Infección del sistema nervioso central por Bacillus cereus: descripción de un caso y revisión de la bibliografía

Abstract

Introduction.

Bacillus cereus is a ubiquitous pathogen that usually produces self-limiting gastrointestinal symptoms. However, in susceptible patients, it can lead to central nervous system infections which are potentially fatal.

Development.

We present the case of a 10-year-old male under chemotherapy treatment for acute lymphoblastic leukemia. During the induction period he developed a brain abscess due to B. cereus which was diagnosed through imaging tests and direct detection in the cerebrospinal fluid. His evolution was favorable with antibiotic treatment.

Conclusions.

So far, 26 other cases of central nervous system infections due to B. cereus have been described in literature, and besides being infrequent, they are a diagnostic challenge. However, in preterm infants, patients with hematological malignancies or central nervous system surgery, early suspicion should be established to start an appropriate antibiotic treatment and improve prognosis.

Introducción

Bacillus cereus es un bacilo grampositivo, aerobio o anaerobio facultativo, móvil y formador de esporas. Pertenece al género Bacillus, junto con Bacillus anthracis, Bacillus thuringiensis, Bacillus toyonensis, Bacillus mycoides, Bacillus pseudomycoides y Bacillus weihenstephanensis [1]. Está ampliamente distribuido en el medio ambiente y puede encontrarse en el suelo, el aire, los fómites, y el agua dulce y salada. Normalmente, produce síndromes eméticos y diarreicos leves y autolimitados tras consumir alimentos contaminados con la bacteria o sus toxinas. En personas inmunocompetentes no suele causar enfermedades graves y, si se aísla en muestras de sangre, suele considerarse un contaminante [2]. Sin embargo, en determinados pacientes, como los neonatos, los inmunodeprimidos y los portadores de vías centrales, puede producir bacteriemia y otras infecciones sistémicas, como neumonía o endocarditis. Las infecciones del sistema nervioso central (SNC) debidas a B. cereus son infrecuentes, pero potencialmente mortales.

Desarrollo

Descripción del caso

Presentamos el caso de un varón de 10 años diagnosticado de una leucemia linfoblástica aguda precoz de células T de alto riesgo, que fue tratado según el protocolo LAL SEHOP-PETHEMA 2013. Dos años después del diagnóstico desarrolló una recaída temprana en el SNC, por lo que fue tratado según el protocolo InteReALL HR 2010 con bortezomib. Durante la inducción, después de estar neutropénico durante cuatro semanas (20 neutrófilos/μL) estaba recibiendo profilaxis con cefepima, cotrimo­xazol y fluconazol. Además, estaba en tratamiento con aciclovir por una infección cutánea por el virus herpes simple 1. En ese contexto, desarrolló una cefalea holocraneal intensa que no respondía a la analgesia habitual. Se hizo una tomografía axial computarizada craneal que mostró una lesión hipodensa en el lóbulo temporal derecho. Al considerarse la posibilidad de un origen infeccioso, se realizó una punción lumbar y se sustituyó la cefepima por meropenem y vancomicina.

A pesar de permanecer afebril, el primer día tras el inicio de la clínica, presentó signos de shock séptico, por lo que fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos pediátricos para soporte inótropo y vasoactivo. Además, se amplió el espectro antimicrobiano con gentamicina y caspofungina.

La analítica sanguínea mostró un aumento progresivo de la proteína C reactiva y de la procalcitonina (hasta 312 mg/L y 47,58 ng/mL, respectivamente, al tercer día de evolución), sin otras alteraciones bioquímicas relevantes. En el hemograma presentaba pancitopenia debida a la quimioterapia. Los hemocultivos descartaron bacteriemia y fungemia, y las serologías de herpes virus fueron negativas. El urocultivo y el coprocultivo también fueron negativos. El análisis bioquímico del líquido cefalorraquídeo fue completamente normal (glucosa, 63 mg/dL; proteínas, 16 mg/dL; leucocitos 1/µL), pero se detectó la presencia de B. cereus en el estudio microbiológico (sensible a meropenem, vancomicina, linezolid y ciprofloxacino). En el líquido cefalorraquídeo se descartó la presencia de herpes simple 1 y 2, herpes virus 6, citomegalovirus, virus de la varicela-zóster, enterovirus, parechovirus, toxoplasma, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae y Cryptococcus.

