Interstitielle Lungenerkrankungen

Abstract

Interstitial lung diseases (ILD) comprise a heterogeneous group of chronic lung disorders of different etiologies that can not only affect the interstitium but also the alveolar space and the bronchial system. According to the “Global Burden of Disease Study” there has been an increase in incidence over the last decades and it is expected that the number of ILD-associated deaths will double over the next 20 years. ILD are grouped into those of unknown cause, e.g. idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), and ILD of known cause, which include drug-induced and connective tissue disease-associated ILD as well as granulomatous ILD such as sarcoidosis and hypersensitivity pneumonitis. In addition, some ILD present a progressive fibrosing phenotype, which influences therapeutic decisions. Predominantly inflammatory entities are treated with immunosuppressives, whereas predominantly fibrosing ILD are treated with antifibrotic drugs; in some cases, a combination of both is necessary. The spectrum of differential diagnoses in ILD is broad, but definite diagnosis is essential for treatment selection; therefore, the multidisciplinary ILD board plays a pivotal role.

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags ...

• haben Sie einen Überblick über die Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) gewonnen.

• verstehen Sie den interdisziplinären Ansatz des diagnostischen Vorgehens bei Verdacht auf eine ILD und ordnen die Relevanz einzelner diagnostischer Methoden richtig ein.

• überblicken Sie die Besonderheiten wichtiger ILD-Entitäten.

• kennen Sie die Grundzüge der zum Einsatz kommenden Behandlungsstrategien, inklusive nichtmedikamentöser Maßnahmen.

Einleitung

Bei den interstitiellen Lungenerkrankungen („interstitial lung diseases“ [ILD]) werden vier Gruppen unterschieden (Abb. 1):

• ILD mit bekannter Ursache, beispielsweise bei Systemerkrankungen oder Assoziation mit Medikamenteneinnahme

• ILD ohne bekannte Ursache, das heißt idiopathische Formen

• Granulomatosen wie die Sarkoidose und die exogen-allergische Alveolitis (EAA)

• Verschiedene, zumeist sehr seltene Formen

Im Folgenden wird der diagnostische Algorithmus

Diagnostischer Algorithmus

bei Verdacht auf eine ILD in Anlehnung an die interdisziplinäre Konsensusempfehlung

Interdisziplinäre Konsensusempfehlung

zur ILD-Diagnostik [1] vorgestellt; darüber hinaus werden die Besonderheiten einiger ILD-Entitäten detaillierter beschrieben. Zuletzt werden nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapieoptionen der wichtigsten ILD dargestellt.

Fallbeispiel 1

Ein 78-jähriger Mann stellt sich mit einer langsam progredienten Dyspnoe, Abnahme der Belastbarkeit und trockenem Husten vor. An relevanten Vorerkrankungen ist eine koronare Herzerkrankung (KHK) bekannt, die einer kardiologischen Konsultation zufolge nicht progredient war. Anamnestisch besteht ein ehemaliger Nikotinabusus mit kumulativ 30 Packungsjahren. In der Lungenauskultation findet sich ein inspiratorisches Knisterrasseln mit basaler Betonung. Lungenfunktionell liegen eine mittelgradige restriktive Ventilationsstörung (Vitalkapazität 55 % des Solls) sowie eine Diffusionsstörung mit reduziertem Transferfaktor (Diffusionskapazität für Kohlenstoffmonoxid nach Single-breath-Methode [DLCO_SB]) von 40 % des Solls vor. In der hochauflösenden Computertomographie des Thorax imponiert ein Usual-interstitial-pneumonia(UIP)-Muster (Beispiel eines UIP-Musters bei einem 66-jährigen ehemaligen Raucher in Abb. 2a). Bei in der weiteren ILD-Diagnostik fehlendem Hinweis auf eine sekundäre Ursache wird im multidisziplinären ILD-Board die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose gestellt. Therapeutisch wird eine pulmonale Rehabilitation empfohlen, auf Impfungen nach Empfehlungen der Ständigen Impfkommission hingewiesen und eine antifibrotische Therapie eingeleitet.

Fallbeispiel 2

Bei einem 66-jährigen ehemaligen Raucher besteht eine seit Monaten progrediente Belastungsdyspnoe. In der nativen Dünnschichtcomputertomographie (hochauflösende Computertomographie) finden sich im Transversalschnitt ein basal und peripher betontes Honigwabenmuster („honeycombing“) sowie ausgeprägte Traktionsbronchiektasen in den fibrotisch veränderten Lungenarealen (Abb. 2a). Es liegt ein typisches Usual-interstitial-pneumonia-Muster vor und es wird die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose gestellt.

Fallbeispiel 3

Eine 68-jährige Patientin mit vorbekannter systemischer Sklerose (SSc) klagt über eine Abnahme der körperlichen Belastbarkeit. Die hochauflösende Computertomographie zeigt konsolidierende Verdichtungen und Milchglasinfiltrate beidseits mit deutlichen fibrotischen Veränderungen und geringen Traktionsbronchiektasen ohne sicheres „honeycombing“. Es liegt ein Non-specific-interstitial-pneumonia(NSIP)-Muster vor (Abb. 2b). Nach Diskussion im multidisziplinären ILD-Board wird die Diagnose einer SSc-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) gestellt.

Fallbeispiel 4

Bei einer 43-jährigen Patientin wurde im Rahmen eines Pneumothorax eine Computertomographie (CT) des Thorax (externe Aufnahme) mit Feststellung einer zystischen Lungenerkrankung durchgeführt. Die native CT zeigt eine oberlappenbetonte zystische Destruktion des Lungenparenchyms (Abb. 2c). Im Laufe der weiteren Diagnostik mit Entnahme einer Lungengewebsprobe wird die Diagnose einer Lymphangioleiomyomatose gestellt (vergleiche Abb. 3c). Hierbei handelt es sich um eine seltene, fast ausschließlich Frauen betreffende interstitielle Lungenerkrankung mit fortschreitender zystischer Destruktion des Lungengewebes, die entweder spontan oder im Rahmen einer tuberösen Sklerose auftreten kann. Therapeutisch können Mechanistic-target-of-rapamycin(mTOR)-Inhibitoren den Krankheitsprozess verlangsamen. Die Entstehung eines Pneumothorax und die Verwechselung der Zysten mit einem Emphysem sind häufig.

