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. 2023 Feb 13;120(2):e20220151. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20220151
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Lesão Miocárdica e Prognóstico em Pacientes Hospitalizados com COVID-19 no Brasil: Resultados do Registro Nacional de COVID-19

Hannah Cardoso Barbosa 1, Maria Auxiliadora Parreiras Martins 1, Jordana Cristina de Jesus 2, Karina Cardoso Meira 2, Luiz Guilherme Passaglia 1, Manuela Furtado Sacioto 3, Adriana Falangola Benjamin Bezerra 4, Alexandre Vargas Schwarzbold 5, Amanda de Oliveira Maurílio 6, Barbara Lopes Farace 7, Carla Thais Cândida Alves da Silva 8, Christiane Corrêa Rodrigues Cimini 9,10, Daniel Vitorio Silveira 11, Daniela do Reis Carazai 12, Daniela Ponce 13, Emanuel Victor Alves Costa 14, Euler Roberto Fernandes Manenti 15, Evelin Paola de Almeida Cenci 16, Frederico Bartolazzi 8, Glícia Cristina de Castro Madeira 3, Guilherme Fagundes Nascimento 11, Isabela Vasconcellos Pires Velloso 17, Joanna d’Arc Lyra Batista 18,19, Júlia Drumond Parreiras de Morais 20, Juliana da Silva Nogueira Carvalho 4, Karen Brasil Ruschel 15,21, Karina Paula Medeiros Prado Martins 1,21, Liege Barella Zandoná 22, Luanna Silva Monteiro Menezes 23,24, Luciane Kopittke 12, Luís César de Castro 22, Luiz Antônio Nasi 25, Maiara Anschau Floriani 25, Maíra Dias Souza 24, Marcelo Carneiro 26, Maria Aparecida Camargos Bicalho 27, Maria Clara Pontello Barbosa Lima 28, Mariana Frizzo de Godoy 29, Milton Henriques Guimarães-Júnior 30, Paulo Mascarenhas Mendes 17, Polianna Delfino-Pereira 1,21, Raquel Jaqueline Eder Ribeiro 29, Renan Goulart Finger 19, Rochele Mosmann Menezes 26, Saionara Cristina Francisco 31, Silvia Ferreira Araújo 32, Talita Fischer Oliveira 24, Thainara Conceição de Oliveira 16, Carisi Anne Polanczyk 21, Milena Soriano Marcolino 1,21
PMCID: PMC10263463  PMID: 36856237

Resumo

Fundamento

As complicações cardiovasculares da COVID-19 são aspectos importantes da patogênese e do prognóstico da doença. Evidências do papel prognóstico da troponina e da lesão miocárdica em pacientes hospitalizados com COVID-19 na América Latina são ainda escassos.

Objetivos

Avaliar a lesão miocárdica como preditor independente de mortalidade hospitalar e suporte ventilatório mecânico em pacientes hospitalizados, do registro brasileiro de COVID-19.

Métodos

Este estudo coorte é um subestudo do registro brasileiro de COVID-19, conduzido em 31 hospitais brasileiros de 17 cidades, de março a setembro de 2020. Os desfechos primários incluíram mortalidade hospitalar e suporte ventilatório mecânico invasivo. Os modelos para os desfechos primários foram estimados por regressão de Poisson com variância robusta, com significância estatística de p<0,05.

Resultados

Dos 2925 pacientes [idade mediana de 60 anos (48-71), 57,1%], 27,3% apresentaram lesão miocárdica. A proporção de pacientes com comorbidades foi maior nos pacientes com lesão miocárdica [mediana 2 (1-2) vs. 1 (0-20)]. Os pacientes com lesão miocárdica apresentaram maiores valores medianos de peptídeo natriurético cerebral, lactato desidrogenase, creatina fosfoquinase, N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B e proteína C reativa em comparação a pacientes sem lesão miocárdica. Como fatores independentes, proteína C reativa e contagem de plaquetas foram relacionados com o risco de morte, e neutrófilos e contagem de plaquetas foram relacionados ao risco de suporte ventilatório mecânico invasivo. Os pacientes com níveis elevados de troponina apresentaram um maior risco de morte (RR 2,03, IC95% 1,60-2,58) e suporte ventilatório mecânico (RR 1,87;IC95% 1,57-2,23), em comparação àqueles com níveis de troponina normais.

Conclusão

Lesão cardíaca foi um preditor independente de mortalidade hospitalar e necessidade de suporte ventilatório mecânico em pacientes hospitalizados com COVID-19.

Keywords: COVID-19, Infecções por Coronavírus, Troponina, Respiração artificial, Mortalidade

Figura Central. : Lesão Miocárdica e Prognóstico em Pacientes Hospitalizados com COVID-19 no Brasil: Resultados do Registro Nacional de COVID-19.

Figura Central

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Figura central dos principais resultados. BNP: peptídeo natriurético tipo B; LDH: lactato desidrogenase; NT-proBNP: N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B; PCR: proteína C reativa; UTI: unidade de terapia intensiva.

Introdução

Complicações cardiovasculares da doença causada pelo novo coronavírus (COVID-19) 1 , 2 representam um aspecto importante da patogênese e do prognóstico da doença. A lesão miocárdica é comum em pacientes internados com COVID-19 e tem sido relatada em 7,2% a 36% de todos os pacientes. 3 - 6 Embora essa condição tem sido associada a um pior prognóstico, 7 evidências de seu papel prognóstico em pacientes internados com COVID-19 na América Latina ainda são escassas.

No Brasil, muitas pessoas ainda são afetadas pela doença cardíaca chagásica e valvulopatia reumática. 8 Ainda, existem vários polimorfismos, heterogeneidade, e miscigenação na população, o que pode influenciar nas taxas de lesão miocárdica e níveis de biomarcadores em pacientes com COVID-19. 9 Em uma análise prévia realizada pelo nosso grupo de pesquisa, nós desenvolvemos e validamos um escore com alta capacidade discriminatória para predizer mortalidade em pacientes brasileiros usando dados facilmente disponíveis na admissão dos pacientes, o escore ABC2-SPH. 10

O presente estudo teve como objetivo avaliar a lesão miocárdica como um preditor independente de mortalidade hospitalar e suporte ventilatório mecânico invasivo em pacientes internados com COVID-19, a partir de dados do registro nacional.

Materiais e métodos

Este estudo multicêntrico retrospectivo do tipo coorte é um subestudo do registro brasileiro de COVID-19, conduzido em 31 hospitais de 17 cidades de cinco estados (Minas Gerais, Pernambuco, Rio Grande do Sul, Santa Catarina e São Paulo), descrito em detalhes em um artigo anterior. 11 O estudo foi aprovado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CAAE: 30350820.5.1001.0008). Houve dispensa do consentimento livre e esclarecido individual devido à gravidade da situação imposta pela pandemia e à natureza retrospectiva do estudo.

Este estudo incluiu pacientes adultos consecutivos (idade ≥18 anos) com diagnóstico laboratorial confirmado de COVID-19, 12 admitidos nos hospitais participantes entre março e setembro de 2020 e que possuíam pelo menos um valor de troponina. Foram excluídos pacientes com diagnóstico de insuficiência cardíaca crônica no prontuário médico, pacientes com taxa de filtração glomerular (TFG) menor que 30 mL/min/1,73m2 [estimada pela fórmula do Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), estabelecida por Levey et al. 13 ), pacientes que receberam alta em menos de 24 horas, e aqueles diagnosticados com COVID-19 durante internação. Não calculamos tamanho amostral e todos os pacientes elegíveis foram incluídos.

Coleta de dados

Dados demográficos, clínicos, de exames (laboratório, eletrocardiograma e ecocardiograma), de tratamentos, e desfechos foram coletados por professionais de saúde treinados e médicos residentes de cada centro, usando a ferramenta REDCap ( Research Electronic Data Capture versão 7.3.1), 14 - 16 no Centro de Telessaúde do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Foram conduzidas verificações detalhadas para se assegurar a qualidade da coleta dos dados. Foi gerado um código no programa R para identificar inconformidades e inconsistências, conforme descrito anteriormente, com base em regras estabelecidas por experts, e cada centro foi contatado para verificar e corrigir os dados, se necessário. 10

Lesão miocárdica, teste da troponina e grupos de estudo

A lesão miocárdica foi definida como elevação da troponina cardíaca (cTnI ou cTnT) acima do limite superior de referência (URL) do percentil 99, de acordo com a quarta definição universal de universal de infarto do miocárdio. 17 A medida da troponina foi realizada segundo decisão do médico responsável. Foram coletados os valores de troponina na admissão, bem como os valores mínimos e máximos após 24 horas de internação. Qualquer valor anormal entre essas medidas foi considerado para análise no presente estudo. O grupo de referência foi composto por pacientes com valores dentro da faixa de normalidade.

