原发性空肠单相型滑膜肉瘤临床病理学观察

Abstract

一例19岁男性患者因腹痛就诊，影像学检查提示腹腔巨大混合性包块并出血。剖腹探查见肿瘤起源于屈氏韧带处空肠，伴破裂出血。镜下见肿瘤由成片或交织束状排列的梭形细胞组成，肿瘤细胞形态较一致，胞质较少，边界不清，核呈梭形或卵圆形，染色质细致，核仁不明显。免疫组织化学显示波形蛋白、上皮膜抗原、转导样增强子蛋白-1、B淋巴细胞瘤蛋白-2、CD99阳性，荧光原位杂交检测检出 SS18基因重排，确诊为滑膜肉瘤。患者空肠肿瘤切除术后接受6个周期的化疗，12个月后复查CT提示胰腺转移灶，行1周期放疗后未能继续治疗，于确诊小肠滑膜肉瘤15个月后死亡。

计算机断层扫描术（computer tomography，CT）;上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）;转导样增强子蛋白（transducin-like enhancer，TLE）;B淋巴细胞瘤（B-cell lymphoma，Bcl）;细胞角蛋白（cytokeratin，CK）;延迟萌发蛋白（delay of germination，DOG）;平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）;性别决定区Y盒（sex determining region Y-box，SOX）;信号转导和转录激活因子（signal transducing activator of transcription，STAT）;荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）;胃肠道间质瘤（gastrointestinal stroma tumor，GIST）;逆转录聚合酶链式反应（reverse transcription-PCR，RT-PCR）;血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRA）;

滑膜肉瘤是一种少见的肿瘤，约占所有软组织肉瘤的5%~10%。滑膜肉瘤常见于年轻人，好发于肢体大关节附近，与腱、腱鞘和滑囊结构关系密切。但滑膜肉瘤的发生与滑膜无关，也可发生于人体内无滑膜的部位，如头颈部、躯干、内脏等部位 ^[1] 。滑膜肉瘤在组织学上分为双相型、单相型（包括单相纤维型、单相上皮型）和分化差型三种不同的类型，尤其后两种在组织学诊断上有一定困难，容易误诊 ^[1] 。现回顾性分析西安交通大学医学院第一附属医院2019年1月诊治的1例原发性空肠滑膜肉瘤病例的临床资料，并结合文献探讨其临床病理学特征，以提高临床对罕见部位滑膜肉瘤的认识，从而提高诊断准确性。研究方案通过西安交通大学第一附属医院伦理委员会审查[2022伦审科字第（375）号]。

病例摘要

患者男性，19岁，无明显诱因突发腹痛，以左侧腹部显著，呈持续性，呕吐一次，呕吐物为胃内容物，因症状持续无缓解入院。既往体健，无特殊疾病史。CT检查结果显示，患者腹腔及盆腔内偏左占位性病变并出血，腹腔及盆腔内积液、积血；腹腔及盆腔局部渗出性改变；肠系膜走行区淋巴结大（ 图1）。剖腹探查术中可见，肿瘤起源于屈氏韧带处空肠，主体位于肠壁内，体积约20 cm× 15 cm×15 cm， 呈囊实性，内有大量暗红色血性液，近屈氏韧带处肿瘤破裂约2 cm，有少量黯红色血性液流出。术中初步考虑为小肠间质瘤破裂伴出血，行肿瘤及部分小肠切除术。术后送检盘曲状小肠一段，于肠壁内见一已破裂肿物，体积约 15 cm ×15 cm×10 cm，切面灰白、灰红色，质细腻，部分区囊性变。肿物对应黏膜面坏死、糜烂，侵及肠壁全层并局部累及肠系膜。显微镜下肿瘤界限清楚（ 图2A），局部区域呈囊性（ 图2B），肿瘤由成片或交织束状排列的梭形细胞组成（ 图2C），大部分区肿瘤细胞排列密集，局部呈疏密交替状。肿瘤细胞形态较一致，胞质较少，边界不清，核浆比大，核呈梭形，染色质细致，核仁不明显，核分裂少见（ 图2D）。部分区域梭形肿瘤细胞间可见胶原纤维，局部区域可见鹿角形血管，肿瘤细胞围绕，形成血管外皮瘤样结构。部分区域可见肿瘤坏死、出血，坏死周围可见组织细胞聚集。

图1 .