Fallbeispiel 5

Ein 78-jähriger Patient stellt sich mit seit Wochen bestehenden grippeähnlichen Symptomen vor. Die im Vorfeld mehrfach erfolgten antibiotischen Therapien blieben erfolglos. Radiologisch imponieren Infiltrate mit positivem Bronchopneumogramm und angedeutet subpleuraler Aussparung (Abb. 2d), vereinbar mit dem Bild einer organisierenden Pneumonie, die später auch histologisch (vergleiche Abb. 3d) bestätigt wurde. In Zusammenschau der Befunde wird die Diagnose einer kryptogen organisierenden Pneumonie (COP) gestellt und der Patient mit einem oralen Kortisonschema in ausschleichender Dosierung über insgesamt 12 Monate behandelt.

Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen

Die Klassifikation der Gesamtheit der ILD sowie der Untergruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP) nach ätiologischen Kriterien ist in Abb. 1 dargestellt [1, 2, 3].

Diagnostisches Vorgehen und differenzialdiagnostische Überlegungen

Anamnese

Die ausführliche Anamnese ist ein zentrales Element im diagnostischen Prozess bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung und sollte neben den akut bestehenden Beschwerden auch die Vorgeschichte berücksichtigen. Die häufigsten Symptome Husten

Husten

und Atemnot

Atemnot

sind unspezifisch und erlauben praktisch keine Differenzierung zwischen einzelnen ILD-Entitäten oder zu anderen Lungenerkrankungen. Besonderes Augenmerk verdienen mögliche berufliche und häusliche Expositionen

Expositionen

(inklusive Nikotin‑/Drogenanamnese) sowie eine genaue Medikamenten- und Familienanamnese. Hilfreich bei der Klärung einer möglichen Medikamententoxizität

Medikamententoxizität

ist die Website bzw. App pneumotox.com. Daneben sind Vorerkrankungen sowie Hinweise auf das Vorliegen einer rheumatischen Systemerkrankung zu eruieren. Ergänzend zur persönlichen Anamneseerhebung bieten sich standardisierte Fragebögen

Standardisierte Fragebögen

an, wie der neu erstellte Fragebogen der oben genannten Konsensusleitlinie, der kostenfrei heruntergeladen werden kann [4, 5].

Körperliche Untersuchung

Die körperliche Untersuchung sollte neben der sorgfältigen Lungenauskultation

Lungenauskultation

den Fokus auf mögliche klinische Zeichen einer Systemerkrankung

Systemerkrankung

legen. Bei fibrosierenden Lungenerkrankungen ist sehr häufig ein typisches inspiratorisches Knisterrasseln, die Sklerosiphonie

Sklerosiphonie

, festzustellen; ein inspiratorisches Juchzen über den Lungenoberfeldern kann auf eine EAA hindeuten. In fortgeschrittenen Stadien aller ILD-Entitäten finden sich häufig Trommelschlegelfinger und/oder Uhrglasnägel als Zeichen einer chronischen Hypoxämie

Chronische Hypoxämie

.

Merke

• Die Symptome bei Patienten mit ILD sind unspezifisch und erlauben keine genaue Differenzierung zwischen einzelnen ILD-Entitäten.

• Eine ausführliche Anamneseerhebung ist unabdingbar, am besten unter Einsatz standardisierter Fragebögen.

• Ein wichtiges diagnostisches Instrument ist das Stethoskop, mit dem in vielen Fällen ein charakteristisches, basal betontes inspiratorisches Knisterrasseln, die Sklerosiphonie, auskultiert werden kann.

Lungenfunktionsprüfung

Die Lungenfunktionsprüfung dient in erster Linie der Schweregradeinteilung. In den meisten Fällen findet sich eine restriktive Ventilationsstörung

Restriktive Ventilationsstörung

mit verminderter totaler Lungenkapazität (TLC) und forcierter Vitalkapazität

Forcierte Vitalkapazität

(FVC); Letztere hat sich in vielen ILD-Studien und der klinischen Praxis als zuverlässiger Verlaufsparameter bewährt. Bei manchen ILD wie der Sarkoidose sind gemischt obstruktive und restriktive Muster, bei anderen, wie der Lymphangioleiomyomatose (LAM), obstruktive Muster zu finden. Die Diffusionskapazität für Kohlenstoffmonoxid nach Single-breath-Methode (DLCO_SB

DLCO_SB

) ist meist schon vor der FVC eingeschränkt [6]. Die Notwendigkeit einer Langzeitsauerstofftherapie kann pulsoxymetrisch und blutgasanalytisch bestimmt werden, der 6-Minuten-Gehtest

6-Minuten-Gehtest

spiegelt sehr gut die kardiopulmonalen Limitationen unter Belastung wider [6].

Cave

Eine normale Lungenfunktion schließt eine ILD nicht aus [2]!

Labordiagnostik

Die Labordiagnostik gibt Auskunft über Organfunktionen (Niere, Leber) und das mögliche Vorliegen eines entzündlichen Geschehens (rheumatisch, infektiös). Bestimmte Befunde wie eine Eosinophilie oder Erhöhung der Kreatinkinase (CK) können erste Hinweise auf zugrunde liegende Erkrankungen geben, beispielsweise auf eine eosinophile Pneumonie bzw. Myositis. Des Weiteren beinhaltet die laborchemische Untersuchung vor allem ein Screening

Screening

auf Systemerkrankungen, Befunde sollten jedoch immer im Zusammenhang mit der klinischen Präsentation interpretiert und gegebenenfalls mit einem Rheumatologen diskutiert werden.

Bildgebung

Eine zentrale Rolle in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung nimmt die hochauflösende Dünnschichtcomputertomographie

Hochauflösende Dünnschichtcomputertomographie

ein, oft kurz als hochauflösende Computertomographie („high resolution computed tomography“ [HRCT]) bezeichnet. Die konventionelle Röntgenuntersuchung des Thorax kann weder geringere Veränderungen des Lungenparenchyms abbilden noch bei der Mustererkennung zuverlässig eingesetzt werden. Deshalb kann sie die HRCT keinesfalls ersetzen.

