中国睡眠医学的过去、现在和未来

睡眠是生物进化过程中最基本的生命过程，占据人生约三分之一的时间，是人类生活最重要的组成部分^[1]。人类睡眠主要分为快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠和非快速眼动(non-rapid eye movement，NREM)睡眠，以大约90~100 min为一个周期出现NREM睡眠到REM睡眠的交替循环^[2]。睡眠对机体能量代谢、免疫调节、内分泌及脑功能活动等生理机能发挥重要调控作用，良好的睡眠有助于促进体力和精力恢复、提高记忆力和增强抵抗力，是个体生存发展的基础^[3-4]。

随着社会经济的发展和生活方式的转变，居民睡眠时间逐渐减少，睡眠问题发生率逐渐增高。新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)疫情的爆发进一步加重了睡眠问题。一项纳入近50万人的荟萃分析指出，新冠肺炎疫情期间全球大众睡眠问题的发生率高达40.5%^[5]。我们团队开展的一项横断面调查发现，新冠肺炎疫情期间我国公众失眠发生率高达29.2%^[6]。长期失眠可能会导致睡眠障碍的发生，睡眠障碍是一系列与睡眠相关疾病的统称，包含失眠障碍、睡眠呼吸障碍等。睡眠障碍的高发生率给个人、家庭和社会都造成了沉重负担^[7]。另外，睡眠障碍可能会导致抑郁障碍、焦虑障碍等精神心理疾病的发生，也可能会增加心脏病、糖尿病、高血压等躯体疾病的发生风险或加重其病情^[8-10]。因此，睡眠医学研究是脑科学领域的前沿问题和关系全民健康的关键问题。《健康中国行动(2019—2030年)》提倡成人每日平均睡眠时间要达到7~8 h^[11]。维持良好的睡眠对提高国民健康水平和社会生产力、促进经济和社会可持续发展具有重要意义，是实现健康中国的必要条件。

我国睡眠研究起始于20世纪50年代，经过几十年的发展，在睡眠-觉醒机制、睡眠障碍发病机制与治疗手段开发等多方面取得了诸多重大进展。随着科学技术的发展及公众对睡眠的重视，睡眠障碍的临床诊疗水平也逐渐与国际接轨。2014年有文章综述了中国睡眠医学的过去、现在与未来，主要涉及睡眠医学学科发展现状及问题等^[12]。本文将着重对我国睡眠医学研究现状及发展进行全面综述。

1. 我国现代睡眠医学的起源

20世纪初期，德国精神病学家Hans Berger首次在人类头皮上记录到脑电活动^[13]，这一发现极大推动了世界睡眠医学的发展。20世纪70年代，欧美等发达国家对睡眠疾病日益重视，睡眠研究逐渐增多，睡眠研究会和睡眠中心等专业机构也相继建立。我国睡眠医学研究萌芽于20世纪50年代，河南医科大学王若雨教授率先开展睡眠基础理论研究工作，受限于历史环境等因素，研究进展缓慢^[12]。随后二三十年里，我国睡眠医学研究主要以翻译国外研究成果、综述和著作为主^[14-15]。至20世纪80年代，我国睡眠医学研究才逐渐开始发展。1981年，刘协和教授在四川医学院精神病学研究室创建了我国精神科第一个多导睡眠监测实验室，在国内率先开展了一系列睡眠障碍相关的研究，探索了不同精神疾病的睡眠特点。1986年，黄席珍教授在北京协和医院建立了国内第一家睡眠呼吸障碍诊疗中心。随后一年，中国科学院上海生命科学研究院刘世熠教授开始筹建中国睡眠研究会，该研究会于1994年正式成立。

