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. 2023 Jun;37(6):721–726. [Article in Chinese] doi: 10.7507/1002-1892.202302028

外伤性脊髓损伤不同时期行干细胞移植治疗的研究进展

Advances in stem cell transplantation for traumatic spinal cord injury at different stages

Yuanzhi JIN 1, Xin RONG 1, Hao LIU 1,*
PMCID: PMC10277250  PMID: 37331950

Abstract

Objective

To summarize the research progress of stem cell transplantation in treating spinal cord injury (SCI) at different stages based on the pathophysiological mechanism of SCI.

Methods

The relevant research literature at home and abroad was extensively reviewed to explore the impact of transplantation timing on the effectiveness of stem cell transplantation in treating SCI.

Results

Researchers performed different types of stem cell transplantation for subjects at different stages of SCI through different transplantation approaches. Clinical trials have proved the safety and feasibility of stem cell transplantation at acute, subacute, and chronic stages, which can alleviate inflammation at the injured site and restore the function of the damaged nerve cells. But the reliable clinical trials comparing the effectiveness of stem cell transplantation at different stages of SCI are still lacking.

Conclusion

Stem cell transplantation has a good prospect in treating SCI. In the future, the multi-center, large sample randomized controlled clinical trials are needed, with a focus on the long-term effectiveness of stem cell transplantation.

Keywords: Spine cord injury, stem cell transplantation, clinical trial

脊髓损伤可导致损伤平面以下肢体感觉和运动功能障碍、大小便功能障碍等，根据致伤原因可分为外伤性与非外伤性。前者主要为交通事故、高空坠落、摔伤和重物砸伤等导致，后者则由感染、肿瘤等疾病造成，临床以外伤性为主。目前，外伤性脊髓损伤的治疗方法主要包括减压手术、药物治疗、康复治疗等[1]。但脊髓损伤后病理生理过程较为复杂、神经细胞几乎很难完成自我修复，因此上述治疗方式效果均有限。

干细胞在一定条件下能增殖和自我更新，并能进一步分化为多种功能细胞。近年来，干细胞疗法在各类疾病治疗相关研究中取得显著进展，如血液系统疾病、脑出血及脑卒中等[2-3]。为此，研究者们开始探讨利用干细胞的定向分化和分泌等功能，修复受损神经细胞及髓鞘、改善受损局部内环境，治疗脊髓损伤的可行性。但是干细胞疗法受多种因素影响，如干细胞种类、移植方式、移植时间等。既往研究表明，脊髓损伤不同时期内部的病理生理过程不同，会影响治疗方法的选择及预后[4]。鉴于此，本文将基于外伤性脊髓损伤不同时期的病理生理机制，讨论移植时间对干细胞移植治疗效果的影响。

1. 脊髓损伤分期及病理生理机制

外伤性脊髓损伤从病理生理学角度可分为原发性和继发性，从疾病进程角度可分为急性期、亚急性期和慢性期。这两种分类虽然是从不同维度描述脊髓损伤的病理变化，但也相互关联，如急性期可发生原发性损伤和部分继发性损伤，而亚急性期和慢性期主要为继发性损伤[5]。

1.1. 急性期

脊髓损伤急性期包括原发性损伤和部分继发性损伤。脊柱骨折、脱位可导致脊髓压迫或横断、血管破坏。从细胞层面来看，脊髓内的神经细胞和少突胶质细胞在受到机械力的直接作用后发生细胞膜相结构损伤，引起细胞和线粒体等细胞器水肿，而细胞器损伤将影响氧化磷酸化过程，导致细胞酸中毒、细胞死亡。此外，缺血、缺氧以及细胞坏死的分解产物，如尿素、氧自由基等，也会对神经组织造成损伤[5]。上述损伤即为急性期的原发性损伤。

脊髓血管损伤后血液脊髓屏障失效，继发性损伤就此激活，其机制主要包括化学性及缺血缺氧性损伤等。血管破坏不仅导致损伤局部出血，也会引起邻近部位脊髓缺血，在损伤局部使脊髓暴露于炎症细胞、细胞因子以及血管活性肽等，同时邻近部位的炎症细胞及细胞因子也会涌入损伤局部，分泌炎症介质。这些化学物质将共同对神经细胞造成损害。在损伤邻近部位，缺血、缺氧将导致线粒体氧化磷酸化减少、氧自由基增多，从而导致细胞内离子稳态失衡、细胞膜结构损伤、细胞骨架破坏，并最终导致细胞变性坏死。而损伤局部与邻近部位发生的细胞变性坏死，将共同导致脊髓肿胀逐渐加重，进一步加重脊髓的压迫损伤，往往造成更广范的脊髓损伤[1, 5-6]。