Wichtige radiologische Befunde

Radiologische Befunde

bei ILD sind die Muster der „usual interstitial pneumonia“ (UIP

UIP

) und „non-specific interstitial pneumonia“ (NSIP

NSIP

; Abb. 2a,b). Da ein radiologisches UIP-Muster ein histologisches UIP-Muster vorhersagen kann, ist eine bioptische Abklärung in diesem Fall in der Regel nicht indiziert; auch bei anderen Konstellationen, wie bei Systemerkrankungen, ist eine histologische Analyse nur selten indiziert. Anzumerken ist an dieser Stelle, dass es sich beim UIP-Muster um einen computertomographisch-morphologischen Befund handelt, der nicht exklusiv der idiopathischen Lungenfibrose („idiopathic pulmonary fibrosis“ [IPF]) vorbehalten ist, sondern bei einer Reihe von ILD wie der mit rheumatoider Arthritis (RA) assoziierten ILD (RA-ILD) oder der fibrosierenden EAA gefunden werden kann.

Cave

Ein bestimmtes (radiologisch/histologisch festgestelltes) Muster, beispielsweise UIP, ist nicht pathognomonisch für eine bestimmte Lungenfibrose, sondern wird bei verschiedenen ILD gefunden.

Bronchoskopie, Lavage und Biopsie

Gelingt in Zusammenschau der klinischen, laborchemischen und radiologischen Befunde keine eindeutige Diagnosestellung, muss in der multidisziplinären ILD-Fallkonferenz

Multidisziplinäre ILD-Fallkonferenz

die Indikation zur Bronchoskopie diskutiert werden. Die bronchoalveoläre Lavage

Bronchoalveoläre Lavage

(BAL) dient der differenzialzytologischen, zellmorphologischen und mikrobiologischen Bestimmung. Bei Lungenfibrosen empfiehlt sich in erfahrenen Zentren die transbronchiale Kryobiopsie

Transbronchiale Kryobiopsie

(Kryo-TBB), da sie im multidisziplinären Kontext eine gleichwertige diagnostische Aussage wie die chirurgische Lungenbiopsie erlaubt [2, 7]. Bei anderen Veränderungen, etwa bei Verdacht auf Sarkoidose oder eosinophile Pneumonie, ist eine Zangenbiopsie

Zangenbiopsie

ausreichend. Bei nicht schlüssigen Befunden nach TBB sollte multidisziplinär eine chirurgische Biopsie

Chirurgische Biopsie

erwogen werden. Auch die histologische Bewertung bezieht sich auf Muster, die nur bei bestimmten ILD-Entitäten wie der LAM pathognomonisch sind, bei anderen jedoch in einen klinisch-radiologischen Bezug gesetzt werden müssen.

Merke

Die endgültige Diagnosestellung erfolgt durch ein erfahrenes, multidisziplinär besetztes ILD-Board unter Beteiligung eines Pneumologen, Radiologen, Pathologen und gegebenenfalls Rheumatologen.

Interstitielle Lungenerkrankungen mit bekannter Ursache

Interstitielle Lungenerkrankungen auf dem Boden einer Systemerkrankung

Viele rheumatische Systemerkrankungen

Rheumatische Systemerkrankungen

, vor allem RA, systemische Sklerose (SSc) sowie Myositiden, können mit einer ILD einhergehen. Die ILD ist in der Regel mit einer Verschlechterung der Gesamtprognose assoziiert, insbesondere bei SSc und RA [8, 9]. Zu bedenken ist, dass die pulmonale Manifestation in etwa 10 % der Fälle einer systemischen Erkrankung vorausgeht. Zusätzlich findet man bei 10–20 % aller Patienten mit ILD gewisse serologische oder klinische Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung, ohne die Kriterien für eine solche zu erfüllen. Für diese Patienten, von denen im Laufe der Zeit ein Teil eine Autoimmunerkrankung entwickelt, wurde die Bezeichnung „interstitielle Pneumonie mit autoimmunen Merkmalen“ („interstitial pneumonia with autoimmune features“ [IPAF

IPAF

]) eingeführt, die jedoch bislang keine eigene Krankheitsentität darstellt [10].

Medikamentös induzierte interstitielle Lungenerkrankungen

Neben der direkten Beteiligung der Systemerkrankungen können auch viele in der Rheumatologie eingesetzte Immunsuppressiva

Immunsuppressiva

interstitielle Veränderungen auslösen. Das Immunsuppressivum Methotrexat

Methotrexat

(MTX) sollte allerdings nur nach eingehender Abklärung als Ursache erwogen werden, da es zwar mit einer Hypersensitivitätspneumonitis, jedoch nicht mit einer Fibrose assoziiert ist. Auch andere Medikamente können zur Entstehung einer ILD führen, so etwa Bleomycin, Nitrofurantoin, Immuncheckpointinhibitoren (beispielsweise Pembrolizumab, Ipilimumab, Nivolumab) und Amiodaron

Amiodaron

.

Medikamentös induzierte Lungenerkrankungen können vielfältige klinische Präsentationen und radiologische bzw. histologische Reaktionsmuster hervorrufen, darunter Alveolitiden, granulomatöse Muster, organisierende Pneumonien, eosinophile Pneumonien oder fibrosierende Entitäten wie das NSIP- und UIP-Muster, gelegentlich auch das Bild eines „acute respiratory distress syndrome“ [6, 11, 12]. Dabei lässt sich ein einzelnes Muster fast nie auf ein bestimmtes Medikament zurückführen. Einzelne Medikamente können wiederum verschiedene pulmonale Krankheitsbilder induzieren [6]. Die Diagnose einer medikamentös induzierten ILD beruht in den allermeisten Fällen auf kompatiblen Befunden

Kompatible Befunde

, nur sehr selten kann eine Kausalität bewiesen werden. Der zeitliche Aspekt

Zeitlicher Aspekt

zwischen Medikamentenapplikation und Krankheitsmanifestation ist essenziell für die Einordnung der Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs. Eine BAL mit Nachweis einer signifikanten Lymphozytose

Lymphozytose

und/oder Eosinophilie

Eosinophilie

kann die Diagnose unterstützen und sollte auch zur Differenzialdiagnostik einer infektiösen Genese erfolgen [13]. Im Falle einer amiodaroninduzierten pulmonalen Toxizität stellt der Nachweis schaumzelliger Makrophagen in der BAL einen typischen, jedoch nicht pathognomonischen Befund dar [6].