1988年，第一项有关睡眠疾病的研究在国家自然科学基金项目中立项，资助金额仅有1.5万元。2009年9月国家自然科学基金委员会医学科学部成立，并专门设立“睡眠呼吸障碍”(代码为H0113)和“睡眠与睡眠障碍”(代码为H0916)两个亚方向用以资助睡眠研究。项目数量、类型及资助金额都有了大幅提升，极大促进了我国睡眠医学研究的全面发展。与此同时，北京大学医学部及附属医院在睡眠医学研究领域进行了很多积极的尝试。自2009年起，北京大学医学部形成了有关睡眠医学学科研究的战略设想及计划，探讨从医疗和研究的联合，到人员和机构的整合。综上，在众多专家和学者的不懈努力下，我国睡眠医学在上个世纪实现了从无到有的飞跃，开启了睡眠医学研究的新篇章。

2. 我国睡眠医学发展现状

2.1. 睡眠医学学科建设

睡眠医学是一门综合交叉学科，涉及精神科、神经科、呼吸科、耳鼻喉科、心血管科等多个学科，睡眠与精神疾病或心脑血管等多种重大慢性疾病有密切关联^[16-17]，其重要性日益显现。目前，全国已有大量医院或高校建立了睡眠中心、睡眠监测室、睡眠研究室或睡眠门诊等，均依托于精神科、神经内科、呼吸科、耳鼻喉科或头颈外科等专业，各专业设立的睡眠研究室侧重于本专业疾病。为了促进睡眠医学多学科交叉融合，2014年北京大学医学部在陆林院士的主导下率先开设了“睡眠医学”的研究生课程，主要讲授常见睡眠障碍的发病机制、诊断及治疗、国内外睡眠医学的发展现状和睡眠研究技术与方法，以促进学生对睡眠医学基本理论、睡眠障碍发病机制和治疗原则等知识的理解和掌握。随后，国内多所高校也相继将“睡眠医学”课程纳入研究生培养方案中。国家卫生健康委员会“十三五”住院医师规范化培训第二轮规划教材新增《睡眠医学》。

目前欧美国家已将睡眠医学发展为独立学科，我国起步稍晚。世界卫生组织公布的《国际疾病分类第十一次修订本(ICD-11)》中将“睡眠-觉醒障碍”单独列为一章，彰显了睡眠疾病的独立性与重要性。世界卫生组织国际分类家族中国合作中心、中华医学会及有关医疗机构专家对ICD-11进行了编译，形成了《国际疾病分类第十一次修订本(ICD-11)中文版》。2019年6月，中国医师协会发布了《专科医师规范化培训专科目录(2019年版)》，睡眠医学正式被纳入培训目录名单，在住院医师规范化培训中，睡眠医学成为了主要培训内容，表明睡眠医学在国内将成为独立学科，与心血管等学科并列归属于内科，此举极大促进了睡眠医学从业人员交叉学科知识的培养和诊疗水平的提高。

2.2. 睡眠项目立项情况

近十年来，我国睡眠医学蓬勃发展，取得了长足进步。睡眠研究领域的项目立项数量和资助金额逐年增多，以国家自然科学基金为例，立项总数从1988—2009年的46项增加为2010—2019年的353项，资助总金额也从1988—2009年的1 076万元增加为2010—2019年的15 334.05万元^[18]。2015年，由北京大学第六医院陆林院士牵头的我国首个睡眠研究领域国家重点基础研究发展计划(973计划)——“睡眠脑功能及其机制研究”获得科技部的立项，该项目以阐明睡眠脑功能及其机制、揭示睡眠的本质为总体目标，极大程度推动了我国睡眠医学的发展。2021年，科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目(即“中国脑计划”)立项多个睡眠医学研究项目，包括睡眠与节律调节的神经机制、睡眠障碍的发病机制及干预技术研究等^[19]，将进一步促进睡眠脑功能机制的全面解析及睡眠障碍诊疗水平的提高。

2.3. 睡眠领域突破性研究进展

在睡眠研究项目的资助下，近十年我国学者发表的睡眠研究文章数量逐年增加。以“sleep”和“China”为主题词在Web of Science网站检索发现，年发表文章数量从2011年的131篇增长至2021年的1 124篇。在睡眠-觉醒的生理机制、睡眠与认知、睡眠障碍与神经精神疾病及躯体疾病的关系及机制研究等多方面都取得了突破性进展。