1.2. 亚急性期

随着时间推移，脊髓损伤将依次步入亚急性期和慢性期，主要以继发性损伤为主。亚急性期主要损伤机制为神经细胞内、外离子稳态失衡，即损伤局部的神经细胞因受到过度刺激而发生兴奋性毒性，从而引起细胞内、外Ca2+ 稳态失衡[4]。正常情况下，细胞内游离Ca2+ 与钙转运蛋白结合，并稳定存储于内质网、线粒体等细胞器内。发生细胞缺氧、中毒时，细胞膜上的Ca2+ 交换蛋白激活，细胞膜对Ca2+ 的通透性升高，导致Ca2+ 净内流增加，形成胞内Ca2+ 超载，促进磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶等活化，从而损伤细胞[6]。损伤局部和邻近部位的细胞死亡后将释放细胞内容物，进一步激活炎症细胞，引起炎症反应，加速神经细胞死亡。此外，吞噬型炎症细胞可以清除损伤局部的髓鞘碎片，对脊髓造成进一步损伤[6]。

1.3. 慢性期

随着炎症反应的消退，脊髓损伤进入慢性期，该时期机体试图对损伤的神经细胞进行修复，具体包括未受损神经细胞重新髓鞘化、血管重组、细胞外基质组分改变以及新生细胞分化等[7]。但是脊髓内已被破坏的神经细胞无法再生，只能由神经胶质细胞及其纤维进行修补，形成胶质瘢痕。损伤急性期严重变性和死亡的细胞形成了一个囊腔，其中含有细胞外液、结缔组织及巨噬细胞等。而在囊腔周围，星形胶质细胞增殖并紧密交织在一起，形成一个抑制性网状阵列。上述囊腔及胶质瘢痕严重阻碍了定向轴突再生及细胞迁移，这也是脊髓损伤预后较差的原因之一[7]。然而胶质瘢痕也有一定积极作用，可以隔离损伤局部，以减少细胞毒性物质及炎症细胞的扩散。

2. 干细胞治疗脊髓损伤的机制及时机

2.1. 干细胞治疗机制

移植后的干细胞可通过分泌和分化发挥治疗脊髓损伤的作用。其中，分泌是指干细胞通过分泌生物活性因子或其他免疫介质对损伤部位进行修复，分化是指干细胞分化成神经组织中的细胞成分对损失的细胞进行补位。

许多类型干细胞，如MSCs、雪旺细胞等，都有良好的分泌功能，移植到损伤局部后可分泌生物活性因子（包括营养因子和细胞因子等），调节神经胶质、提高细胞成活率，进而保护神经组织[8]。上述活性因子也可通过抑制炎症刺激，避免损伤局部生物分子的活性和数量受到影响，如MSCs可以减少促炎细胞因子分泌来减轻损伤后的炎症反应[9]。此外，移植后的干细胞可定向分化，如神经干细胞移植后可分化为一种有中继信号通路传导功能的神经细胞，使回缩的轴突和新生长的神经组织建立联系，从而改善患者运动和神经功能。总的来讲，移植干细胞对脊髓损伤的修复主要通过分泌各种生物活性因子实现，这也可能与干细胞移植后定向分化不理想有关[9]。

2.2. 干细胞移植时机

急性期损伤源于原发性机械损伤和继发性损伤，所以此期移植干细胞的主要目标为通过干细胞的分泌功能保护神经细胞、限制轴突回缩、局限炎症反应、阻止继发性损伤的激活等。由于损伤局部炎症反应剧烈，因此治疗难点为提高移植后干细胞成活率。

亚急性期损伤主要源于神经细胞内、外离子稳态失衡，所以此期移植干细胞的主要目标为促进神经细胞髓鞘再生、保护细胞膜免于神经兴奋性毒性及稳定细胞内、外离子稳态等。不同于急性期修复，亚急性期移植干细胞修复脊髓损伤主要依靠的是干细胞定向分化功能，所以治疗难点为保证干细胞进行理想的定向分化。

慢性期移植干细胞的主要目标为继续促进神经组织的修复与血管再生，消除损伤局部胶质瘢痕。慢性期内损伤局部的细胞及内环境状态会随时间推移而不断改变，如随着疾病进展胶质瘢痕更广泛，将严重影响移植后干细胞的成活，这也是此期干细胞治疗的主要难点[10]。