O teste de troponina variou entre os centros. Devido à falta de produtos químicos essenciais à realização do teste no início da pandemia, alguns centros usaram mais que um teste durante o período do estudo. Assim, na análise, considerou-se o URL do percentil 99 para cada teste para homens e mulheres, conforme descrito no Material Suplementar ( Tabela S1 ).

Desfechos

Os desfechos primários foram mortalidade hospitalar e suporte de ventilação mecânica invasiva. Desfechos secundários incluíram complicações cardiovasculares (IC aguda, infarto do miocárdio agudo, e miocardite), sangramento, eventos tromboembólicos, choque séptico, coagulação intravascular disseminada, infecção nosocomial, admissão à unidade de terapia intensiva (UTI), tempo de internação da UTI, tempo de internação hospitalar, e necessidade de terapia renal substitutiva.

Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas em três etapas principais: (i) descritiva, (ii) bivariada (avaliação da associação do desfecho com cada variável de interesse), e (iii) análises multivariadas.

Foram realizadas análises descritivas de todas as variáveis, estratificadas em grupo do estudo e grupo controle (pacientes sem infarto do miocárdio). As variáveis categóricas foram descritas como frequências absolutas e relativas. O teste de normalidade de Shapiro-Wilk foi conduzido para determinar se as variáveis contínuas apresentavam distribuição normal. Como todas as variáveis apresentaram distribuição não normal, elas foram descritas como medianas e intervalos interquartis (IIQ). O número de comorbidades foi definido baseado em oito comorbidades que se mostraram exercer um impacto prognóstico sobre a COVID-19 (hipertensão, diabetes mellitus, obesidade, doença arterial coronariana, flutter ou fibrilação atrial, cirrose, câncer e acidente vascular cerebral prévio). 10

Na análise bivariada, variáveis clínicas e demográficas, e desfechos foram avaliados usando o teste exato de Fisher e o teste do qui-quadrado para comparar proporções, conforme apropriado. O teste de Kruskal-Wallis foi usado para comparar medianas das variáveis contínuas, e o teste de Dunn foi usado como um teste pós-hoc. Para as análises multivariadas, dois modelos preditivos foram estimados para avaliar o papel da troponina elevada sobre os desfechos primários: mortalidade hospitalar e suporte de ventilação mecânica invasiva. Todas as variáveis incluídas nos modelos foram obtidas na admissão hospitalar. Um conjunto de potenciais variáveis preditivas para os desfechos primários foi selecionado a priori (material suplementar – Figura S3 ) com base em evidências científicas de variáveis associadas com um pior prognóstico da COVID-19. 10 Exames laboratoriais foram realizados à critério do médico assistente. Resultados de exames de imagens não foram incluídos, uma vez que esses exames nem sempre são realizados na admissão, e sua interpretação envolve o julgamento do examinador.

Os modelos para os desfechos primários foram estimados pela regressão de Poisson, com robusta variância. No modelo para predizer suporte ventilatório mecânico, os pacientes que estavam em ventilação mecânica invasiva na admissão não foram incluídos (n=72). A regressão de Poisson foi escolhida devido à sua capacidade de estimar o risco relativo (RR), que é o parâmetro de interesse primário, já que era esperada uma taxa elevada do evento. 18 , 19

A modelagem dos modelos de predição dividiu as variáveis em cinco blocos pela abordagem stepwise-forward , 20 mutualmente inseridas nos modelos de regressão um a cinco. Como o principal objetivo da análise foi identificar a associação da lesão miocárdica com os desfechos do estudo, a variável foi testada nos cinco modelos. O primeiro incluiu somente lesão miocárdica. O segundo adicionou idade e sexo, o terceiro adicionou o número de comorbidades, e o quarto adicionou características clínicas na admissão hospitalar. O quinto modelo multivariado continha somente as variáveis com significância estatística de 5% após ajuste quanto as outras variáveis adicionadas aos modelos multivariados anteriores. As variáveis foram incluídas da maior para a menor significância, para testar quais associações entre as variáveis explicativas e os desfechos continuariam significativos ao longo do processo.

A significância estatística das variáveis que eram parte dos modelos foi avaliada analisando-se o RR e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%), bem como pelo valor p dos testes, objetivando-se reduzir a probabilidade do erro tipo I. Comparou-se a bondade do ajuste dos modelos usando Critério de Informação de Akaike. 20

Para os modelos de regressão, foram estimados o RR e seus respectivos IC 95%. Todas as análises foram realizadas usando o programa STATA (StataCorp. 2012. Stata Statistical, versão 12) e o programa R (versão 4.0.2), usando os pacotes tidyverse, lubridate, stringi, rlang, jsonlite, Rcurl, writexl, openxlsx, readxl, e o pacote sandwich . Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Características basais

Dos 7760 pacientes, 2925 foram incluídos nas análises presentes ( Figura 1 ). Características clínicas e demográficas são apresentadas na Tabela 1 . Pacientes com lesão miocárdica apresentaram idade mediana de 10 anos a mais que os controles, um maior número de comorbidades, e uma maior prevalência de doenças subjacentes – hipertensão, doença arterial coronariana, acidente vascular isquêmico, fibrilação atrial, diabetes, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), câncer e doença renal crônica (DRC). Ainda, houve uma maior proporção de indivíduos com lesão miocárdica com estado mental alterado e uma razão entre saturação periférica de oxigênio (SpO2) e a fração de oxigênio inspirado (FiO2) (razão SF) mais baixa na admissão. Em relação aos parâmetros laboratoriais, os pacientes com lesão miocárdica apresentaram maiores níveis medianos de proteína C reativa (PCR), lactado desidrogenase (LDH), N-terminal do pró-peptídeo natriurético tipo B(NT-proBNP)/ peptídeo natriurético tipo B (BNP) em comparação aos controles. Resultados do eletrocardiograma e do ecocardiograma estão descritos no material suplementar ( Tabela S2 ).

Figura 1. – Fluxograma dos pacientes incluídos no estudo.

Figura 1

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Tabela 1. – Características clínicas e demográficas da população do estudo na admissão.

Variáveis Grupo do estudo (n = 832) N (%) Controles (n = 2093) N (%) Total (n = 2925) N (%) Valor p
Homens 456 (27,3%) 1213 (72,7%) 1669 (57,1%) 0,121
Idade (mediana ) 67 (57-77) 57 (45-67) 60 (48-71) 0,000
Comorbidades
Número total ( mediana ) 2 (1-2) 1 (0-2) 1 (0-2) 0,000
Doenças cardiovasculares
Hipertensão 533 (64,1%) 1,010 (48,3%) 1,543 (52,7%) 0,000
Doença arterial coronariana 62 (7,5%) 82 (3,9%) 144 (4,9%) 0,000
Acidente vascular cerebral isquêmico 42 (5,1%) 40 (1,9%) 82 (2,8%) 0,000
Fibrilação atrial / flutter atrial 38 (4,6%) 26 (1,2%) 64 (2,2%) 0,000
Doença de Chagas 2 (0,2%) 2 (0,1%) 4 (0,1%) 0,321
Doença valvar reumática 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,1%) 0,081
Doenças metabólicas
Diabetes mellitus 289 (34,7%) 528 (25,2%) 817 (27,9%) 0,000
Obesidade 167 (20,1%) 425 (20,3%) 592 (20,2%) 0,887
Doenças respiratórias
Asma 149 (5,9%) 151 (7,2%) 200 (6,8%) 0,200
DPOC 75 (9,0%) 95 (4,5%) 170 (5,8%) 0,000
Outras condições
Câncer 62 (7,5%) 78 (3,7%) 140 (4,8%) 0,000
Doença reumática 20 (2,4%) 32 (1,5%) 52 (1,8%) 0,106
Doença renal crônica 25 (3,0%) 14 (0,7%) 39 (1,3%) 0,000
HIV 5 (0,6%) 13 (0,6%) 18 (0,6%) 0,950
Cirrose 7 (0,8%) 4 (0,2%) 11 (0,4%) 0,016
Características clínicas (n = 832) (n = 2,093) (n = 2,925)  
Glasgow <15 170 (20,4%) 156 (7,5%) 326 (11,1%) 0,000
  (n = 810) (n = 2,057) (n = 2,867)  
Razão SF (mediana) 362 (213-438) 433 (343-457) 424 (329-452) 0,000
Pressão arterial sistólica (n = 787) (n = 1995) (n = 2782)  
≥90 (mmHg) 770 (97,8%) 1,997 (99,1%) 2,747 (98,7%) 0,003
<90 (mmHg) 9 (1,1%) 15 (0,7%) 24 (0,9%)
Necessidade de inotrópicos 8 (1,0%) 3 (0,1%) 11 (0,4%)
Pressão arterial diastólica (n = 796) (n = 1989) (n = 2785)  
>60 (mmHg) 620 (77,9%) 1,737 (87,3%) 2,357 (84,6%) 0,000
≤60 (mmHg) 100 (12,6%) 210 (10,6%) 310 (11,1%)
Necessidade de inotrópicos 76 (9,5%) 42 (2,1%) 118 (4,2%)
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DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; HIV: vírus da imunodeficiência humana; razãoSF: saturação periférica de oxigênio (SpO 2 )/fração de oxigênio inspirado (FiO 2 ).