2.3.1. 睡眠觉醒机制

近几年，我国学者在睡眠-觉醒的分子、细胞和环路机制等方面均取得了突破性的研究成果。陆军军医大学胡志安教授团队发现在睡眠-觉醒转换过程中，丘脑室旁核(paraventricular thalamus，PVT)的谷氨酸能神经元在清醒时表现出高活性，抑制PVT神经元的活性可导致觉醒减少，激活PVT神经元则可实现从睡眠到觉醒的转换^[20]。该发现为嗜睡等疾病的治疗提供了新的干预靶点。复旦大学黄志力教授团队发现了伏隔核多巴胺(dopamine，DA)D1受体阳性神经元活性与觉醒高度相关，通过抑制中脑腹侧背盖区和外侧下丘脑中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能中间神经元，使DA能神经元和食欲素神经元去抑制，实现对觉醒行为的调控^[21]。进一步研究发现由GABA能神经元组成的脑干结构——吻内侧被盖核在NREM睡眠的启动和维持中发挥重要作用，该脑区向中脑DA能神经元有广泛的纤维投射，促进NREM睡眠，并参与了睡眠内稳态的调控^[22]。研究还证实了伏隔核-腹侧苍白球-中脑腹侧被盖区为调控动机行为和觉醒的神经环路，以及下丘脑室旁核对觉醒的调控作用^[23-24]。以上研究为失眠障碍及相关疾病的临床治疗提供了新思路和潜在治疗靶点。浙江大学医学院郭方教授团队采用跨突触显示、钙成像等技术发现名为AOTU的脑区，它们支配着一群特殊的TuBu神经元，与睡眠稳态中心——椭球体EB-R2耦联，从而起到调节睡眠-觉醒转换的作用^[25]。该研究为阐述昼夜节律环路和睡眠环路的连接机制提供了非常重要的依据。

2.3.2. 睡眠机制研究新技术

对神经递质浓度变化的快速特异性追踪为睡眠机制的探索起到了重要的推动作用。近年来，北京大学李毓龙教授团队开发了一系列具备高灵敏度和高细胞特异性的神经递质检测方法，对乙酰胆碱、DA、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)等在睡眠过程中发挥重要作用的神经递质进行了特异荧光探针的开发和优化。例如，开发了基于G蛋白偶联受体激活的乙酰胆碱探针，对乙酰胆碱的检测灵敏度可达到微摩尔浓度，实现了对乙酰胆碱的动态监测^[26]；开发了DA探针，包括DA1m与DA1h两种，实现了对DA的亚细胞分辨率与亚秒级别动力学特性的检测，且具有良好的分子特异性^[27]；基于人源NE受体开发了两种具有不同亲和力的探针，分别适用于指示NE的局部传递或体积传递，实现在体对NE与DA进行区分^[28]。上述新型神经递质检测工具具有可遗传编码、高灵敏性、高特异性、快速的动力学反应等优势，为探索神经递质如何影响睡眠-觉醒提供了不可或缺的工具。

2.3.3. 睡眠与学习记忆

睡眠对于个体的学习记忆、决策、情绪加工等大脑高级认知功能的维持至关重要^[3]。北京大学时杰教授团队和朱露莎教授团队合作发现，睡眠过程中唤起与价值信息相关的食物名称，可以促进食物价值信息的巩固，使得个体在觉醒后更容易提取与这些零食相关的正性价值信息，这表明睡眠期间的线索诱导过程可以灵活、有选择性地调节主观偏好^[29]。该研究为在无意识状态下改变个体的不良饮食习惯(如挑食、厌食等行为)提供了新方向。北京师范大学秦绍正教授课题组和深圳大学吴佳慧教授课题组研究发现，负性情绪记忆习得后的睡眠使负性情绪记忆增强，更不容易被消除^[30]，该研究为创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)等疾病的治疗策略制定提供了新思路。睡眠中的行为学干预也会影响记忆的表达和维持，北京大学第六医院陆林院士团队发现，慢波睡眠中条件性刺激的再暴露可以促进恐惧记忆的消退^[31]，该研究得到了国际睡眠医学领域专家的高度肯定，为以病理性恐惧记忆为基础的疾病提供了一种“睡眠疗法”，具有潜在的临床应用价值。