研究者们对干细胞移植时机持有不同观点，尚无定论。有学者认为急性及亚急性期移植干细胞可以抑制损伤局部炎症反应，避免继发性损伤的发生；也有学者认为慢性期移植干细胞可以消除胶质瘢痕、促进神经修复[11]。

3. 不同时期干细胞移植治疗脊髓损伤的临床研究

2005年，Park等[12]首先进行了一项前瞻性临床试验，对5例颈胸段脊髓损伤患者在受伤后7 d进行自体BMSCs移植，治疗后随访6～18个月。结果显示5例患者美国脊髓损伤协会（ASIA）等级由治疗前A级分别改善至C级4例、B级1例，随访期间无感染、血肿、肿瘤形成等不良反应，初步证明了脊髓损伤急性期移植干细胞的安全性、可行性与有效性。为进一步比较不同时期移植干细胞的治疗效果，2007年该团队对不同损伤时期的35例颈胸段脊髓损伤患者进行了自体BMSCs移植[13]。结果显示急性期组17例患者中5例ASIA等级由A级改善至B、C级，亚急性期组6例患者中2例由A级改善至B、C级，慢性期组未见明显改善；随访期间无感染、血肿、肿瘤形成等不良反应。随后，其他国家和地区的相关研究[14-18]也得出类似结论，认为脊髓损伤急性与亚急性期是理想的干细胞移植治疗时机。

但是也有研究得出了不同结论，Moviglia等[19]的研究纳入了2例脊髓损伤慢性期患者，通过静脉注射进行自体BMSCs移植，移植后患者的感觉节段分别从T6改善至S4、从C2改善至T1、T2。该研究为干细胞移植时机的选择提供了新思路。随后，有越来越多脊髓损伤慢性期干细胞移植治疗临床研究[20-27]。例如，2014年El-Kheir等[20]进行了一项临床对照研究，试验组及对照组分别纳入50、20例颈胸段脊髓损伤患者，通过蛛网膜下腔注射进行自体BMSCs移植治疗。结果显示试验组23例患者神经功能改善，其中8例ASIA等级由A级改善至C级2例、B级6例，9例由B级改善至C级，6例ASIA等级无改变但评分改善超过10分。该研究进一步验证了脊髓损伤慢性期干细胞移植治疗的可行性。2019年Levi等[21]进行的一项多中心、大样本临床对照研究也得出了类似结论，认为脊髓损伤慢性期移植干细胞可获得较理想治疗效果。

近年来，也有学者对不同损伤时期移植不同种类干细胞的临床效果进行了大量研究[28-30]。例如，2021年Honmou等[28]的研究纳入了13例颈段脊髓损伤亚急性期患者，验证了通过静脉注射移植自体MSCs治疗方案的安全性与有效性；2022年Fessler等[29]的研究纳入了25例颈段脊髓损伤亚急性期患者，通过髓内注射自体少突胶质细胞前体细胞达到治疗目的；同年，Gant等[30]的研究纳入了8例颈胸段脊髓损伤慢性期患者，通过获取患者腓肠神经来培养自体雪旺细胞，并进行损伤局部移植治疗。

综上述，上述研究证明干细胞移植能在一定程度上改善脊髓损伤患者神经功能，主要表现为患者ASIA等级提高，运动及感觉评分增加，且罕见感染、血肿、肿瘤生长等不良反应。同时，临床研究中干细胞均为自体来源，免疫原性低、获取较为简便，有利于临床应用。干细胞治疗脊髓损伤相关临床研究总结见表1。

表 1.