Os pacientes com lesão miocárdica apresentaram maior mortalidade hospitalar e maior frequência de desfechos secundários ( Tabela 2 ). Os modelos de regressão multivariada para mortalidade hospitalar e suporte de ventilação mecânica invasiva mostraram que a lesão miocárdica foi um importante preditor de ambos os desfechos, mesmo após ajuste para outras variáveis. Observou-se uma diminuição no impacto dos níveis elevados de troponina no modelo multivariado para mortalidade hospitalar ( Tabela 3 ) com a adição das variáveis ao modelo. No quinto modelo multivariado, os pacientes com níveis elevados de troponina apresentaram maior risco de morte em comparação aos controles (RR: 2,03 [1,60-2,58]). Idade, número de comorbidades, taxa respiratória na admissão, taxa SF e PCR da admissão também se associaram com um maior risco de morte. A lesão miocárdica também se mostrou um preditor independente de ventilação mecânica invasiva [RR: 1,87 (1,57-2,23)] ( Tabela 4 ). Houve associação do número de comorbidades, da taxa respiratória, PCR e do número de neutrófilos com um maior riso de suporte ventilatório mecânico. Por outro lado, razão SF elevada e contagem alta de plaquetas valores associaram-se com um menor risco de suporte ventilatório mecânico invasivo. Para informação sobre os modelos, ver material suplementar S4. A ilustração central representa a ilustração central dos principais resultados do artigo.

Tabela 2. – Desfechos clínicos dos pacientes do estudo.

Variáveis Grupo do estudo (n = 832) N (%) Controles (n = 2093) N (%) Total (n = 2925) N (%) Valor p
Avaliação clínica
Tempo de internação (dias) (mediana) 14 (7-25) 7 (4-13) 9 (5-16) 0,000
Admissão na UTI 584 (70,2%) 765 (36,6%) 1,349 (46,1%) 0,000
Tempo de internação na UTI (dias) (mediana) 12 (6-22) 8 (4-16) 10 (5-19) 0,000
Ventilação mecânica invasiva 509 (61,3%) 467 (22,3%) 976 (33,4%) 0,000
Síndrome do desconforto respiratório agudo 325 (39,1%) 428 (25,5%) 753 (25,7%) 0,000
Choque séptico 258 (31,0%) 201 (9,6%) 459 (15,7%) 0,000
Infecção nosocomial 186 (22,4%) 189 (9,0%) 375 (12,8%) 0,000
Hiperglicemia 148 (17,8%) 215 (10,3%) 363 (12,4%) 0,000
Trombose vascular 81 (9,7%) 125 (6,0%) 206 (7,1%) 0,000
Trombo- embolismo pulmonar 57 (6,9%) 95 (4,5%) 152 (5,2%) 0,011
Trombose venosa profunda 25 (3,0%) 31 (1,5%) 56 (1,9%) 0,007
Trombose arterial 6 (0,7%) 4 (0,2%) 10 (0,3%) 0,027
Insuficiência cardíaca aguda ou descompensada 33 (4,0%) 23 (1,1%) 56 (1,9%) 0,000
Infarto agudo do miocárdio 25 (3,0%) 2 (0,1%) 27 (0,9%) 0,000
Miocardite 7 (0,8%) 2 (0,1%) 9 (0,3%) 0,001
Sangramento 26 (53,1%) 24 (46,9%) 49 (1,7%) 0,000
Coagulação intravascular disseminada 7 (0,8%) 6 (0,3%) 13 (0,4%) 0,042
Morte 376 (45,2%) 218 (10,4%) 594 (20,3%) 0,000
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UTI: unidade de terapia intensiva.

Tabela 3. – Preditores (na admissão hospitalar) de mortalidade hospitalar pelo modelo de regressão de Poisson com variância robusta.

Variáveis Modelo multivariado 1 RR (IC95%) Modelo multivariado 2 RR (IC95%) Modelo multivariado 3 RR (IC95%) Modelo multivariado 4 RR (IC95%) Modelo multivariado 5 RR (IC95%)
Lesão miocárdica 4,2482 (3,2820-5,4982)* 3,1956 (2,4335- 4,1962)* 3,1077 (2,4364- 3,9640)* 1,9057 (1,4843-2,4468)* 2,0323 (1,5995-2,5822)*
Idade --- 1,0285 (1,0191-1,0379)* 1,0273 (1,0190- 1,0357)* 1,0262 (1,0176-1,0349)* 1,0269 (1,0192-1,0348)*
Sexo feminino --- 0,8122 (0,6289-1,0489)*** 0,7924 (0,6461-0,9718)** 0,9553 (0,7736-1,2621)*** ---
Número de comorbidades **** --- --- 1,1550 (1,0317- 1,2930)** 1,1089 (1,0187-1,2070)* 8,1862 (7,5153-8,9168)*
Taxa respiratória --- --- --- 1,0213 (1,0018-1,0429)** 1,0223 (1,0086-1,0362)**
Frequência cardíaca --- --- --- 1,0039 (0,9994-1,0083)*** ---
Pressão arterial sistólica <90 mmHg sem inotrópico --- --- --- 0,2508 (0,1062-0,5920)** ---
Pressão arterial sistólica <90 mmHg com inotrópico --- --- --- 1,3022 (0,7688-2,2056)*** ---
Glasgow <15 --- --- --- 1,0723 (0,7372-1,5599)*** ---
Razão SF --- --- --- 0,9971 (0,9959-0,9983)* 0,9969 (0,9963-0,9977)*
Ventilação mecânica invasiva --- --- --- 0,9714 (0,5843-1,6148)*** ---
Proteína C reativa --- --- --- 1,0010 (1,0006-1,0027)* 1,0020 (1,0009-1,0026)*
Hemoglobina --- --- --- 1,0150 (0,9644-1,0682)*** ---
Neutrófilos --- --- --- 1,0000 (1,0000-1,0000)* ---
Contagem de plaquetas --- --- --- 0,9994 (0,9993-0,9996)* 0,9994 (0,9993-0,9999)*
Ureia --- --- --- 1,0046 (1,0001-1,0103)** ---
Lactato --- --- --- 0,9775 (0,9421-1,0143)*** ---
Sódio --- --- --- 0,9948 (0,9763-1,0136)*** ---
Bicarbonato --- --- --- 0,9716 (0,9443-0,9996)* ---
pH --- --- --- 0,9987 (0,9982-0,9993)* ---
pCO2 --- --- --- 1,0034 (0,9939-1,0129)*** ---
D-dímero --- --- --- 0,9999 (0,9998-1,0001)*** ---
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IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo; razão SF: razão entre saturação periférica de oxigênio (SpO2)/fração de oxigênio inspirado (FiO2); *p<0,0001; **p<0,05; ***p>0,05; ****Hipertensão, diabetes mellitus, obesidade, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca, fibrilação ou flutter atrial, cirrose, câncer e acidente vascular cerebral prévio.

Tabela 4. – Preditores (na admissão hospitalar) de mortalidade hospitalar pelo modelo de regressão de Poisson com variância robusta.