2.3.4. 睡眠障碍与神经精神疾病

失眠障碍和呼吸相关睡眠障碍是最常见的睡眠障碍，且两者共病率较高，研究发现在呼吸相关睡眠障碍患者中失眠障碍的比例高达38%，失眠障碍患者中呼吸相关睡眠障碍也达到35%^[32]。发作性睡病和不宁腿综合征也是常见的睡眠障碍，四川大学华西医院唐向东教授团队研究发现儿童发作性睡病患者较成人患者夜间觉醒更多，睡眠片段化更严重^[33]。我们课题组荟萃分析发现，全球范围内孕期不宁腿综合征的患病率为21%，但在不同地区孕期不宁腿综合征的患病率不一致，欧洲地区为23%，西太平洋地区为11%，东地中海地区为30%，美洲地区为23%，且孕期不宁腿综合征的患病率随孕周延长而增大^[34]。上述研究为了解睡眠障碍的患病率及疾病特征提供了全面且直观的数据，有助于相关政策的制定和疾病防治。睡眠障碍与多种神经精神疾病的发生密切相关^[16]。北京大学第六医院陆林院士团队针对睡眠与痴呆的关系进行了全面的分析，发现睡眠障碍是痴呆发生的危险因素，不同类型的睡眠障碍在不同种类痴呆的发生和发展过程中扮演的角色不同：失眠障碍是阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)发生的危险因素；呼吸相关睡眠障碍可同时增加AD和血管性痴呆的发生^[35]，该研究提示痴呆相关的睡眠改变可作为早期干预痴呆的切入点，通过改善患者的睡眠以期减缓认知下降。四川大学华西医院唐向东教授团队开展荟萃分析发现，AD患者的慢波睡眠比例减少与痴呆严重度相关。在AD患者中观察到脑电图频率成分和睡眠纺锤波的改变，该变化可能是与AD诊断相关的生物标志物^[36]。但睡眠-觉醒异常引起认知功能受损的病理机制目前尚不清楚，除中枢神经系统的调节外，肠道菌群也逐渐进入研究视野。我们的一项研究发现睡眠剥夺可导致人体肠道内短链脂肪酸的代谢水平改变，这种代谢改变可影响神经炎症水平，该研究首次从“微生物-肠-脑轴”角度揭示了睡眠剥夺导致认知受损的机制，为理解睡眠剥夺与神经炎症的关系提供了新的视角^[37]。此外，唐向东教授团队还分析了多种神经精神疾病患者的睡眠结构特点，发现PTSD患者总睡眠时间和慢波睡眠减少，睡眠效率降低，且PTSD严重程度与睡眠效率和慢波睡眠百分比降低有关^[38]。另一项荟萃分析发现，帕金森病患者的总睡眠时间、睡眠效率、NREM 2期百分比、慢波睡眠、REM睡眠百分比显著减少，表明相较于对照组，帕金森病患者的睡眠质量较差^[39]。上述系列研究表明，睡眠紊乱可作为神经精神疾病发生和发展的重要生物学标志，具有潜在的临床诊断价值，进一步阐明了睡眠与神经精神疾病的关系。