Therapeutisch steht das sofortige Absetzen

Sofortiges Absetzen

des verdächtigen Medikaments im Vordergrund, je nach vorliegendem Muster und Schweregrad der Reaktion kann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eine Steroidtherapie

Steroidtherapie

unter engmaschiger klinischer Verlaufskontrolle versucht werden. Bei der amiodaroninduzierten pulmonalen Toxizität muss die lange Bindungszeit im Lungenparenchym bei der Steroidtherapie berücksichtigt werden, die in diesem Fall über etwa 12 Monate durchgeführt werden sollte [6]. Verlauf und Prognose

Prognose

sind in Abhängigkeit vom auslösenden Medikament und Muster sehr variabel und reichen von einer vollständigen Rückbildung

Vollständige Rückbildung

der interstitiellen Veränderungen bis hin zu einer Progredienz

Progredienz

trotz Medikamentenkarenz.

Einige berufliche Expositionen

Berufliche Expositionen

können zur Entwicklung interstitieller Lungenveränderungen, sogenannter Pneumokoniosen, führen, darunter die Asbestose, die Silikose, die Hartmetalllunge und die Berylliose. Auf eine detaillierte Darstellung wird in diesem Beitrag verzichtet, es sei auf die entsprechende Literatur verwiesen. Angemerkt werden soll die Wichtigkeit der Erhebung einer Berufsanamnese

Berufsanamnese

und gegebenenfalls der berufsgenossenschaftlichen Meldung bei entsprechendem Verdacht.

Merke

• Die bekannten Ursachen einer ILD sind vielseitig. Häufig liegt eine rheumatische Systemerkrankung vor, die sich in 10 % der Fälle zuerst an der Lunge manifestieren kann.

• Bei 10–20 % aller ILD-Patienten gibt es Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung, ohne dass diese diagnostiziert werden kann. Für diese Konstellation wurde der Begriff IPAF eingeführt, der allerdings keine eigene Krankheitsentität bezeichnet.

• Weitere Ursachen schließen Medikamente und Pneumokoniosen ein, eine genaue Anamnese und gegebenenfalls berufsgenossenschaftliche Meldung sind essenziell.

Interstitielle Lungenerkrankungen mit unbekannter Ursache – idiopathische interstitielle Pneumonien

Neben der Gruppe der ILD mit bekannter Ursache lassen sich Erkrankungen mit unbekannter Ursache abgrenzen, die IIP. Diese werden weiter in fünf Subgruppen untergliedert (Abb. 1). Aus Kapazitätsgründen soll im Folgenden nur auf die IPF eingegangen werden, die mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 8 Fällen pro 100.000 Einwohner die häufigste Form der fibrosierenden ILD darstellt [14].

Charakteristisch für die IPF ist der chronisch progrediente, nichtreversible Verlauf

Nichtreversibler Verlauf

mit zunehmender Fibrosierung. Die Prävalenz ist altersabhängig, die Erkrankung beginnt meist erst in der sechsten Lebensdekade

Sechste Lebensdekade

mit einem Altersgipfel zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr [15]. Jedoch ist bei 11 % aller Patienten mit IPF eine familiäre Häufung feststellbar, ein früherer Erkrankungsbeginn ist bei diesen Patienten häufig [16].

Intensive Forschungsbemühungen in den letzten Jahren führten zu großem Erkenntnisgewinn hinsichtlich der zugrunde liegenden Pathomechanismen; die genaue Pathogenese bleibt jedoch bis dato nicht vollständig verstanden [16, 17]. Neben Alter, männlichem Geschlecht und positiver Familienanamnese stellt das Rauchen einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung einer IPF dar [18]. Das typische radiologische und histologische Muster der IPF ist das UIP-Muster (Abb. 2a und 3a).

Merke

Risikofaktoren der IPF sind fortgeschrittenes Alter, männliches Geschlecht, Umweltfaktoren (Rauchen, weitere inhalative Schadstoffe) sowie eine familiäre Häufung mit gegebenenfalls früherem Erkrankungsbeginn.

Die Diagnose der IPF ist definitionsgemäß eine Ausschlussdiagnose

Ausschlussdiagnose

, sodass differenzialdiagnostisch infrage kommende Ursachen klinisch und serologisch ausgeschlossen werden müssen. Zu den Differenzialdiagnosen zählen neben der idiopathischen NSIP medikamenten- bzw. kollagenoseassoziierte ILD, Pneumokoniosen, die fibrosierende Sarkoidose, die fibrosierende EAA sowie die unklassifizierbare ILD. Aufgrund der Komplexität der Differenzialdiagnostik sollte die Diagnose der IPF immer von einem erfahrenen, multidisziplinär besetzten ILD-Board unter Beteiligung eines Pneumologen, Radiologen, Pathologen und gegebenenfalls Rheumatologen gestellt werden.

Granulomatöse interstitielle Lungenerkrankungen

Zu den granulomatösen ILD zählen die Sarkoidose, die EAA und die Pneumokoniose Berylliose.

Sarkoidose

Die Sarkoidose ist eine inflammatorische Systemerkrankung

Inflammatorische Systemerkrankung

mit der Lunge als Hauptmanifestationsorgan. Die Ätiologie ist unbekannt, diskutiert werden neben einer genetischen Disposition verschiedene Umweltnoxen als krankheitsauslösende Faktoren. Das klinische Erscheinungsbild der pulmonalen Sarkoidose ist heterogen von asymptomatisch bis zu chronischem Husten und signifikanter Dyspnoe. Die Diagnosestellung beruht auf der Zusammenschau klinischer, radiologischer und oft histopathologischer Befunde mit dem Nachweis der charakteristischen – jedoch nicht pathognomonischen – nichtverkäsenden epitheloidzelligen Granulome

Epitheloidzellige Granulome

. Zur Erkennung möglicher extrapulmonaler Beteiligungen

Extrapulmonale Beteiligungen

sollten neben einer ausführlichen körperlichen Untersuchung ein Ruhe- und Langzeitelektrokardiogramm, eine Kalziumbestimmung im Serum und Urin sowie eine ophthalmologische Untersuchung veranlasst werden.