Variáveis Modelo multivariado 1 RR (IC95%) Modelo multivariado 2 RR (IC95%) Modelo multivariado 3 RR (IC95%) Modelo multivariado 4 RR (IC95%) Modelo multivariado 5 RR (IC95%)
Lesão miocárdica 2,8607 (2,4221-3,3787)* 2,6906 (2,1353- 3,3901)* 2,5901 (2,1627-3,1021)* 1,9018 (1,5842-2,2830)* 1,8675 (1,5662-2,2268)*
Idade --- 1,0057 (0,9983-1,0131)*** 1,0034 (0,9976-1,0093)*** 1,0068 (1,0002-1,0133)* ---
Sexo feminino --- 0,8889 (0,7492-1,0546)*** 0,8697 (0,7492-1,0546)*** 0,9398 (0,7852-1,1249)*** ---
Comorbidades **** --- --- 1,1781 (1,0936-1,2691)* 1,1313 (1,0494-1,2196)** 1,1295 (1,0488-1,2164)*
Taxa respiratória --- --- --- 1,0369 (1,0254-1,0485)* 1,0332 (1,0222-1,0443)*
Frequência cardíaca --- --- --- 1,0002 (0,9954-1,0051)*** ---
Pressão arterial sistólica < 90 mmHg sem inotrópicos --- --- --- 0,4001 (0,1252-1,2781)*** ---
Glasgow <15 --- --- --- 0,8320 (0,6109-1,1332)*** ---
Razão SF --- --- --- 0,9980 (0,9960-0,9990)* 0,9980 (0,9970-0,9990)*
Proteína C-reativa --- --- --- 1,0027 (1,0019-1,0034)* 1,0030 (1,0020-1,0040)*
Hemoglobina --- --- --- 1,0111 (0,9641-1,0605)*** ---
Neutrófilos --- --- --- 1,0005 (1,0003-1,0006)* 1,0004 (1,0002-1,0005)*
Contagem de plaquetas --- --- --- 0,9980 (0,9970-0,9990)* 0,9995 (0,9994-0,9997)*
Ureia --- --- --- 0,9954 (0,9912-0,9997)** ---
Lactato --- --- --- 0,9740 (0,9045-1,0487)*** ---
Sódio --- --- --- 0,9869 (0,9688-1,0054)*** ---
Bicarbonato --- --- --- 1,0439 (0,9752-1,1174)*** ---
pH --- --- --- 0,0965 (0,0039-2,3727)*** ---
pCO2 --- --- --- 0,9743 (0,9413-1,0084)*** ---
D-dímero --- --- --- 0,9999 (0,9998-1,0000)*** ---
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IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo; razão SF: razão entre saturação periférica de oxigênio (SpO 2 )/fração de oxigênio inspirado; *p<0,0001; **p<0,05; ***p>0,05; ****Hipertensão, diabetes mellitus, obesidade, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca, fibrilação ou flutter atrial, cirrose, câncer e acidente vascular cerebral prévio.

Discussão

Neste estudo coorte multicêntrico, incluindo uma grande amostra de 31 hospitais brasileiros, os pacientes com lesão miocárdica eram 10 anos (mediana) mais velhos que os indivíduos controles, apresentaram uma maior prevalência de comorbidades, piores parâmetros clínicos na admissão hospitalar, e níveis mais altos de PCR, LDH e NT-proBNP/BNP em comparação àqueles sem lesão miocárdica. A lesão miocárdica foi um preditor independente de mortalidade hospitalar [RR: 2,03 (1,60-2,58)] e suporte ventilatório mecânico invasivo [RR: 1,87 (1,57-2,23)]. Um maior número de comorbidades, maior taxa respiratória, e maiores níveis de PCR foram associados com um maior risco de mortalidade hospitalar e suporte ventilatório mecânico invasivo. Ainda, idade e uma razão SF mais baixa mostraram associação independente com mortalidade hospitalar, enquanto o número de neutrófilos associou-se com um risco aumentado de suporte ventilatório mecânico. Os pacientes com lesão miocárdica mostraram uma maior frequência de complicações cardiovasculares, sangramentos, eventos tromboembólicos, choque séptico, coagulação intravascular disseminada, infecção nosocomial, admissão à UTI, tempo de internação hospitalar e na UTI, e necessidade de terapia renal substitutiva.

Os achados do presente estudo estão de acordo com os resultados de estudos de outros países, descrevendo características muito similares de pacientes com COVID-19 que desenvolveram lesão miocárdica, incluindo idade avançada e uma alta prevalência de condições médicas subjacentes. 6 , 21 - 23 Não houve evidência de diferenças de sexos na prevalência das variáveis analisadas nos pacientes com lesão miocárdica, o que contrasta com dados publicados anteriormente na literatura. Na revisão sistemática realizada por Toraih et al., 24 incluindo 17794 pacientes com lesão cardíaca avaliada por medida de troponina, os autores encontraram proporção significativamente maior de homens com doença crítica, definida como síndrome do desconforto respiratório agudo, ventilação mecânica invasiva, e admissão na UTI. Na presente análise, mulheres mais velhas com lesão miocárdica mostraram um risco significativamente maior de morte e maior necessidade (não estatisticamente significativa) de ventilação mecânica invasiva.

De fato, os níveis de troponina e de outros biomarcadores são geralmente anormais em pacientes internados com COVID-19. Há diferentes mecanismos para o desenvolvimento de lesão cardíaca em pacientes com COVID-19, tais como esforço cardíaco aumentado na insuficiência respiratória aguda, 25 e interação do SARS-CoV-2 com receptores da enzima conversora de angiotensina 2. 2 , 26 - 28 Embora os mecanismos específicos da lesão miocárdica sejam incertos, os mecanismos propostos incluem resposta inflamatória e distúrbios do sistema imune durante a progressão da doença. 26 , 29

Resultados dos testes usados para avaliar função e lesão cardíaca mostraram valores significativamente maior nos pacientes com COVID-19 que morreram que nos pacientes que receberam alta com vida. Nossos resultados corroboram esses achados, uma vez que BNP, creatina fosfoquinase, LDH, NT-proBNP, e PCR, um biomarcador da resposta inflamatória, eram mais altos nos pacientes com lesão miocárdica. Um estudo recente que incluiu 187 pacientes com COVID-19 hospitalizados no Rio de Janeiro também mostrou que a troponina foi um preditor independente de eventos adversos. Já o BNP não foi um preditor independente de mortalidade ou necessidade de suporte ventilatório mecânico. 29 Esse achado pode ser limitado pelo pequeno tamanho amostral e alto número de valores faltantes.

Uma revisão sistemática e meta-análise de Alzahrani e Al-Rabia, 2 de estudos chineses do tipo coorte, mostrou que 45,2% dos pacientes com lesão miocárdica induzida por COVID-19 morreram. 26 No presente estudo, a taxa de mortalidade foi 4,25 vezes maior nos pacientes com lesão miocárdica em comparação aos controles, além de um tempo mediano mais longo de internação hospitalar, e maior ocorrência de admissão na UTI e dos outros desfechos secundários mencionados anteriormente. Assim, os pacientes com COVID-19 e lesão cardíaca eram mais susceptíveis a complicações da doença e apresentaram piores diagnósticos. Esses achados são consistentes com os resultados descritos em estudos conduzidos em outros países. 6 , 31 , 32

Atualmente, vários estudos propuseram variáveis clínicas, achados laboratoriais e de radiografia do tórax para a predição do risco de progressão da COVID-19 grave e mortalidade. 33 Em uma análise prévia, nosso grupo de pesquisa desenvolveu e validou um escore de predição de risco para mortalidade hospitalar em pacientes com COVID-19 (disponível em https://abc2sph.com/pt/), que inclui idade mais avançada, nitrogênio ureico no sangue, número de comorbidades, PCR, razão SF periférica, contagem de plaquetas, e frequência cardíaca como preditores. No entanto, a troponina não foi incluída em nossas análises. 10 No presente estudo, a lesão cardíaca foi um fator de risco independente para mortalidade e suporte de ventilação mecânica invasiva, além das variáveis testadas anteriormente, que foi o principal achado das análises presentes. Esses resultados exercem um importante papel no cuidado do paciente, uma vez que podem auxiliar os profissionais da saúde a identificarem pacientes que possam ter um pior prognóstico, direcionando intervenções para o manejo das condições clínicas e melhorias no cuidado da saúde. Uma próxima etapa seria avaliar a inclusão da troponina ao escore de risco ABC2-SPH, um importante tópico para estudos futuros sobre ABC2-SPH. Esperamos que esta coorte também possa ser útil para estudos futuros no desenvolvimento de um escore preditivo para lesão miocárdica.

Este estudo possui limitações. Primeiramente, não podemos assegurar representatividade nacional dos hospitais. Uma vez que este estudo se trata de uma análise multicêntrica da COVID-19, os testes de troponina poderiam apresentar inconsistências, uma vez que múltiplos kits laboratoriais comerciais foram usados de modo interinstitucional e intrainstitucional, e diferentes valores de referência foram padronizados em cada estudo, levando ao viés de medida. Outra limitação foram as análises agrupadas que não permitiram o reconhecimento da contribuição de cada centro aos desfechos de morte e suporte ventilatório mecânico, bem como fatores institucionais relacionados à mortalidade. 34 É importante mencionar que o período da pandemia quando os dados foram coletados envolveu uma população que não havia sido vacinada, 35 e parte dos pacientes do grupo de estudo podem não ter desenvolvido lesão miocárdica, e sim infarto agudo do miocárdio. Devido ao risco potencial de transmissão da COVID-19, existe a possibilidade de que nenhuma técnica diferencial diagnóstica seja realizada em alguns casos. 36 Ainda, uma vez que o presente estudo foi um estudo observacional, outras variáveis potencialmente não mensuráveis e de confusão ou não reconhecidas podem não ter sido coletadas ou analisadas.

Quanto aos pontos fortes do estudo, um critério metodológico rigoroso foi usado neste estudo, o qual se baseou em uma amostra robusta de paciente, com diagnóstico confirmado de COVID-19. A amostra foi obtida com a colaboração de pesquisadores de 31 hospitais públicos, privados ou mistos, de diferentes tamanhos e níveis de complexidade, de diferentes regiões para garantir a diversidade da população estudada. Contudo, esses hospitais não são representativos de todo o sistema de saúde do país.