2.3.5. 睡眠障碍与躯体疾病

我国研究者还深入探索了睡眠与心血管疾病之间的关系，香港中文大学荣润国教授团队开展了一项纳入UK Biobank数据库404 044人的研究，分析了睡眠时长与12种心血管疾病之间的因果关系，发现睡眠时长与高血压、房颤、肺栓塞和慢性缺血性心脏病呈负相关，提示睡眠时长过短(≤6 h)是高血压、房颤、肺栓塞和慢性缺血性心脏病的潜在风险因素^[40]。唐向东教授团队发现失眠患者白天的觉醒过度可显著增加高血压的患病风险^[41]。随后，通过客观评估阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea，OSA)患者的睡眠，发现其生理觉醒水平降低(即嗜睡)与高血压患病风险增加相关^[42]，这一发现与该团队此前对失眠症患者的研究结果相反。唐教授团队进一步评估了慢波睡眠在OSA和高血压中的关系，发现慢波睡眠减少和OSA的相互作用增加了慢性高血压发生的概率^[43]。上述研究不仅反映了睡眠障碍与心血管疾病之间的复杂关系，也为进一步探索相关机制与干预策略提供了新的线索。睡眠障碍与代谢类疾病的发生也有密切关系，上海市第六人民医院殷善开教授团队发现OSA与糖代谢异常有关，睡眠碎片化与高胰岛素血症独立相关，间歇性低氧与高血糖、高胰岛素血症和异常的胰岛素抵抗稳态模型评估独立相关^[44]；该团队还发现脂代谢紊乱与OSA严重程度之间存在阶段异质性，提示应采用一种新的预测策略动态评估临床中OSA的风险进展^[45]。中国台湾研究者对比分析了4 000余名不育男性和18 000余名对照者，发现OSA与不育风险增加有关^[46]。以上系列研究为阐明睡眠障碍与躯体疾病的关系发挥了重大推动作用。

2.3.6. 睡眠障碍干预策略研发

与此同时，我国学者也在积极研发治疗失眠障碍的新型药物，例如，GABAα受体拮抗剂EVT-201胶囊已完成Ⅲ期临床试验，食欲素双受体拮抗剂莱博雷生、盐酸多塞平口颊膜片、YZJ-1139片、琥珀酸多西拉敏片、坤怡宁颗粒等正在进行Ⅲ期临床试验，马来酸咪达唑仑片、右佐匹克隆片、酒石酸唑吡坦片、佐匹克隆片、苯巴比妥片、艾司唑仑片等多种药物已完成人体生物等效性试验(http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html)。目前，治疗过度嗜睡的新药替洛利生也正在开展临床试验。神经调控技术也被逐渐应用于睡眠医学领域，如经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经颅交流电刺激等^[47]。首都医科大学宣武医院王玉平教授团队在慢性失眠人群中开展了一项随机双盲临床试验，发现经颅交流电刺激治疗后，失眠患者的匹兹堡睡眠质量指数总分显著降低，睡眠效率提高，睡眠质量改善^[48]。此外，经耳迷走神经刺激、生物反馈治疗、光照治疗等也在睡眠医学领域有广泛的应用前景。

2.4. 我国睡眠疾病诊疗现状及进展

近年来，我国学者在推动睡眠疾病诊疗能力提升方面也做出突出贡献，制定了多种睡眠障碍诊疗指南或专家共识，主要有《中国失眠障碍综合防治指南》《中国失眠障碍诊断和治疗指南》《中国成人失眠伴抑郁焦虑诊治专家共识》《中国儿童阻塞性睡眠呼吸暂停诊断与治疗指南(2020)》《中国发作性睡病诊断与治疗指南》《不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南》等。睡眠疾病指南和专家共识的建立将有助于提升我国睡眠医生的诊疗能力。2021年我国首部《中国睡眠医学中心标准化建设指南》正式出版，从多学科睡眠医学中心的人员建设、场地建设及硬件设施建设、睡眠障碍的规范化诊疗等多方面进行了全面介绍，该指南既有利于睡眠诊疗工作的进一步规范，也将促进我国睡眠医学的规范化建设与发展。