Characteristics of the included clinical trials

纳入临床研究基本情况

第一作者（年份）
The first author
(year of publication)		 损伤部位
Injured site		 样本量
n 		试验方案
Protocol		 疗效评价
Evaluation of effectiveness
Park（2005）[12] 颈椎、胸椎 5（试验组）
1（对照组）		 试验组损伤后 7 d 损伤局部注射BMSCs，对照组仅随访 试验组 5 例中 4 例 ASIA A 级改善至 C 级，1 例 ASIA A 级改善至 B 级；对照组 1 例 ASIA A 级改善至 C 级
Yoon（2007）[13] 颈椎、胸椎 17（急性期组）
6（亚急性期组）
12（慢性期组）
13（对照组）		 急性期组、亚急性期组与慢性期组分别于损伤后 14 d 内、14 d～8 周、8 周后于损伤局部注射 BMSCs，对照组仅随访 急性组 5 例 ASIA A 级改善至 B 或 C 级，12 例无明显改善；亚急性期组 2 例 ASIA A 级改善至 B 或 C 级，4 例无明显改善；慢性期组 12 例均无明显改善；对照组 1 例 ASIA 分级改善，具体未报道；12 例无明显改善
Chhabra（2016）[14] 胸椎 7（蛛网膜下腔组）
7（损伤局部组）
7（对照组）		 蛛网膜下腔组与损伤局部组于损伤术后平均 12.5 d 分别于蛛网膜下腔与损伤局部注射 BMSCs，对照组仅在损伤后行手术治疗 使用脊髓独立量表和国际脊髓损伤量表评估，3 组功能评分均改善，但组间差异无统计学意义
Karamouzian（2012）[15] 胸椎、腰椎 11（试验组）
20（对照组）		 试验组在损伤后平均 27.3 d 于蛛网膜下腔注射甲泼尼龙+BMSCs，对照组在损伤 14～43 d 仅注射甲泼尼龙 试验组 5 例 ASIA A 级改善至 C 级，6 例无明显改善；对照组 3 例 ASIA A 级改善至 C 级，17 例无明显改善
Shin（2015）[16] 颈椎 19（试验组）
15（对照组）		 试验组在损伤后平均 63.4 d 于损伤局部注射神经干细胞，对照组仅随访 试验组 2 例 ASIA A 级改善至 C 级，1 例 ASIA A 级改善至 B 级，2 例 ASIA B 级改善至 D 级，14 例无明显改善；对照组 1 例 ASIA A 级改善至 B 级，14 例无明显改善
Geffner（2008）[17] 胸椎 4（急性期组）
4（慢性期组）		 急性组期与慢性期组分别在损伤后平均 2.3 个月、10.7 年给予椎管内注射 50 mL BMSCs以及静脉注射 30 mL BMSCs 急性期组 3 例 ASIA A 级改善至 C 级，1 例无明显改善；慢性期组 1 例 ASIA B 级改善至 C 级，1 例 ASIA A 级改善至 C 级，1 例 ASIA C 级改善至 D 级，1 例无明显改善
Syková（2006）[18] 颈椎、胸椎 7（亚急性期组）
13（慢性期组）		 亚急性期组 4 例在损伤后 11～30 d 通过椎动脉注射 BMSCs，3 例在损伤后 10～30 d 通过静脉注射 BMSCs；慢性期组 2 例分别在损伤后 2、17 个月通过椎动脉注射 BMSCs，11 例在损伤后 2～22 个月通过静脉注射 BMSCs 亚急性期组 3 例 ASIA A 级改善至 B 级，2 例ASIA B 级改善至 D 级，2 例分级不变但评分改善；慢性期组 1 例分级不变但评分改善，12 例无明显改善
Moviglia（2006）[19] 颈椎 2 分别于损伤后 8、30 个月通过静脉注射 BMSCs 感觉节段分别从 T6 改善至 S4、从 C2 改善至 T1～T2
El-Kheir（2014）[20] 颈椎、胸椎 50（试验组）
20（对照组）		 试验组在损伤后平均 18.25 个月行物理治疗+蛛网膜下腔注射 BMSCs，对照组在损伤后 12～36 个月仅行物理治疗 试验组 2 例 ASIA A 级改善至 C 级，6 例 ASIA A 级改善至 B 级，9 例 ASIA B 级改善至 C 级，6 例分级无改变但评分改善超过 10 分，27 例无明显改善；对照组无明显改善
Levi（2019）[21] 颈椎 19（试验组）
12（对照组）		 试验组在损伤后平均 1.1 年于损伤局部注射神经干细胞，对照组仅在损伤 9 个月内随访 试验组所有患者上肢运动评分及上肢功能评价量表均呈上升趋势，对照组无明显改善
Chernykh（2007）[22] 颈椎、胸椎 18（试验组）
18（对照组）		 试验组在损伤后平均 35.1 个月行手术后在损伤局部+静脉注射 BMSCs，对照组仅在损伤后行手术治疗 试验组 ASIA 评分数值、Barthel 指数和 Ashworth 量表评分数值改善程度明显高于对照组
Cheng（2014）[23] 胸椎、腰椎 10（试验组）
14（康复治疗组）
10（对照组）		 试验组在损伤后平均 23.19 个月于损伤局部注射脐带 MSCs，康复治疗组在损伤后 90 d 内进行康复治疗，对照组在损伤后仅随访 试验组 7 例 ASIA 评分数值、肌肉张力量表评分数值以及 Barthel 指数在运动、自理能力和肌张力方面有显著改善，3 例无明显改善；康复治疗组及对照组均无明显改善
Oh（2016）[24] 颈椎 16 患者在损伤后平均 62.6 个月内于蛛网膜下腔注射 BMSCs 治疗后 2 例 ASIA 分级无改变，但评分有所改善；14 例无明显改善
Kishk（2010）[25] 颈椎、胸椎 43（试验组）
20（对照组）		 试验组在损伤后平均 3.63 年于蛛网膜下腔注射 BMSCs，并康复锻炼 3 周；对照组仅在损伤后平均 3.6 年行康复锻炼 3 周 试验组 18 例 ASIA A 级改善至 B 级，25 例无明显改善；对照组 2 例ASIA A 级改善至 B 级，18 例无明显改善
Dai（2013）[26] 颈椎 20（试验组）
20（对照组）		 试验组在损伤后平均 51.9 个月于损伤局部注射 BMSCs，对照组仅随访 试验组 9 例由 ASIA A 级改善至 B 级，11 例无明显改善；对照组无明显改善
Chen（2014）[27] 颈椎 5（试验组）
2（对照组）		 试验组在损伤后平均 8.27 年于蛛网膜下腔注射嗅鞘细胞+雪旺细胞，对照组仅行神经功能评估 试验组 ASIA 量表评分、国际神经修复协会量表评分均较对照组明显改善
Honmou（2021）[28] 颈椎 13 患者在损伤后平均 49.2 d于静脉注射 MSCs 5 例由 ASIA A 级改善至 B 或 C 级，2 例由 ASIA B 级改善至 C 级或 D 级，5 例由 ASIA C 级改善至 D 级，1 例无明显改善
Fessler（2022）[29] 颈椎 25 在损伤后平均 60 d 通过髓内注射少突胶质细胞前体细胞 7 例感觉平面改善达 2 个节段及以上，14 例改善 1 个节段，4 例无明显改变
Gant（2022）[30] 颈椎、胸椎 8 患者在损伤后 1～15 年于损伤局部注射雪旺细胞 1 例 ASIA B 级改善至 C 级，7 例 ASIA 分级无明显改善
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4. 总结与展望