Conclusão

A lesão cardíaca, medida pelos níveis de troponina elevados, foi um preditor independente de mortalidade e suporte ventilatório mecânico em pacientes internados com COVID-19, assim como as variáveis de um escore de predição de risco recentemente validado. Estratégias futuras envolvimento um monitoramento frequente dos níveis de troponina como biomarcadores de risco em pacientes com COVID-19 durante a hospitalização devem ser testadas para investigar seu papel na redução de risco de complicações e morte, e na melhoria do cuidado do paciente.

*Material suplementar

Para informação adicional, por favor,clique aqui

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer os hospitais que participaram nesta colaboração, principalmente os hospitais que participaram da análise: Hospitais da Rede Mater Dei, Hospital das Clínicas da UFMG, Hospital Santo Antônio, Hospital Márcio Cunha, Hospital Metropolitano Doutor Célio de Castro, Hospital Metropolitano Odilon Behrens, Hospital Risoleta Tolentino Neves, Hospital Santa Rosália, Hospital São João de Deus, Hospital Semper, Hospital UNIMED, Hospital Mãe de Deus, Hospital Universitário Canoas, Hospital Universitário de Santa Maria, Hospital Moinhos de Vento, Instituto Mário Penna/Hospital Luxemburgo, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Hospital Regional Antônio Dias, Hospital Mãe de Deus, Hospital Regional do Oeste, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco, Hospital Universitário Ciências Médicas, Hospital Bruno Born, Hospital SOS Cárdio, Hospital São Lucas da PUCRS. Gostaríamos também de agradecer a equipe clínica dos hospitais e todos os estudantes de pós-graduação que ajudaram com a coleta de dados.

Funding Statement

Fontes de financiamento: O presente estudo foi parcialmente financiado pela Agência Mineira de Pesquisa e Desenvolvimento (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG) [número APQ-00208-20], Instituto Nacional de Avaliação de Tecnologias em Saúde -IATS/ Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNP [número 465518/2014–1].

Footnotes

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Hannah Cardoso Barbosa pela Universidade Federal de Minas Gerais.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa sob o número de protocolo (CAAE 30350820.5.1001.0008)

Fontes de financiamento: O presente estudo foi parcialmente financiado pela Agência Mineira de Pesquisa e Desenvolvimento (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG) [número APQ-00208-20], Instituto Nacional de Avaliação de Tecnologias em Saúde -IATS/ Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNP [número 465518/2014–1].

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Myocardial Injury and Prognosis in Hospitalized COVID-19 Patients in Brazil: Results From The Brazilian COVID-19 Registry

Hannah Cardoso Barbosa 1, Maria Auxiliadora Parreiras Martins 1, Jordana Cristina de Jesus 2, Karina Cardoso Meira 2, Luiz Guilherme Passaglia 1, Manuela Furtado Sacioto 3, Adriana Falangola Benjamin Bezerra 4, Alexandre Vargas Schwarzbold 5, Amanda de Oliveira Maurílio 6, Barbara Lopes Farace 7, Carla Thais Cândida Alves da Silva 8, Christiane Corrêa Rodrigues Cimini 9,10, Daniel Vitorio Silveira 11, Daniela do Reis Carazai 12, Daniela Ponce 13, Emanuel Victor Alves Costa 14, Euler Roberto Fernandes Manenti 15, Evelin Paola de Almeida Cenci 16, Frederico Bartolazzi 8, Glícia Cristina de Castro Madeira 3, Guilherme Fagundes Nascimento 11, Isabela Vasconcellos Pires Velloso 17, Joanna d’Arc Lyra Batista 18,19, Júlia Drumond Parreiras de Morais 20, Juliana da Silva Nogueira Carvalho 4, Karen Brasil Ruschel 15,21, Karina Paula Medeiros Prado Martins 1,21, Liege Barella Zandoná 22, Luanna Silva Monteiro Menezes 23,24, Luciane Kopittke 12, Luís César de Castro 22, Luiz Antônio Nasi 25, Maiara Anschau Floriani 25, Maíra Dias Souza 24, Marcelo Carneiro 26, Maria Aparecida Camargos Bicalho 27, Maria Clara Pontello Barbosa Lima 28, Mariana Frizzo de Godoy 29, Milton Henriques Guimarães-Júnior 30, Paulo Mascarenhas Mendes 17, Polianna Delfino-Pereira 1,21, Raquel Jaqueline Eder Ribeiro 29, Renan Goulart Finger 19, Rochele Mosmann Menezes 26, Saionara Cristina Francisco 31, Silvia Ferreira Araújo 32, Talita Fischer Oliveira 24, Thainara Conceição de Oliveira 16, Carisi Anne Polanczyk 21, Milena Soriano Marcolino 1,21

Abstract

Background

Cardiovascular complications of COVID-19 are important aspects of the disease’s pathogenesis and prognosis. Evidence on the prognostic role of troponin and myocardial injury in Latin American hospitalized COVID-19 patients is still scarce.

Objectives

To evaluate myocardial injury as independent predictor of in-hospital mortality and invasive mechanical ventilation support in hospitalized patients, from the Brazilian COVID-19 Registry.

Methods

This cohort study is a substudy of the Brazilian COVID-19 Registry, conducted in 31 Brazilian hospitals of 17 cities, March-September 2020. Primary outcomes included in-hospital mortality and invasive mechanical ventilation support. Models for the primary outcomes were estimated by Poisson regression with robust variance, with statistical significance of p<0.05.

Results

Of 2,925 patients (median age of 60 years [48-71], 57.1% men), 27.3% presented myocardial injury. The proportion of patients with comorbidities was higher among patients with cardiac injury (median 2 [1-2] vs. 1 [0-2]). Patients with myocardial injury had higher median levels of brain natriuretic peptide, lactate dehydrogenase, creatine phosphokinase, N-terminal pro-brain natriuretic peptide, and C-reactive protein than patients without myocardial injury. As independent predictors, C-reactive protein and platelet counts were related to the risk of death, and neutrophils and platelet counts were related to the risk of invasive mechanical ventilation support. Patients with high troponin levels presented a higher risk of death (RR 2.03, 95% CI 1.60-2.58) and invasive mechanical ventilation support (RR 1.87, 95% CI 1.57-2.23), when compared to those with normal troponin levels.

Conclusion

Cardiac injury was an independent predictor of in-hospital mortality and the need for invasive mechanical ventilation support in hospitalized COVID-19 patients.

Keywords: COVID-19, Coronavirus Infections, Troponin, Artificial Respiration, Mortality

Introduction

Cardiovascular complications of the coronavirus disease 19 (COVID-19) 1 , 2 represent an important aspect of the disease’s pathogenesis and prognosis. Myocardial injury is common in hospitalized patients with COVID-19 and has been reported in 7.2% to 36% of all patients. 3 - 6 This disease has proven to be associated with a poorer prognosis; 7 however, evidence concerning its prognostic role in hospitalized COVID-19 patients in Latin America is still scarce.

In Brazil, many people are still affected by Chagas heart disease and rheumatic valvulopathy. 8 Furthermore, numerous polymorphisms, heterogeneity, and miscegenation exist among the population, which may influence rates of myocardial injury and levels of biomarkers in COVID-19 patients. 9 In a previous analysis performed by our research group, we developed and validated a score with high discriminatory ability to predict mortality among Brazilian patients using data that are easily available on hospital admission, the ABC2-SPH score. 10

The present study aimed to evaluate myocardial injury as an independent predictor of in-hospital mortality and invasive mechanical ventilation support in COVID-19 hospitalized patients, from the Brazilian COVID-19 Registry.

Materials and methods

This multicenter retrospective cohort study is a substudy of the Brazilian COVID-19 Registry, conducted in 31 Brazilian hospitals in 17 cities from five states (Minas Gerais, Pernambuco, Rio Grande do Sul, Santa Catarina, and São Paulo), detailed in a previous report. 11 The study was approved by the Brazilian National Ethics Committee in Research (CAAE: 30350820.5.1001.0008). Individual informed consent was waived due to the severity of the situation imposed by the pandemic and to the retrospective nature of the study.

This study included consecutive adult patients (aged ≥18 years) with laboratory-confirmed COVID-19, 12 who were admitted to the participating hospitals between March and September 2020 and who had at least one troponin value. Patients with an underlying diagnosis of chronic heart failure (HF) in the medical records, with glomerular filtration rate (GFR) of lower than 30 mL/min/1.73m 2 (estimated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI], set forth by Levey et al. 13 ), those who were discharged in less than 24 hours, and those diagnosed with COVID during hospitalization were excluded from the study. Sample size calculation was not performed, all eligible patients were included.