El electroencefalograma mostró un enlentecimiento difuso de la actividad cerebral sin clara actividad epileptiforme. Al cuarto día, tras retirar el soporte hemodinámico, se realizó una resonancia magnética craneal que mostró dos lesiones hiperintensas en T₂ y FLAIR que afectaban a la región subcortical de los lóbulos temporal y parietal derechos. La lesión parietal presentaba realce en anillo tras la administración de gadolinio (Figura) y ambas lesiones mostraban restricción de la difusión periférica. Además, se observaron pequeños focos hemorrágicos dispersos por el parénquima cerebral. La imagen sugería un origen bacteriano por un germen atípico, por lo que estos hallazgos, junto con los del líquido cefalorraquídeo, llevaron al diagnóstico de absceso por B. cereus.

Figura.

a-c) FLAIR axial que muestra una lesión hiperintensa corticosubcortical en la región poscentral; d-f) T₁ axial. La lesión muestra un realce en anillo tras la administración de gadolinio.

Tras dos semanas de tratamiento, el paciente evolucionó favorablemente, con resolución de la cefalea y sin hallazgos en la exploración neurológica. Se hizo una resonancia magnética de control que mostró una disminución del tamaño de las lesiones. La vancomicina y el aciclovir se suspendieron después de tres semanas y el meropenem se mantuvo durante seis semanas.

Método de revisión

Se ha hecho una revisión de la bibliografía sobre la infección del SNC por B. cereus utilizando la base de datos PubMed. Se han seleccionado casos en inglés, publicados desde 1990 hasta septiembre de 2020, bajo los términos ‘Bacillus cereus + Brain’, ‘Bacillus cereus + Cerebral’, ‘Bacillus cereus + Central nervous’. Se han identificado 21 artículos con datos de 26 casos para su revisión.

Resultados

Entre 1990 y 2020 se han indexado en PubMed 26 casos de pacientes con infección del SNC por B. cereus [3-22] (Tabla). A la hora de analizar la edad de los pacientes, hemos considerado que cada etapa de la vida tiene sus propias características, por lo que hemos separado a los pacientes en tres grupos de edad: bebés prematuros (n = 6), niños-adolescentes entre 1-18 años (n = 5) y adultos (n = 15). La edad media de los niños fue de 10,2 años (intervalo de confianza al 95%: 6,61-13,78) y la de los adultos fue de 52,9 años (intervalo de confianza al 95%: 46,16-59,58). En los niños prematuros, la edad gestacional media fue de 31,33 semanas (intervalo de confianza al 95%: 28,2-34,5). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre sexos (47,8%, mujeres; p = 0,11).

Tabla.

Pacientes con infección del sistema nervioso central por Bacillus cereus.