Eine Therapieindikation besteht nicht immer, vor allem nicht bei akuten Formen wie dem Löfgren-Syndrom

Löfgren-Syndrom

. Indikationen für eine Therapieeinleitung sind vielmehr

• die Einschränkung der Lebensqualität beispielsweise durch die Symptomlast des Patienten,

• eine relevante lungenfunktionelle Einschränkung und/oder

• der Nachweis relevanter extrapulmonaler Sarkoidosemanifestationen mit entsprechender Organdysfunktion bzw. drohender sarkoidosebedingter Letalität.

Therapie der Wahl ist die Gabe von Kortikosteroiden

Kortikosteroide

, andere Immunsuppressiva wie MTX werden zur Steroideinsparung

Steroideinsparung

und bei unzureichender Kontrolle durch Steroidmonotherapien eingesetzt. Bei unzureichender Kontrolle der Krankheitsaktivität kommen in der Drittlinientherapie Tumor-Nekrose-Faktor-α-Inhibitoren

Tumor-Nekrose-Faktor-α-Inhibitoren

wie Infliximab additiv zum Einsatz [19].

Exogen-allergische Alveolitis

Die EAA ist eine meist durch organische Stäube

Organische Stäube

ausgelöste Erkrankung des Lungenparenchyms und der terminalen Bronchien auf dem Boden einer kombinierten humoralen (Typ III) und zellulär vermittelten (Typ IV) allergischen Reaktion

Allergische Reaktion

[2, 20]. In Abhängigkeit vom auslösenden Antigen werden verschiedene Krankheitsbilder unterschieden, beispielsweise die Vogelhalter- oder die Farmerlunge, allerdings kann das auslösende Antigen in vielen Fällen nicht identifiziert werden. Der EAA-Subtyp

EAA-Subtyp

spielt für Therapie und Prognose eine entscheidende Rolle. Neben der in Deutschland häufig gebräuchlichen Unterscheidung einer akuten und chronischen Verlaufsform wird in aktuellen Leitlinien anhand radiologischer und histopathologischer Befunde zwischen nichtfibrosierender und fibrosierender EAA unterschieden. Die Diagnose einer EAA wird in Zusammenschau einer Vielzahl an klinischen, radiologischen und pathologischen Kriterien gestellt, ein leitlinienbasierter Diagnosealgorithmus

Leitlinienbasierter Diagnosealgorithmus

wurde kürzlich unter anderem von der American Thoracic Society (ATS) publiziert [20]. Von herausragender Bedeutung ist die Identifizierung des möglichen auslösenden Agens

Auslösendes Agens

, da eine absolute Allergenkarenz

Absolute Allergenkarenz

die wichtigste therapeutische Maßnahme darstellt. Relevante Allergenquellen sind unter anderem Vogelantigene (inklusive Bettfedern), feuchtes Heu, Klimaanlagen und Zimmerspringbrunnen.

Lungenfunktionell besteht meist eine restriktive Ventilationsstörung sowie eine Einschränkung der Diffusionskapazität. Radiologisch finden sich in der HRCT bei der akuten EAA

Akute EAA

Noduli, Milchglas- und Mosaikmuster, bei der fibrosierenden EAA

Fibrosierende EAA

Mischbilder mit Mosaikmuster, Retikulationen und gelegentlich auch einem Emphysemaspekt [6]. In der BAL gilt der Nachweis einer Lymphozytose als charakteristischer Befund. Die Indikation zur Lungenbiopsie sollte von einem multidisziplinären ILD-Board gestellt werden [20]. Die histopathologische Abgrenzung zur IPF kann bei der chronisch-fibrosierenden EAA schwierig sein.

Therapeutisch steht die Meidung infrage kommender Allergene im Vordergrund, auch weil sie bei allen Formen prognoserelevant ist. Bei akuten Verläufen und bei chronischer EAA mit Zeichen der Inflammation werden Kortikosteroide eingesetzt, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Immunmodulatoren. Bei einer Progredienz fibrosierender Veränderungen ist der Einsatz des Antifibrotikums

Antifibrotikum

Nintedanib zugelassen und zu diskutieren (siehe auch Abschnitt „Medikamentöse Therapien“). Die Prognose der akuten EAA gilt als insgesamt gut, wohingegen die chronisch-fibrosierende Verlaufsform in vielen Fällen ein schlechtes Outcome aufweist [21].

Andere Formen

Weitere Formen von ILD sind unter anderem

• die pulmonale Alveolarproteinose (PAP),

• die eosinophile Pneumonie,

• die LAM (Abb. 2c und 3c) und

• die pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH).

Therapeutische Grundzüge

Nichtmedikamentöse Maßnahmen

Ein körperliches Training

Körperliches Training

, vor allem im Rahmen einer pneumologischen Rehabilitation

Pneumologische Rehabilitation

, stellt einen maßgeblichen Therapiebaustein dar und ist mit signifikanten Effekten bezüglich Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und Prognose assoziiert [6]. Eine Indikation zur Sauerstofftherapie

Sauerstofftherapie

, insbesondere unter Belastung, sollte anhand der aktuell gültigen Leitlinienkriterien zur Langzeitsauerstofftherapie regelmäßig geprüft werden.

Insbesondere bei den progredient fibrosierend verlaufenden ILD mit eingeschränkter Prognose sollten palliativmedizinische Maßnahmen

Palliativmedizinische Maßnahmen

zur Symptomkontrolle und Verbesserung der individuellen Lebensqualität frühzeitig gemeinsam mit dem Patienten erwogen werden [22]. Die Lungentransplantation

Lungentransplantation

stellt die einzige kurative Therapieoption dar und sollte bei geeigneten Patienten frühzeitig evaluiert werden [23].