Data collection

Demographic and clinical characteristics, exams (laboratory, electrocardiogram, and echocardiogram), treatments, and outcome data were collected by trained healthcare professionals and interns in each health center, using the Research Electronic Data Capture (REDCap) tool (version 7.3.1), 14 - 16 at the Telehealth Center of the Federal University of Minas Gerais General Hospital. Comprehensive checks were undertaken to ensure a high-quality data collection. A code was developed in R software to identify non-conforming and inconsistency values, as previously described, based on expert-guided rules, and each study center was contacted to check and correct data, if needed. 10

Myocardial injury, troponin assay and study groups

Myocardial injury was defined as an elevation of cardiac troponin (cTnI or cTnT) above the upper reference limit (URL) of the 99thpercentile, according to the Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction. 17 Troponin was measured at the discretion of the treating physician. Troponin values at hospital admission, as well as minimum and maximum values after 24 hours of hospitalization were collected. Any abnormal value among these measures was considered for analysis in the present study. The reference group was composed of patients with troponin values within the normal range.

Troponin assay varied among different centers. Due to the shortage of crucial chemicals at the beginning of the pandemic, some centers used more than one assay during the study period. Therefore, the analysis considered the URL of the 99thpercentile for each test for men and women, as reported in the Supplemental Material ( Table S1 ).

Outcomes

The primary outcomes were in-hospital mortality and invasive mechanical ventilation support. Secondary outcomes included cardiovascular complications (acute HF, acute myocardial infarction, and myocarditis), bleeding, thromboembolic events, septic shock, disseminated intravascular coagulation, nosocomial infection, admission to the intensive care unit (ICU), ICU length of stay, hospital length of stay, and need for renal replacement therapy.

Statistical analysis

Statistical analyses were performed in three main steps: (i) descriptive, (ii) bivariate (evaluation of the association of the outcome with each variable of interest), and (iii) multivariate analyses.

Descriptive analyses were run to describe all variables, stratified into control and study groups (patients with myocardial injury). Categorical variables were described as absolute and relative frequencies. The Shapiro-Wilk normality test was performed to determine whether the continuous variables were normally distributed. As all variables were found to have a non-normal distribution, they were described as medians and interquartile ranges (IQR). The number of comorbidities was defined based on eight comorbidities that had been proved to have a prognostic impact on COVID-19 (hypertension, diabetes mellitus, obesity, coronary artery disease, atrial or flutter fibrillation, cirrhosis, cancer, and previous stroke). 10

In the bivariate analysis, demographic and clinical variables, and outcomes were assessed using the Fisher’s exact test or the chi-square test to compare proportions, as appropriate. The Kruskal-Wallis test was used to compare medians of continuous variables, while the Dunn´s test was used as a post-hoc test. For the multivariate analyses, two predictive models were estimated to evaluate the role of elevated troponin on the primary outcomes: in-hospital mortality and invasive mechanical ventilation support. All variables included in the models were obtained at hospital admission. A set of potential predictive variables for the primary outcomes was selected a priori (supplemental material - Figure S3 ) based on previous scientific evidence of variables associated with a worse prognosis of COVID-19. 10 Laboratory tests were performed at the discretion of the attending physician. Imaging test results were not included, since they are not always performed on hospital admission, and their interpretation involves the examiner’s judgment.

Models for the primary outcomes were estimated by Poisson regression with robust variance. In the model to predict invasive mechanical ventilation support, patients who were on invasive mechanical ventilation at admission were not included (n=72). Poisson regression was chosen due to the ability to estimate the relative risk (RR), which is the parameter of primary interest, since an elevated event rate was expected. 18 , 19

The shaping of the prediction models divided the variables into five blocks by a stepwise-forward approach, 20 mutually inserted in the regression models one to five. As the main goal of the analysis was to identify the association of myocardial injury with the study outcomes, this variable was tested in all five models. The first one included only myocardial injury. The second added age and sex, the third added the number of comorbidities, and the fourth added clinical characteristics on hospital admission. The fifth multivariate model contained only the variables with a 5% significance level after adjusting for the other variables added to the previous multivariate models. The variables were included from the largest to the least significance, to test which associations between the explicative variables and the outcomes would remain significant throughout the process.

The statistical significance of the variables that were part of the models was evaluated by analyzing the RR and their respective 95% confidence intervals (95% CI), as well as by the p-value of the tests, aimed at reducing the probability of type I error. A comparison of the models’ goodness-of-fit tests was performed using the Akaike Information Criterion. 20

For the regression models, the RR and their respective 95% CI were estimated. All analyses were performed in the STATA software (StataCorp. 2012. Stata Statistical, version 12) and R software (version 4.0.2), using the tidyverse, lubridate, stringi, rlang, jsonlite, Rcurl, writexl, openxlsx, readxl, and sandwich packages. A p-value <0.05 was considered statistically significant.

Results

Baseline characteristics

Of 7,760 patients, 2,925 were included in the present analyses ( Figure 1 ). Demographic and clinical characteristics are shown in Table 1 . Patients with myocardial injury had a median age of 10 years older than the controls, a higher number of comorbidities, and a higher prevalence of underlying hypertension, coronary artery disease, ischemic stroke, atrial fibrillation, diabetes, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cancer, and chronic kidney disease (CKD). Additionally, there was a higher proportion of individuals with myocardial injury with abnormal mental state and lower peripheral oxygen saturation (SpO2)/fraction of inspired oxygen (FiO2) ratio (SF ratio) at hospital admission. Regarding laboratory parameters, patients with myocardial injury had higher median levels of C-reactive protein (CRP), lactate dehydrogenase (LDH), and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP)/brain natriuretic peptide (BNP), when compared to the controls. Electrocardiogram and echocardiogram results are reported in the supplemental material ( Table S2 ).

Figure 1. – Flowchart of patients included in the study.

Figure 1

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Table 1. – Demographic and clinical characteristics of the study population upon hospital admission.

Variables Study group (n = 832) N (%) Controls (n = 2,093) N (%) Total (n = 2,925) N (%) p-value
Men 456 (27.3%) 1213 (72.7%) 1669 (57.1%) 0.121
Age ( median ) 67 (57-77) 57 (45-67) 60 (48-71) 0.000
Comorbidities
Overall number ( median ) 2 (1-2) 1 (0-2) 1 (0-2) 0.000
Cardiovascular diseases
Hypertension 533 (64.1%) 1.010 (48.3%) 1.543 (52.7%) 0.000
Coronary artery disease 62 (7.5%) 82 (3.9%) 144 (4.9%) 0.000
Ischemic stroke 42 (5.1%) 40 (1.9%) 82 (2.8%) 0.000
Atrial fibrillation/flutter 38 (4.6%) 26 (1.2%) 64 (2.2%) 0.000
Chagas disease 2 (0.2%) 2 (0.1%) 4 (0.1%) 0.321
Rheumatic valve disease 2 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.1%) 0.081
Metabolic diseases
Diabetes mellitus 289 (34.7%) 528 (25.2%) 817 (27.9%) 0.000
Obesity 167 (20.1%) 425 (20.3%) 592 (20.2%) 0.887
Respiratory diseases
Asthma 149 (5.9%) 151 (7.2%) 200 (6.8%) 0.200
COPD 75 (9.0%) 95 (4.5%) 170 (5.8%) 0.000
Other conditions
Cancer 62 (7.5%) 78 (3.7%) 140 (4.8%) 0.000
Rheumatic disease 20 (2.4%) 32 (1.5%) 52 (1.8%) 0.106
Chronic renal disease 25 (3.0%) 14 (0.7%) 39 (1.3%) 0.000
HIV 5 (0.6%) 13 (0.6%) 18 (0.6%) 0.950
Cirrhosis 7 (0.8%) 4 (0.2%) 11 (0.4%) 0.016
Clinical characteristics (n = 832) (n = 2.093) (n = 2.925)  
Glasgow <15 170 (20.4%) 156 (7.5%) 326 (11.1%) 0.000
  (n = 810) (n = 2.057) (n = 2.867)  
SF ratio (median) 362 (213-438) 433 (343-457) 424 (329-452) 0.000
Systolic blood pressure (n = 787) (n = 1995) (n = 2782)  
≥90 (mmHg) 770 (97.8%) 1.997 (99.1%) 2.747 (98.7%) 0.003
<90 (mmHg) 9 (1.1%) 15 (0.7%) 24 (0.9%)
Inotrope requirement 8 (1.0%) 3 (0.1%) 11 (0.4%)
Diastolic blood pressure (n = 796) (n = 1989) (n = 2785)  
> 60 (mmHg) 620 (77.9%) 1.737 (87.3%) 2.357 (84.6%) 0.000
≤ 60 (mmHg) 100 (12.6%) 210 (10.6%) 310 (11.1%)
Inotrope requirement 76 (9.5%) 42 (2.1%) 118 (4.2%)
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COPD: chronic obstructive pulmonary disease; HIV: human immunodeficiency virus; SF ratio: peripheral oxygen saturation (SpO 2 )/fraction of inspired oxygen (FiO 2 ) ratio.