	Edad/Sexo	Situación predisponente	Muestra	Cuadro clínico	Evolución	Tratamiento	Imagen	PL
Koizumi et al, 2020	54/M	LMA (neutropenia)	Sangre + LCR	Cefalea, somnolencia, signos meníngeos, fiebre	Sobrevive	MEPM, VCM, LZD	Inflamación meníngea, abscesos	+
Brouland et al, 2018	64/H	LMA (neutropenia)	Sangre	Cefalea, coma, fiebre	Muere	MEPM, VCM, AMK	Sangrado lenticuloestriada, hipodensidad occipital corticosubcortical	–
Saigal et al, 2016	51/H	Glioma de alto grado (intervención del SNC)	Biopsia tumoral	Cefalea, alteración consciencia, crisis, fiebre	Sobrevive	PIPC	Absceso	–
Melmed et al, 2016	34/M	LLA (neutropenia)	Autopsia	Alteración de la consciencia	Muere	N	Abscesos múltiples	–
Vodopivec et al, 2015	32/M	LMA (neutropenia)	Biopsia	Cefalea, alteraciones visuales, fiebre	Sobrevive	VCM	Absceso	–
Vodopivec et al, 2015	58/M	LMA (neutropenia)	Autopsia	Alteración consciencia, crisis, fiebre	Muere	VCM	Hemorragia subaracnoidea, hemorragia intraparenquimatosa, absceso	–
Vodopivec et al, 2015	54/M	LMA (neutropenia)	Autopsia	Alteración de la consciencia, crisis, fiebre	Muere	DPM, VCM, LFX	Inflamación meníngea, absceso, infartos (última pradera)	+
Vodopivec et al, 2015	50/M	LMA (neutropenia)	Autopsia	Cefalea, alteraciones visuales, signos meníngeos, fiebre	Muere	VCM	Edema cerebral difuso, herniación amigdalar	–
Vodopivec et al, 2015	52/H	LMA (neutropenia)	Autopsia	Alteración de la consciencia, fiebre	Muere	VCM	Hemorragia subaracnoidea, focos de hemorragia intraparenquimatosa y edema cerebral difuso	–
Dabscheck et al, 2015	5/H	LLA (neutropenia)	Sangre	Fiebre	Sobrevive	MEPM	Absceso	–
Hansford et al, 2014	8/H	LLA (neutropenia)	Sangre	Cefalea, alteración de la consciencia, fiebre	Sobrevive	MEPM, CPFX, VCM	Abscesos múltiples	–
Stevens et al, 2012	73/M	LMA (intervención del SNC)	LCR	Cefalea, alteración consciencia, signos meníngeos, fiebre	Sobrevive	VCM, CFP	N	+
Drazin et al, 2010	32 s/M	Prematuridad	Sangre	Alteración de la consciencia	Sobrevive con secuelas	VCM, GM, MEPM, drenaje	Abscesos múltiples	+
Ichikawa et al, 2010	11/H	No	Heces	Crisis, fiebre	Sobrevive	Metilprednisolona	Lesiones hiperintensas (corticales y en la región de la última pradera)	+
Manickam et al, 2008	34 s/H	Prematuridad	Autopsia	Crisis	Muere	AMP, GM, VCM	Absceso	+
Kuwabara et al, 2006	54/M	LMA (neutropenia)	Sangre	Coma, fiebre	Sobrevive	VCM, MEPM	Abscesos múltiples	–
Lequin et al, 2005	30 s/N	Prematuridad	Sangre + LCR	Crisis, fiebre	Muere	N	Focos de hemorragia intraparenquimatosa	+
Lequin et al, 2005	28 s/N	Prematuridad	Sangre + LCR	Fiebre	Muere	N	Abscesos múltiples	+
Lequin et al, 2005	34 s/N	Prematuridad	Sangre	Crisis, fiebre	Muere	N	Hemorragia intraparenquimatosa	+
De Almeida et al, 2003	16/M	AA con TMO (neutropenia)	Sangre + LCR	Crisis, alteración de la consciencia, signos meníngeos, fiebre	Muere	CAZ, IPM	TAC normal	+
Psiachou-Leonard et al, 2002	11/H	Rabdomiosarcoma (neutropenia)	Sangre + Biopsia	Crisis, fiebre	Sobrevive	Anfotericina B, CTX, CP	Abscesos múltiples	–
Mori et al, 2002	60/H	SMD (neutropenia)	Sangre	Alteración de la consciencia, fiebre	Sobrevive	GM, PPM, CLDM, CPFX	Absceso	–
Sakai et al, 2001	67/M	LLA (neutropenia)	Sangre	Cefalea, fiebre	Muere	Minociclina, VCM, LFX, CP, drenaje	Abscesos múltiples	–
Chu et al, 2001	26 s/H	Prematuridad	LCR	Abombamiento de la fontanela, irritabilidad, fiebre	Muere	AMK, VCM	Edema cerebral difuso, inflamación meníngea	+
Motoi et al, 1997	64/H	LMA (neutropenia)	Sangre	Vómitos, coma, fiebre	Muere	GM, PIPC, CPZ	TAC normal	–
Marley et al, 1995	26/H	LMA (neutropenia)	Sangre + autopsia	Mareo, alteraciones visuales, crisis, fiebre	Muere	CAZ	Abscesos múltiples	–
Rollán-Martínez-Herrera et al (este artículo)	10/H	LLA (neutropenia)	LCR	Cefalea, inestabilidad hemodinámica	Sobrevive	MEPM, VCM, GM	Abscesos múltiples	+