Ein weiterer wichtiger Baustein des Managements sind Impfungen

Impfungen

gegen Pneumokokken, Influenza und „coronavirus disease 2019“ (COVID-19; [24]).

Merke

Die pneumologische Rehabilitation ist für Patienten mit ILD effektiv und sicher, die Indikation zur Langzeitsauerstofftherapie unter Ruhe- bzw. Belastungsbedingungen ist regelmäßig zu prüfen. Auf einen ausreichenden Impfschutz gegen Pneumokokken, Influenza und COVID-19 ist bei allen Patienten mit ILD zu achten.

Medikamentöse Therapien

Prinzipiell lassen sich in der medikamentösen Therapie der ILD zwei Behandlungsansätze unterscheiden: die Immunsuppression/Immunmodulation und die antifibrotische Therapie bzw. deren Kombination.

Immunsuppression/Immunmodulation

Immunsuppressiva werden bei inflammatorisch geprägten ILD eingesetzt, da eine niedrigere Aktivität der Grunderkrankung wahrscheinlich mit einem geringeren Progressionsrisiko einhergeht [2, 25]. Die Evidenz ist relativ gering und liegt vor allem für die SSc-assoziierte ILD (SSc-ILD) vor [2]. Studien konnten anhand radiologischer Veränderungen entzündlich geprägter SSc-ILD relevante Effekte einer Immunsuppression mit Cyclophosphamid

Cyclophosphamid

oder Mycophenolatmofetil

Mycophenolatmofetil

(MMF) belegen, wobei Letzteres ein günstigeres Nebenwirkungsprofil in der Langzeitanwendung bei vergleichbarer Wirksamkeit besitzt [26]. Vor Kurzem hat die US Food and Drug Administration (FDA) auf Basis von Daten der focuSSced-Studie eine Biologikatherapie mit Tocilizumab

Tocilizumab

bei Patienten mit SSc-ILD und laborchemisch „inflammatorischem“ Phänotyp zugelassen [27, 28]. Eine Steroidmonotherapie oder Steroide in hohen Dosierungen sind bei der SSc-ILD nicht empfohlen [6].

Bei der RA-ILD kommen neben MTX vor allem die Biologika Rituximab

Rituximab

und Abatacept

Abatacept

zur Anwendung. Die MTX-Therapie beeinflusst den Krankheitsverlauf und konsekutiv die Letalität der RA-ILD wahrscheinlich positiv, ein Einsatz scheint trotz des geringen Risikos einer Hypersensitivitätspneumonitis

Hypersensitivitätspneumonitis

gerechtfertigt [29, 30]. Für die Biologikatherapie existieren vornehmlich Daten aus retrospektiven Studien und Fallserien. Abatacept ist für die Behandlung der RA zugelassen und wird daher auch bei der RA-ILD mit positiven Effekten auf den Krankheitsverlauf eingesetzt [31].

Antifibrotische Therapie

Bei der IPF ist die immunsuppressive Therapie kontraindiziert, da die PANTHER-Studie eine Übersterblichkeit

Übersterblichkeit

nachgewiesen hat [32, 33]. Etabliert ist die antifibrotische Therapie mit Pirfenidon oder Nintedanib, die in der aktuell gültigen deutschen IPF-Leitlinie als Standardtherapie für Patienten mit IPF ab Diagnosestellung empfohlen wird [34, 35].

Pirfenidon

Pirfenidon

zeigt vor allem antifibrotische und teils antientzündliche Effekte, der genaue Wirkmechanismus ist noch ungeklärt. Prospektive Studien zeigten einen signifikant verlangsamten Abfall der FVC und der 6-Minuten-Gehstrecke sowie signifikante Therapievorteile bezüglich des progressionsfreien Überlebens

Progressionsfreies Überleben

[36, 37]. Nintedanib

Nintedanib

ist ein Multityrosinkinaseinhibitor, der in Studien ebenfalls den lungenfunktionellen Verlauf

Lungenfunktioneller Verlauf

sowie die Exazerbationsrate positiv beeinflusste [38]. Wichtige Nebenwirkungen schließen bei beiden Substanzen gastrointestinale Symptome (insbesondere Diarrhö bei Nintedanib) und eine potenzielle Lebertoxizität ein, bei Pirfenidon zusätzlich eine gesteigerte Lichtempfindlichkeit [37, 38].

In den 2019 veröffentlichten Studien SENSCIS und INBUILD wurde Nintedanib bei SSc-ILD bzw. bei ILD mit progredienter Lungenfibrose (PF-ILD/PPF) untersucht. Bei Letzterer handelt es sich um eine ILD-Verlaufsform, die nach einer kürzlich erschienenen internationalen Konsensusempfehlung durch eine Zunahme respiratorischer Symptome, eine Verschlechterung der Lungenfunktion und/oder den radiologischen Nachweis eines Krankheitsprogresses (2 von 3 Kriterien gefordert) innerhalb eines Jahres und nach Ausschluss alternativer Ursachen gekennzeichnet ist [39]. In beiden Studien konnte eine Verlangsamung des FVC-Abfalls nachgewiesen werden, in der INBUILD-Studie zudem ein positiver Effekt auf akute Exazerbationen, sodass Nintedanib für diese Patienten in Deutschland zugelassen ist [40, 41]. Für Pirfenidon zeigten sich in der RELIEF-Studie vergleichbare Resultate, eine Zulassung besteht allerdings zum jetzigen Zeitpunkt nicht [42]. Zur Frage der Therapiekombinationen und -abfolge ist die aktuelle Datenlage limitiert. Diese Entscheidungen sollten einzelfallbasiert und interdisziplinär erfolgen. In jedem Fall bietet sich die Mitbehandlung in einem ILD-Expertenzentrum

ILD-Expertenzentrum

an, da sie mit einer verbesserten Prognose assoziiert ist [43].

Merke

• Bei den inflammatorisch geprägten ILD steht die immunsuppressive Therapie im Vordergrund, wohingegen bei der IPF die antifibrotischen Substanzen Pirfenidon oder Nintedanib ab Diagnosestellung zum Einsatz kommen.