本病例原发性空肠滑膜肉瘤的CT影像学表现

腹腔及盆腔内偏左巨大占位性病变（箭头所示），肠系膜走行区淋巴结大.

图2 .

本例原发性空肠滑膜肉瘤的组织病理学表现

A：肿瘤主要位于肠壁内, 边界较清楚, 伴黏膜面糜烂（标尺 =400 μm）；B：肿瘤局部区呈囊性（标尺 =500 μm）；C：肿瘤由交织束状排列的梭形细胞组成（标尺 =200 μm）；D：肿瘤细胞形态较一致, 核浆比大, 核呈梭形, 染色质细致, 核仁不明显, 核分裂少见（标尺= 50 μm）；E：肿瘤局灶区EMA阳性（标尺 =100 μm）；F：肿瘤弥漫TLE-1阳性（标尺 =100 μm）. EMA：上皮膜抗原；TLE：转导样增强子蛋白.

采用EnVision法行免疫组织化学染色（罗氏Ventana全自动免疫组化染色仪，所用抗体及试剂盒均购于福州迈新生物技术开发有限公司），结果显示肿瘤局灶区EMA阳性（ 图2E），波形蛋白、TLE-1（ 图2F）、Bcl-2、CD99均呈弥漫阳性，所有肿瘤细胞均不表达CK、DOG1、CD117、CD34、钙调蛋白结合蛋白、SMA、结蛋白、S100、SOX10、STAT6，肿瘤细胞Ki67增殖指数约60%。进一步行FISH检测（采用美国CytoTest公司SS18 Break Apart FISH试剂盒，双色断裂分离探针），结果提示存在特异性 SS18基因重排[t（X；18）]，见 图3。进一步询问患者病史，无软组织包块及包块切除史，故可排除其他部位肿瘤转移至空肠，最后诊断为空肠段小肠单相纤维型滑膜肉瘤侵及肠壁全层和肠系膜纤维脂肪伴破裂；小肠周淋巴结共19个，未见肿瘤转移。

图3 .

本例原发性空肠滑膜肉瘤肿瘤细胞荧光原位杂交检测结果

细胞核内出现红、绿分离信号，提示存在 SS18基因重排. 标尺 =100 μm.

患者术后行GT方案（第1、8天给予吉西他滨1.40 g+多西他赛 60 mg）化疗6周期。12个月后复查CT结果，胰头、胰体囊实性占位，最大截面直径约 5 cm，CT不均匀强化，经影像学专家会诊并结合患者临床特征，考虑为小肠肉瘤胰腺转移，无手术减瘤机会，建议行胰腺区占位减瘤放疗。患者行 1周期放疗后未继续治疗，于确诊小肠滑膜肉瘤15个月后死亡。

讨论

滑膜肉瘤是一种恶性间叶性肿瘤，临床常见于四肢肿块。因好发于关节附近，曾被误认为起源于滑膜细胞，后发现全身各部位器官均可发生滑膜肉瘤，因而目前认为其来源于多潜能间充质细胞 ^[1] 。原发性消化道滑膜肉瘤少见，目前有文献报道70余例，其中发生于胃和食道者多见（约占74%），发生于下消化道者罕见 ^[2] 。Chan等 ^[3] 报道了1例空肠滑膜肉瘤患者，该患者5个月前曾行后颈部肿瘤切除术，颈部肿瘤形态学上与小肠肿瘤相似，故而不能确定空肠滑膜肉瘤为原发还是转移复发。通过PubMed数据库进行文献检索，整理已报道的15例下消化道滑膜肉瘤资料，见 表1 ^{[ 2， 4- 13]} 。

表1 16例下消化道原发性滑膜肉瘤的临床病理学特征

Table1 Clinicopathological features of the reported cases of primary synovial sarcoma in lower digestive tract