现有临床研究初步证明了干细胞移植治疗各期脊髓损伤的有效性，但研究异质性高，比如患者类型不同、脊髓损伤节段不一致、后续康复训练内容与周期不同等，而且临床研究纳入受试者过少。目前对脊髓损伤的分期也缺乏统一标准，Ahuja等[1]认为伤后48 h以内属于急性期，48 h～14 d属于亚急性期，14 d～6个月属于中期，6个月以上属于慢性期；Zholudeva等[10]则认为伤后48 h以内属于急性期，48 h～4周属于亚急性期，4周以上属于慢性期；而Yoon等[13]认为伤后2周以内为急性期，2～8周为亚急性期，8周以上为慢性期。分期标准不一致直接导致各研究关于干细胞移植时机的结论有所差异。

此外，我们总结发现慢性期移植干细胞相关的临床研究远多于急性及亚急性期，分析可能与大部分急性期脊髓损伤患者首选传统治疗方法，而在前期传统治疗未能达到预期治疗效果，才选择干细胞移植这一治疗方法有关。再者，与部分脊髓损伤患者在急性期了解治疗方法有限，未能在损伤后较短时间内参与相关临床试验有关。

综上述，临床前研究及临床研究提示干细胞移植治疗脊髓损伤具有较广阔应用前景。该治疗方法不管是从治疗效果还是疾病预后，与传统治疗方式相比均有优势。但目前对于干细胞注射时机、注射方式存在较大争议，不同时期干细胞移植治疗的机制尚未明确，以及缺少干细胞移植与其他传统治疗方法疗效差异的比较研究。因此，下一步有必要进行多中心、大样本且不同损伤时期间的双盲随机对照临床试验，为临床采用干细胞移植治疗脊髓损伤提供高质量证据支持。

利益冲突　在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；经费支持没有影响文章观点及其报道

作者贡献声明　刘浩：综述构思及设计；戎鑫：论文审校；金元植：资料收集、文献收集及文章撰写

Funding Statement

国家重点研发计划资助项目（2017YFA0105402、2017YFA0105403、2017YFA0105404）

National Key Research and Development Program of China (2017YFA0105402, 2017YFA0105403, 2017YFA0105404)

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Articles from Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery are provided here courtesy of Sichuan University

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