• Neuere Studien belegen auch den Nutzen der Antifibrotika bei Nicht-IPF-ILD mit progredienter Fibrosierung unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie, aktuell ist hier jedoch nur Nintedanib zugelassen.

• Bei bislang limitierter Datenlage zur Kombination und Abfolge einzelner Medikamente muss die Therapieentscheidung einzelfallbasiert und interdisziplinär erfolgen – vorzugsweise in einem ILD-Expertenzentrum.

Fazit für die Praxis

• In der aktuellen Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) werden Formen mit bekannter Ursache von den idiopathischen interstitiellen Pneumonien unterschieden, zu denen auch die idiopathische Lungenfibrose zählt. Die jeweilige ILD-Entität ist therapieentscheidend.

• Bei Verdacht auf eine ILD sollte ein leitlinienbasierter diagnostischer Algorithmus herangezogen werden, der neben klinischen und serologischen Parametern eine Bildgebung mit hochauflösender, nicht kontrastmittelverstärkter Computertomographie und in vielen Fällen auch eine Biopsie beinhaltet.

• Nichtmedikamentöse Therapieoptionen schließen die pneumologische Rehabilitation, die Langzeitsauerstofftherapie und Impfungen ein. Die Lungentransplantation stellt den einzigen kurativen Ansatz dar.

• Die medikamentöse Therapie richtet sich nach dem dominierenden ILD-Phänotyp: Es kommen immunsupprimierende und antifibrotische Therapeutika zum Einsatz, in manchen Fällen eine Kombination beider Ansätze

CME-Fragebogen

Welche diagnostische Maßnahme ist bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung am ehesten entbehrlich?

Lungenauskultation

Röntgen-Bild des Thorax

Laboruntersuchung, inkl. Differentialblutbild und Antikörper-Screening auf Systemerkrankungen

Lungenfunktion

Detaillierte Anamnese, inkl. Raucher- und Medikamentenanamnese

Welche der folgenden Krankheitsentitäten zählt NICHT zu den idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP)?

Nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)

Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)

Sarkoidose

Kryptogen-organisierende Pneumonie (COP)

Pleuro-parenchymale Fibroelastose (PPFE)

Welche der aufgezählten interstitiellen Lungenerkrankungen verläuft am ehesten NICHT fibrosierend?

Medikamenten-induzierte interstitielle Lungenerkrankung

Exogen-allergische Alveolitis

Idiopathische Lungenfibrose

Akute interstitielle Pneumonie

Sarkoidose

Welche der folgenden Auswahlmöglichkeiten ist am ehesten KEIN Risikofaktor für die Entwicklung einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF)?

Alter

Positive Familienanamnese

Nikotinabusus

Männliches Geschlecht

Übergewicht

Welche Aussage zur idiopathischen Lungenfibrose (IPF) trifft nicht zu?

Die histologische Sicherung ist obligat.

Das typische radiologische Muster ist das UIP-Muster.

Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose.

Die IPF verläuft immer fibrosierend.

Eine immunsuppressive Therapie ist inzwischen obsolet.

Eine 55-jährige Patientin stellt sich in der Sprechstunde mit seit Wochen bestehendem unproduktiven Husten, Luftnot bei Anstrengung, subfebrilen Temperaturen und ausgeprägtem Krankheitsgefühl vor. Sie sei bereits mehrfach antibiotisch vorbehandelt worden, ohne Besserung der Beschwerden. Geraucht habe sie noch nie. Das konventionelle Röntgenbild zeigt neue fleckförmige Infiltrate in beiden Unterfeldern, im mitgebrachten Vorbild von vor 6 Wochen waren noch Infiltrate im linken Mittel- und rechten Oberfeld zu sehen. Im abgenommenen Labor imponiert eine Entzündungskonstellation. Welches Vorgehen ist nun am sinnvollsten?

Da die bisherigen Antibiotika-Therapien frustran waren, sollte nun ein breiter wirksames Antibiotikum gewählt werden

Bei V. a. eine kryptogen-organisierende Pneumonie (COP) sollte die Patientin an ein Lungenzentrum überwiesen werden; hier sollte interdisziplinär die Indikation zur Bronchoskopie mit ggf. BAL und Lungengewebsgewinnung diskutiert werden, insbesondere im Hinblick auf mögliche infektiöse/maligne Differentialdiagnosen

Die Diagnose einer kryptogen-organisierenden Pneumonie (COP) ist gesichert, da die Gesamtkonstellation keine weiteren Differentialdiagnosen zulässt

Der bisherige Verlauf spricht klar für einen grippalen Infekt, die Patientin sollte deshalb mit dem Rat einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr und viel Schlaf nach Hause geschickt werden

Bei hochgradigem Verdacht auf eine kryptogen organisierende Pneumonie (COP) ist aufgrund der hohen Letalität eine sofortige hochdosierte Cortisonstoßtherapie indiziert, auch wenn dadurch die weitere Diagnostik beeinträchtigt werden kann

Wie hoch ist der Anteil derjenigen ILD-Patienten, bei denen wenige Merkmale einer zugrundeliegenden Autoimmunerkrankung vorliegen, diese jedoch nicht ausreichen, um die Autoimmunerkrankung zweifelsfrei zu diagnostizieren (IPAF)?

< 5 %

10–20 %

30–50 %

60–90 %

Diese Konstellation gibt es nicht, Differentialdiagnosen sollten in Betracht gezogen werden

Welche Aussage zu nichtmedikamentösen Maßnahmen in der Therapie der interstitiellen Lungenerkrankungen trifft zu?

Die pneumologische Rehabilitation konnte in Studien keinen Vorteil belegen und kann deshalb für ILD-Patienten nicht empfohlen werden

Körperliche Belastung ist bei ILD-Patienten aufgrund einer belastungsinduzierten Hypoxämie unbedingt zu vermeiden, dies gilt besonders für Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose

Impfungen gegen Influenza, Pneumokokken und SARS-CoV‑2 können im Gegensatz zu anderen Lungenerkrankungen bei ILD-Patienten aufgrund des erhöhten Risikos von Impfreaktionen nicht empfohlen werden

ILD-Patienten profitieren häufig von einer Langzeitsauerstofftherapie in Ruhe und/oder bei Belastung, die Indikation hierfür sollte deshalb regelmäßig geprüft werden

Palliativmedizinische Maßnahmen sind bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose aufgrund der sehr guten Prognose nach Einführung neuerer Therapien nicht notwendig

Welche Therapievorteile der antifibrotisch wirksamen Medikamente Pirfenidon und Nintedanib konnten in Studien NICHT gezeigt werden?