Patients with myocardial injury had higher in-hospital mortality and a higher frequency of all secondary outcomes ( Table 2 ). Multivariate regression models for in-hospital mortality and invasive mechanical ventilation support have shown that myocardial injury was a significant predictor for both outcomes, even when adjusting for the other variables. A decrease was found in the impact of elevated troponin levels on the multivariate model for in-hospital mortality ( Table 3 ), with the addition of the variables to the model. In the fifth multivariate model, patients with elevated troponin levels presented a higher risk of death when compared to the controls (RR: 2.03 [1.60-2.58]). Age, number of comorbidities, respiratory rate, SF ratio, and CRP on admission were also associated with a higher risk of death. Myocardial injury also proved to be an independent predictor of invasive mechanical ventilation support (RR: 1.87 [1.57-2.23]) ( Table 4 ). The number of comorbidities, respiratory rate, CRP, and number of neutrophils were associated with an increased risk of invasive mechanical ventilation support. By contrast, high SF ratio and platelet count were associated with a reduced risk of invasive mechanical ventilation support. For information on models, see supplemental material S4. The central illustration of the main results of the article.

Table 2. – Clinical outcomes of study patients.

Variables Study group (n = 832) N (%) Controls (n = 2,093) N (%) Total (n = 2,925) N (%) p-value
Clinical assessment
Hospital length of stay ( median ) 14 (7-25) 7 (4-13) 9 (5-16) 0.000
Admission to the ICU 584 (70.2%) 765 (36.6%) 1.349 (46.1%) 0.000
Length of stay in the ICU (days) ( median ) 12 (6-22) 8 (4-16) 10 (5-19) 0.000
Invasive mechanical ventilation 509 (61.3%) 467 (22.3%) 976 (33.4%) 0.000
Acute respiratory distress syndrome 325 (39.1%) 428 (25.5%) 753 (25.7%) 0.000
Septic shock 258 (31.0%) 201 (9.6%) 459 (15.7%) 0.000
Nosocomial infection 186 (22.4%) 189 (9.0%) 375 (12.8%) 0.000
Hyperglycemia 148 (17.8%) 215 (10.3%) 363 (12.4%) 0.000
Vascular thrombosis 81 (9.7%) 125 (6.0%) 206 (7.1%) 0.000
Pulmonary thromboembolism 57 (6.9%) 95 (4.5%) 152 (5.2%) 0.011
Deep vein thrombosis 25 (3.0%) 31 (1.5%) 56 (1.9%) 0.007
Arterial thrombosis 6 (0.7%) 4 (0.2%) 10 (0.3%) 0.027
Acute or decompensated heart failure 33 (4.0%) 23 (1.1%) 56 (1.9%) 0.000
Acute myocardial infarction 25 (3.0%) 2 (0.1%) 27 (0.9%) 0.000
Myocarditis 7 (0.8%) 2 (0.1%) 9 (0.3%) 0.001
Bleeding 26 (53.1%) 24 (46.9%) 49 (1.7%) 0.000
Disseminated intravascular coagulation 7 (0.8%) 6 (0.3%) 13 (0.4%) 0.042
Death 376 (45.2%) 218 (10.4%) 594 (20.3%) 0.000
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ICU: intensive care unit.

Table 3. – Predictors (at hospital admission) of in-hospital mortality by Poisson regression model with robust variance.

Variables Multivariate model 1 RR (95% CI) Multivariate model 2 RR (95% CI) Multivariate model 3 RR (95% CI) Multivariate model 4 RR (95% CI) Multivariate model 5 RR (95% CI)
Myocardial injury 4.2482 (3.2820-5.4982)* 3.1956 (2.4335- 4.1962)* 3.1077 (2.4364- 3.9640)* 1.9057 (1.4843-2.4468)* 2.0323 (1.5995-2.5822)*
Age --- 1.0285 (1.0191-1.0379)* 1.0273 (1.0190- 1.0357)* 1.0262 (1.0176-1.0349)* 1.0269 (1.0192-1.0348)*
Female sex --- 0.8122 (0.6289-1.0489)*** 0.7924 (0.6461-0.9718)** 0.9553 (0.7736-1.2621)*** ---
Number of comorbidities**** --- --- 1.1550 (1.0317- 1.2930)** 1.1089 (1.0187-1.2070)* 8.1862 (7.5153-8.9168)*
Respiratory rate --- --- --- 1.0213 (1.0018-1.0429)** 1.0223 (1.0086-1.0362)**
Heart rate --- --- --- 1.0039 (0.9994-1.0083)*** ---
Systolic blood pressure <90 mmHg without inotropes --- --- --- 0.2508 (0.1062-0.5920)** ---
Systolic blood pressure <90 mmHg with inotropes --- --- --- 1.3022 (0.7688-2.2056)*** ---
Glasgow <15 --- --- --- 1.0723 (0.7372-1.5599)*** ---
SF ratio --- --- --- 0.9971 (0.9959-0.9983)* 0.9969 (0.9963-0.9977)*
Invasive mechanical ventilation --- --- --- 0.9714 (0.5843-1.6148)*** ---
C-reactive protein --- --- --- 1.0010 (1.0006-1.0027)* 1.0020 (1.0009-1.0026)*
Hemoglobin --- --- --- 1.0150 (0.9644-1.0682)*** ---
Neutrophils --- --- --- 1.0000 (1.0000-1.0000)* ---
Platelet count --- --- --- 0.9994 (0.9993-0.9996)* 0.9994 (0.9993-0.9999)*
Urea --- --- --- 1.0046 (1.0001-1.0103)** ---
Lactate --- --- --- 0.9775 (0.9421-1.0143)*** ---
Sodium --- --- --- 0.9948 (0.9763-1.0136)*** ---
Bicarbonate --- --- --- 0.9716 (0.9443-0.9996)* ---
pH --- --- --- 0.9987 (0.9982-0.9993)* ---
pCO2 --- --- --- 1.0034 (0.9939-1.0129)*** ---
D-dimer --- --- --- 0.9999 (0.9998-1.0001)*** ---
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CI: confidence interval; RR: relative risk; SF ratio: peripheral oxygen saturation (SpO 2 )/fraction of inspired oxygen (FiO 2 ) ratio. *p<0.0001; **p<0.05; ***p>0.05; ****Hypertension, diabetes mellitus, obesity, coronary artery disease, heart failure, atrial fibrillation or flutter, cirrhosis, cancer, and previous stroke.

Table 4. – Predictors (at hospital admission) of invasive mechanical ventilation support by Poisson regression model with robust variance.

Variables Multivariate model 1 RR (95% CI) Multivariate model 2 RR (95% CI) Multivariate model 3 RR (95% CI) Multivariate model 4 RR (95% CI) Multivariate model 5 RR (95% CI)
Myocardial injury 2.8607 (2.4221-3.3787)* 2.6906 (2.1353- 3.3901)* 2.5901 (2.1627-3.1021)* 1.9018 (1.5842-2.2830)* 1.8675 (1.5662-2.2268)*
Age --- 1.0057 (0.9983-1.0131)*** 1.0034 (0.9976-1.0093)*** 1.0068 (1.0002-1.0133)* ---
Female sex --- 0.8889 (0.7492-1.0546)*** 0.8697 (0.7492-1.0546)*** 0.9398 (0.7852-1.1249)*** ---
Overall comorbidities**** --- --- 1.1781 (1.0936-1.2691)* 1.1313 (1.0494-1.2196)** 1.1295 (1.0488-1.2164)*
Respiratory rate --- --- --- 1.0369 (1.0254-1.0485)* 1.0332 (1.0222-1.0443)*
Heart rate --- --- --- 1.0002 (0.9954-1.0051)*** ---
Systolic blood pressure < 90 mmHg with no inotrope --- --- --- 0.4001 (0.1252-1.2781)*** ---
Glasgow <15 --- --- --- 0.8320 (0.6109-1.1332)*** ---
SF ratio --- --- --- 0.9980 (0.9960-0.9990)* 0.9980 (0.9970-0.9990)*
C-reactive protein --- --- --- 1.0027 (1.0019-1.0034)* 1.0030 (1.0020-1.0040)*
Hemoglobin --- --- --- 1.0111 (0.9641-1.0605)*** ---
Neutrophils --- --- --- 1.0005 (1.0003-1.0006)* 1.0004 (1.0002-1.0005)*
Platelet count --- --- --- 0.9980 (0.9970-0.9990)* 0.9995 (0.9994-0.9997)*
Urea --- --- --- 0.9954 (0.9912-0.9997)** ---
Lactate --- --- --- 0.9740 (0.9045-1.0487)*** ---
Sodium --- --- --- 0.9869 (0.9688-1.0054)*** ---
Bicarbonate --- --- --- 1.0439 (0.9752-1.1174)*** ---
pH --- --- --- 0.0965 (0.0039-2.3727)*** ---
pCO2 --- --- --- 0.9743 (0.9413-1.0084)*** ---
D-dimer --- --- --- 0.9999 (0.9998-1.0000)*** ---
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CI: confidence interval; RR: relative risk; SF ratio: peripheral oxygen saturation (SpO 2 )/fraction of inspired oxygen (FiO 2 ) ratio. *p<0.0001; **p<0.05; ***p>0.05; ****Hypertension, diabetes mellitus, obesity, coronary artery disease, heart failure, atrial fibrillation or flutter, cirrhosis, cancer, and previous stroke.