例序	性别	年龄(岁)	肿瘤部位	肿瘤大小	组织学亚型	分子检测	结局	随访时间(月)	来源
1	男	19	空肠	20 cm ×15 cm×15 cm	单相纤维型	t(X; 18)	死亡	15	本文
2	女	48	直肠	6.3 cm×4.1 cm ×4.0 cm	单相纤维型	SS18-SSX1	死亡	48	文献 [2]
3	男	40	乙状结肠	0.4 cm	单相纤维型	SS18-SSX1	存活	6	文献 [4]
4	男	54	乙状结肠	20 cm×17 cm ×12 cm	单相纤维型	—	存活	4	文献 [5]
5	女	50	横结肠	9.3 cm×6.5 cm ×5.0 cm	双相型	—	—	—	文献 [6]
6	男	10	降结肠	4.0 cm×3.7 cm ×2.5 cm	单相纤维型	SS18-SSX1	存活	72	文献 [7]
7	男	49	回肠	8 cm	单相纤维型	SS18-SSX2	死亡	60	文献 [8]
8	男	40	大肠	5.5 cm	单相纤维型	SS18-SSX2	存活	132	文献 [8]
9	女	44	直肠乙状结肠	6.3 cm	分化差型	SS18-SSX2	死亡	47	文献 [8]
10	女	44	直肠乙状结肠	6.3 cm	分化差型	SS18-SSX1	死亡	47	文献 [8]
11	男	17	回肠、结肠	7.5 cm	单相纤维型	t(X; 18)	存活	108	文献 [8]
12	男	56	回肠	7.5 cm ×8.2 cm	单相纤维型	t(X; 18)	—	—	文献 [9]
13	女	29	回肠	8 cm×7 cm ×3 cm	单相纤维型	阴性	存活	24	文献 [10]
14	女	—	直肠	5.2 cm	单相纤维型	SS18-SSX2	—	—	文献 [11]
15	女	39	回肠	4.5 cm	单相纤维型	t(X; 18)	存活	24	文献 [12]
16	男	32	乙状结肠	2 cm	单相纤维型	t(X; 18)	存活	5	文献 [13]

—：无相关资料.

16例患者的发病年龄为10~56岁，中位年龄为40岁，其中男性9例，女性7例。患者临床多表现为腹痛，出现明显肠梗阻症状5例，便血3例，肠套叠3例，本例伴肿瘤破裂。影像学主要表现为边界清楚、不均匀增强的多分叶状肿块。16例下消化道滑膜肉瘤患者中，位于大肠10例，此前已报道的5例小肠滑膜肉瘤均发生于回肠。肿瘤最大径0.4~20.0 cm，大多超过5.0 cm，周界多清楚，可有纤维性假包膜，镜下呈浸润性生长，6例肿瘤累及肠系膜或肠周脂肪组织。肿瘤切面多呈灰白或灰红色，鱼肉状，部分可见坏死，本例肿瘤局部区域呈囊性，较为少见。16例下消化道原发性滑膜肉瘤中，单相纤维型13例、双相型1例、分化差型2例。单相纤维型滑膜肉瘤主要由交织短条束状或不规则排列的梭形纤维母细胞样细胞组成。双相型滑膜肉瘤由上皮样细胞和梭形细胞组成，上皮样细胞和梭形细胞之间可出现移行，上皮样细胞可形成腺样结构。分化差型由分化差的圆形细胞组成。核分裂在肿瘤组织中通常不易见，但在分化差型较多见。钙化和肥大细胞浸润可提示软组织滑膜肉瘤诊断，而下消化道滑膜肉瘤病例中仅1例报道见肥大细胞浸润 ^[4] 。