Positiver Effekt auf die Lungenfunktion

Verbesserung des progressionsfreien Überlebens

Verbesserung der Gehstrecke

Positive Beeinflussung der Exazerbationsrate

Signifikante Rückbildung der Fibrosierung im HRCT

Auf welche Maßnahme ist bei Verschreibung von Pirfenidon unbedingt hinzuweisen?

Keine gleichzeitige Einnahme von NSAR bei deutlich erhöhtem Risiko für ein akutes Nierenversagen

Regelmäßige Spiegelbestimmungen zur Verhinderung einer Überdosierung notwendig

Wegen einer erhöhten Photosensibilität ist auf einen ausreichenden Sonnenschutz ist zu achten

Die Kosten für das Medikament werden von den Krankenkassen in aller Regel nicht übernommen, der Patient muss diese selbst tragen

Das Medikament ist ab einem Alter ≥ 75 Jahre kontraindiziert

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autorinnen und Autoren

M. Kreuter: A. Finanzielle Interessen: Mein Arbeitgeber für Forschung von Roche und Boehringer Ingelheim. – Referent: Roche und Boehringer Ingelheim. – Beratung: Roche und Boehringer Ingelheim. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Sektionsleiter, Thoraxklinik und ärztl. Direktor Pneumologie, RKH Klinikum Ludwigsburg | Mitgliedschaften: ERS, DGP. C. Lederer: A. Finanzielle Interessen: C. Lederer gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Assistenzarzt der Abteilung Pneumologie und Beatmungsmedizin (Chefarzt: Prof. Dr. med. Felxi Herth), Thoraxklinik Heidelberg, Universitätsklinikum Heidelberg | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Pneumologie (DGP), European Respiratory Society (ERS), jeweils einfaches Mitglied. C. P. Heußel: A. Finanzielle Interessen: Foschungsförderung von folgenden Unternehmen/Organisationen: Siemens 2012–2014; Pfizer 2012–2014; MeVis 2012, 2013; Boehringer Ingelheim 2014; German Center for Lung Research 2011ff. – Honararempfänger von folgenden Unternehmen: Gilead 2008–2014; Essex 2008, 2009, 2010; Schering-Plough 2008, 2009, 2010; AstraZeneca 2008–2014, 2022; Lilly 2008, 2009, 2012; Roche 2008, 2009; MSD 2009–2014; Pfizer 2010–2014; Bracco 2010, 2011; MEDA Pharma 2011; Intermune 2011–2014; Chiesi 2012; Siemens 2012 | Covidien 2012; Pierre Fabre 2012; Boehringer Ingelheim 2012, 2013, 2022; Grifols 2012; Novartis 2013–2016; Basilea 2015, 2016; Bayer 2016. – Beraterzuwendungen von folgenden Unternehmen:: Schering-Plough 2009, 2010; Pfizer 2008–2014; Basilea 2008, 2009, 2010; Boehringer Ingelheim 2010–2014; Novartis 2010, 2012, 2014; Roche 2010; Astellas 2011, 2012; Gilead 2011–2015; MSD 2011–2013; Lilly 2011; Intermune 2013–2014; Fresenius 2013, 2014. – Aktien von GSK; Patenthalter von Method and Device For Representing the Microstructure of the Lungs. IPC8 Class: AA61B5055FI, PAN: 20080208038, Inventors: W Schreiber, U Wolf, AW Scholz, CP Heussel. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Berufliche Position: Chefarzt der Abteilung Diagnostische und Interventionelle Radiologie mit Nuklearmedizin, Thoraxklinik Heidelberg, Universitätsklinikum Heidelberg | Mitgliedschaft: Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL) | Ausschuss-Mitgliedschaften: Chest working group of the German Roentgen society | National guidelines: bronchial carcinoma, mesothelioma, COPD, screening for bronchial carcinoma, CT and MR imaging of the chest, Pneumonia; Consultant of ECIL‑3, ECCMID, EORTC/MSG | Guideline for diagnosis of infections in immunocompromized hosts; Founding member of the working team in infections in immunocompromized hosts of the German society of Hematology/Oncology | Guideline for diagnosis of infections in immunocompromized hosts; Faculty member of European Society of Thoracic Radiology (ESTI), European Respiratory Society (ERS), and member in EIBALL (European Imaging Biomarkers Alliance); Editor of „Medizinische Klinik, Intensivmedizin und Notfallmedizin“, at Springer publishing. K. Buschulte: A. Finanzielle Interessen: Sarkoidose-Netzwerk e. V. (finanzielle Forschungsförderung). – Vortragshonorar:Boehringer-Ingelheim. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Pneumologin, Thoraxklinik, Heidelberg | Mitgliedschaften: DGP, ERS. M. Kriegsmann: A. Finanzielle Interessen: Vortragshonorare von Böhringer Ingelheim. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Oberarzt am Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Heidelberg (zum Zeitpunkt der Manuskripterstellung). M. Polke: A. Finanzielle Interessen: K&L Kongress-Update GmbH – Honorar für Vorträge | Boehringer Ingelheim – Teilnahmegebühr Kongress. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Arzt (Oberarzt) in der Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, European Respiratory Society. B. Hellmich: A. Finanzielle Interessen: Boehringer: Honorar für Vorträge auf Fachsymposien und Honorar für Teilnahme an einem Advisory Board. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Chefarzt der Klinik für Innere Medizin, Rheumatologie und Immunologie der Medius Kliniken gGmbH Kirchheim-Teck | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin, Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, Deutsche Gesellschaft für Diabetologie, Vorstandsmitglied des Verbands rheumatologischer Akutkliniken e. V., Mitglied der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.