Central Illustration. : Myocardial Injury and Prognosis in Hospitalized COVID-19 Patients in Brazil: Results From The Brazilian COVID-19 Registry.

Central Illustration

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Central illustration of the main results. BNP: brain natriuretic peptide; CRP: C-reactive protein; ICU: intensive care unit; LDH: lactate dehydrogenase; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.

Discussion

In this multicenter cohort study, with a large sample of 31 Brazilian hospitals, patients with myocardial injury were 10 years older (median) than the control, and had a higher prevalence of underlying comorbidities, worse clinical parameters at hospital admission, and higher levels of CRP, LDH, and NT-proBNP/BNP when compared to those without myocardial injury. Myocardial injury was an independent predictor of in-hospital mortality (RR: 2.03 [1.60-2.58]) and invasive mechanical ventilation support (RR: 1.87 [1.57-2.23]). Higher number of comorbidities, higher respiratory rate, and higher levels of CRP were associated with a higher risk of in-hospital mortality and invasive mechanical ventilation support. Additionally, age and lower SF ratio were also independently associated with in-hospital mortality, while the number of neutrophils was associated with an increased risk of invasive mechanical ventilation support. Patients with myocardial injury showed a higher frequency of cardiovascular complications, bleeding, thromboembolic events, septic shock, disseminated intravascular coagulation, nosocomial infection, admission to the ICU, ICU and hospital length of stay, and need for renal replacement therapy.

The present study’s findings are in line with results of studies from other countries, which reported remarkably similar characteristics of COVID-19 patients who developed myocardial injury, including advanced age and a high prevalence of underlying medical conditions. 6 , 21 - 23 There was no evidence of sex differences in the prevalence of the variables analyzed among patients with myocardial injury, which contrasts with data previously published in the literature. In the systematic review performed by Toraih et al., 24 including 17,794 patients with cardiac injury assessed by troponin measurement, the authors found a significantly higher proportion of men with critical illnesses, defined as acute respiratory distress syndrome, invasive mechanical ventilation, and ICU admission. In the present analysis, older women with myocardial injury showed a higher risk for death and the need for invasive mechanical ventilation, but with no statistical significance in the latter.

In fact, troponin and other biomarkers are commonly abnormal in patients hospitalized with COVID‐19. There are different mechanisms for the development of cardiac damage in COVID-19 patients, such as increased cardiac effort in acute respiratory failure, 25 and SARS-CoV-2 interaction with angiotensin-converting enzyme 2 receptors. 2 , 26 - 28 Although the specific mechanisms of myocardial injury are uncertain, the mechanisms proposed include inflammatory response and immune system disorders during disease progression. 26 , 29

Results of the tests used to assess cardiac function and injury have shown significantly higher values in COVID-19 patients who died than those who were discharged alive. Our results are in line with these findings, as BNP, creatine phosphokinase, LDH, NT-proBNP, and CRP, which is a biomarker of inflammatory response, were higher in patients with myocardial injury. A recent study which included 187 COVID-19 patients hospitalized in Rio de Janeiro has also reported troponin as an independent predictor for adverse events. Meanwhile, BNP was not an independent predictor for mortality or the need for invasive mechanical ventilation support. 29 This finding may be limited by the small sample size and high number of missing values.

A systematic review and meta-analysis of Chinese cohort studies by Alzahrani and Al-Rabia 2 showed that 45.2% of the patients with COVID-19-induced myocardial injury have died. 26 In the present study, there was a 4.25-fold higher mortality rate in patients with myocardial injury when compared to the controls, as well as a higher median hospital length of stay, ICU admissions, and all other aforementioned secondary outcomes. Hence, COVID-19 patients with cardiac injury were more susceptible to disease complications and had poorer prognoses. These findings are consistent with results reported by studies performed in other countries. 6 , 31 , 32

Currently, several studies have proposed clinical variables, laboratory and chest X-ray findings for the prediction of the risk of severe COVID-19 progression and mortality. 33 In a previous analysis, our research group developed and validated a risk prediction score for in-hospital mortality in COVID-19 patients (available through the link https://abc2sph.com/pt/), which includes older age, blood urea nitrogen, number of comorbidities, CRP, peripheral SF ratio, platelet count, and heart rate as predictors. However, troponin was not included in those analyses. 10 In the present study, cardiac injury was an independent risk factor for mortality and invasive mechanical ventilation support, in addition to the variables previously tested, which was the most important finding of the current analyses. These results play an important role in patient care, as they can help healthcare professionals identify patients who may have a worse prognosis, guiding interventions for the management of clinical conditions and improvements in health care. A logical next step would be to assess the inclusion of troponin to the ABC2-SPH risk score, an important topic for future studies concerning ABC2-SPH. It is our hope that this cohort can also be useful in further studies to create a predictive score for myocardial injury.

This study has limitations. First, we cannot assure national representativeness of participating hospitals. Since this is a multicentric analysis of COVID-19, troponin tests could have inconsistencies, given that multiple commercial laboratory kits were used in an inter- and intra-institutional manner, and different reference values were standardized in each study, leading to measurement bias. Another limitation was that the grouped analyses did not allow the recognition of the contribution of each center to the outcomes of death and invasive mechanical ventilation support, as well as institutional factors related to mortality. 34 It is important to mention that the pandemic period when the data were collected involved a population that had not been vaccinated yet, 35 and part of the patients in the study group might not have developed myocardial injury, but rather acute myocardial infarction. Due to the potential risk of transmissibility of COVID-19, there is a possibility that no differential diagnostic technique is performed in some cases. 36 Furthermore, since the present study was an observational study, other variables that may be confounding and unmeasurable or unrecognized may not have been collected or analyzed.

Regarding the study’s strengths, a strict methodological criterion was used to perform this study, which was based on a robust patient sample, with a confirmed COVID-19 diagnosis. The sample was obtained by the collaboration of researchers from 31 public, private, and mixed hospitals of different sizes and complexity levels, from different Brazilian regions, in order to guarantee a diversity of the studied population. However, they are not representative of the entire healthcare system of the country.

Conclusion

Cardiac injury, measured by elevated troponin levels, was an independent predictor of mortality and invasive mechanical ventilation support among hospitalized COVID-19 patients, as were the variables of a recently validated risk prediction score. Future strategies involving the frequent monitoring of troponin levels as risk biomarkers in patients with COVID-19 during their hospitalization should be tested to investigate their role in reducing the risk of complications and death, as well as in improving patient care.

* Supplemental Materials

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Acknowledgements

We would like to thank the hospitals that participated in this collaboration, especially the hospitals that participated in this analysis: Hospitais da Rede Mater Dei, Hospital das Clínicas da UFMG, Hospital Santo Antônio, Hospital Márcio Cunha, Hospital Metropolitano Doutor Célio de Castro, Hospital Metropolitano Odilon Behrens, Hospital Risoleta Tolentino Neves, Hospital Santa Rosália, Hospital São João de Deus, Hospital Semper, Hospital UNIMED, Hospital Mãe de Deus, Hospital Universitário Canoas, Hospital Universitário de Santa Maria, Hospital Moinhos de Vento, Instituto Mário Penna/Hospital Luxemburgo, Hospital Nossa Senhora da Conceição, Hospital Regional Antônio Dias, Hospital Mãe de Deus, Hospital Regional do Oeste, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco, Hospital Universitário Ciências Médicas, Hospital Bruno Born, Hospital SOS Cárdio, Hospital São Lucas da PUCRS. We would also like to thank all of the clinical staff from the hospitals and all of the undergraduate students who helped with data collection.

Footnotes

Study association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Hannah Cardoso Barbosa, from Universidade Federal de Minas Gerais.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Brazilian National Commission for Research Ethics under the protocol number (CAAE 30350820.5.1001.0008).

Sources of funding: This study was supported in part by Minas Gerais State Agency for Research and Development (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG) [grant number APQ-00208-20], National Institute of Science and Technology for Health Technology Assessment (Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde – IATS)/ National Councilfor Scientific and Technological Development (Conselho Nacional de De-senvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq) [grant number 465518/2014–1].

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