滑膜肉瘤具有相对独特的免疫表型，即间叶波形蛋白和上皮标志物的共同表达，无论是哪种组织学亚型，至少表达一种上皮标志物如EMA、广谱CK、CK7、CK18/CK8（CAM5.2）或CK5/6等。最敏感的上皮分化标志物是EMA，常可见局灶阳性表达 ^[8] 。此外，大多数滑膜肉瘤可见弥漫性波形蛋白、CD99、Bcl-2阳性，部分病例表达CD56 ^[14] ，30%~60%的患者细胞核或胞浆中存在S100蛋 白 ^[8] ， 易被误诊为恶性周围神经鞘膜瘤。滑膜肉瘤偶尔表达SMA、钙网膜蛋白等。但上述标志物对滑膜肉瘤的诊断均不具有特异性。最近文献报道，TLE-1检测滑膜肉瘤的平均敏感度和特异度分别为94%和81% ^[15] ，SMARCB1/INI1的表达减低是滑膜肉瘤较具特异性的改变 ^{[ 4， 16]} 。患者几乎均表达EMA（13/14）、波形蛋白（4/4）、TLE-1（9/9）、Bcl-2（11/11）、CD99（11/13），CK阳性率62%（8/13），S100阳性率17%（2/12）；大多数患者肿瘤细胞CD34、CD117、DOG1、SMA、结蛋白和SOX10均为阴性，仅1例表达CD117（该例SYT-SSX1及SYT-SSX2检测均为阴性，依据形态学和免疫组化特征而诊 断） ^[10] ， 1例局灶表达CD34 ^[13] ，符合滑膜肉瘤一般免疫组化特征。

超过95%的滑膜肉瘤具有特异性的t（X；18）（p11.2；q11.2） ^[6] ，导致位于X染色体上的 SSX基因（ SSX1或 SSX2或 SSX4）与18号染色体上的 SS18基因（或称 SYT）发生融合。16例下消化道滑膜肉瘤患者中，出现该分子改变13例， SYT- SSX1及 SYT- SSX2检测均为阴性1例，未行检测2例。

消化道是滑膜肉瘤发生的罕见部位，尤其是单相纤维型滑膜肉瘤。滑膜肉瘤诊断时首先应与GIST鉴别，这对于确保正确的治疗方法至关重要。其次还应注意与孤立性纤维性肿瘤、恶性周围神经鞘瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、黑色素瘤等相鉴别。鉴别时除形态学表现外，通常需借助于免疫组织化学染色和分子遗传学检测，通过FISH检测评估t（X；18）或通过RT-PCR技术扩增特异性SS18-SSX融合转录本仍是金标准。具体鉴别要点如下：①GIST：GIST通常由短梭形和上皮样细胞组成，单相纤维型滑膜肉瘤往往由较长梭形纤维母细胞样细胞组成。对于大多数GIST病例，CD117、CD34、DOG1阳性结合上皮性标志物阴性可确诊，考虑到极少数例外，最好辅以分子检测，KIT、PDGFRA突变阳性可进一步证实GIST诊断。②孤立性纤维性肿瘤：两者均可有血管外皮瘤结构并均表达Bcl-2和CD99，但孤立性纤维性肿瘤表达CD34和STAT6，而上皮性标志物阴性，不存在 t（X;18）、 SYT- SSX基因融合。③恶性周围神经鞘瘤：两者均可有S100阳性表达，但临床上恶性周围神经鞘瘤多由大神经或一些良性神经肿瘤发展而来，肿瘤内可见施万细胞分化，上皮性标志物阴性，不存在t（X;18）、 SYT- SSX基因融合。此外，诊断时还应密切结合临床病史及术中所见，排除转移性肿瘤及系膜肉瘤累犯肠壁的可能性。

据报道，滑膜肉瘤患者的5年存活率为66%，儿童、女性、非黑色人种、发生于四肢、孤立性肿瘤和肿瘤最大径小于 5 cm患者的存活率较高 ^[17] 。对目前报道的全消化系统滑膜肉瘤病例进行统计学分析显示，肿瘤最大径 5 cm及以上患者在确诊后迅速发展导致死亡的风险更高；且随着年龄的增加，死亡风险显著增加 ^[2] 。回顾文献中16例下消化道滑膜肉瘤患者，随访时间为4~132个月，其中5例（31%）死亡，与既往报道基本相符，但由于报道的病例数有限，且部分病例随访时间不足，尚难确定其实际存活率。

总之，原发性下消化道滑膜肉瘤罕见，其组织学表现与GIST等较为常见的肿瘤相似，可能导致误诊和漏诊，导致治疗不恰当。因此，诊断消化道梭形细胞肿瘤时应将原发性滑膜肉瘤纳入鉴别诊断。免疫组织化学检测和分子生物学检测在其确诊过程中有重要作用。

COMPETING INTERESTS

所有作者均声明不存在利益冲突