3. 我国睡眠医学发展方向

3.1. 加强睡眠医学专业人才培养及学科建设

将睡眠医学作为一门独立的学科体系是保障睡眠医学发展和睡眠专业人才培养的必要途径。目前，我国从事睡眠相关疾病诊疗工作的医务人员大多为精神科、神经内科、呼吸科等学科背景，对睡眠疾病的识别常从各自专业背景出发，存在一定的学科偏向性。因此，未来仍需大力促进不同学科之间的交叉合作，推动睡眠医学的规范化培训，促进跨学科人员对睡眠交叉知识的掌握和了解，推进跨学科诊疗指南的制订。相较于欧美国家完善的继续教育培训和资格考试制度，我国目前对睡眠技术人员的认证考核机制尚不健全，亟需开展睡眠技术规范化培训和认证体系建设，同时，医院和政府也应加大政策实施力度和经费投入，完善执业考核机制和继续教育机制，以更好地促进临床睡眠医学专业人才队伍的建设与发展。

3.2. 健全睡眠研究协作机制

近年来，随着全国各地睡眠研究机构的逐步建立，各研究中心收集的睡眠数据逐渐累积，但是却存在数据形式多样和数据管理不便等问题。将来需要各地区加强合作，探索睡眠医学协同创新体系新方向，建立全国多地区协作的睡眠研究体系，协同攻关，优势互补，实现系统性整合优化；搭建规范化、标准化、整合多维度指标的睡眠相关数据库及研究平台；强化多学科交叉，建立预测、诊疗和康复的多模态单共病一体化的信息挖掘方法，开创睡眠医学研究的新模式。

3.3. 促进睡眠医学诊疗智能化

随着人工智能和传感技术的发展，如今的医学诊疗模式正在向智能化方向发展。美国睡眠医学会发布意见书推荐睡眠远程医疗技术，即利用互联网和实时视频传输等方法对患者进行诊疗^[49]。在新冠肺炎疫情期间，我国睡眠医学互联网诊疗已经得到一定程度的发展，如逐渐兴起的在线失眠认知行为治疗。未来睡眠诊疗服务应进一步结合人工智能等先进技术，在提高患者依从性的同时，提升智能化远程诊疗模式的诊疗效果，最终推动个人睡眠健康监测系统、智慧医院和区域睡眠管理平台的建设，满足人民日益增长的睡眠健康需求。但智能化远程诊疗模式的诊疗效果、患者依从性等仍需密切关注与评估，这一新兴医疗模式的发展依旧任重道远。

3.4. 推动睡眠机制解析和睡眠障碍干预新策略研发

2013年Nature发表文章提出“人类睡眠计划”，旨在通过多学科协作的方式发展新型干预手段，改善睡眠健康状况，提高生命质量^[50]。随着2021年“中国脑计划”正式启动^[19]，未来我国研究者将在睡眠-觉醒机制、睡眠节律、睡眠研究新技术、睡眠与学习记忆等多方面进一步开展系统深入的研究。同时，在国家级脑疾病临床研究大数据与样本库平台的支持下，我国将建立覆盖全生命周期的睡眠及睡眠障碍大样本数据库，结合基因组学、影像组学、计算神经科学、行为科学和生物信息学等方法深入探索睡眠的脑功能机制；融合多种神经监测与调控技术，全面解析睡眠障碍的发病机制；挖掘睡眠障碍的生物标志物和特异性干预靶点，加快新型药物研发；研发可穿戴式预警装置，从而建立标准化、个体化的睡眠监测和干预体系，实现对睡眠障碍的早期诊断和早期干预。在“中国脑计划”的引领下，我国学者有望在睡眠医学领域取得重大研究突破，以推动我国睡眠医学的飞跃发展。

4. 结语

目前，我国睡眠医学事业正处于蓬勃发展阶段，国家政府的大力支持、高水平科研机构的建立和专业人才队伍的积累，使我国在睡眠医学领域取得了一系列重要的研究成果，也显著提高了我国针对睡眠障碍的诊疗服务能力。但我们也应认清当下我国睡眠医学仍需要进一步发展。“中国脑计划”的启动为睡眠医学研究提供了良好的契机，并将推动睡眠医学走向更加光辉的未来。

Funding Statement

国家自然科学基金(82271528)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (82271528)