AA: anemia aplásica; AMK: amikacina; AMP: ampicilina; CAZ: ceftazidima; CFP: cefepima; CLDM: clindamicina; CP: cloranfenicol; CPFX: ciprofloxacino; CPZ: cefoperazona; CTX: ceftriaxona; DPM: daptomicina; GM: gentamicina; H: hombre; IPM: imipenem; LCR: líquido cefalorraquídeo; LFX: levofloxacino; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMA: leucemia mieloide aguda; LZD: linezolid; M: mujer; MEPM: meropenem; N: no conocido; PIPC: piperacilina; PL: punción lumbar; PPM: pamipenem; s: semanas; SMD: síndrome mielodisplásico; SNC: sistema nervioso central; TAC: tomografía axial computarizada; TMO: trasplante de médula ósea; VCM: vancomicina.

Los pacientes revisados presentaron tres factores predisponentes principales. El más frecuente fue la neutropenia (65,4%), seguida de la prematuridad (23,1%) y la cirugía del SNC (11,5%). El antecedente de intervención neuroquirúrgica sólo estaba presente en el grupo de adultos (dos pacientes). El 72% de los pacientes tenía una vía central (todos ellos eran pacientes neutropénicos) y sólo había un paciente sin un factor predisponente claro.

Casi todos los pacientes neutropénicos (94,1%) presentaban alguna enfermedad hematológica subyacente. En general, la más frecuente fue la leucemia mieloide aguda (58,8%), seguida de la leucemia linfoblástica aguda (23,5%). El síndrome mielodisplásico y la anemia aplásica con trasplante de médula ósea se encontraron cada uno en un paciente. Por grupos de edad, la neoplasia más frecuente entre los adultos fue la leucemia mieloide aguda (76,9%), mientras que en el grupo de niños y adolescentes fue la leucemia linfoblástica aguda (50%).

Las manifestaciones de B. cereus en el SNC son variadas. Los abscesos fueron el hallazgo más frecuente (68%), concretamente, los abscesos múltiples (44%). También fueron frecuentes las lesiones hemorrágicas, tanto intraparenquimatosas (16%) como subaracnoideas (8%). El 19,2% de los pacientes presentaba lesiones inflamatorias o edema cerebral difuso, y la inflamación meníngea estaba presente en el 12% de los casos. La prueba de imagen más utilizada tanto para el diagnóstico como para el seguimiento fue la resonancia magnética.

La fiebre fue el signo más frecuente (96%), seguida de la alteración del nivel de consciencia, incluido el coma (57,7%), y las convulsiones (38,5%). Se observaron signos de irritación meníngea en el 19,2% de los pacientes y vómitos en el 11,5%. Entre los pacientes capaces de informar de los síntomas (los no prematuros), la cefalea fue un síntoma frecuente (40%) y las alteraciones visuales (fotofobia y visión borrosa) se señalaron en el 7,6% de los casos.

En la mayoría de los pacientes (57,7%), B. cereus se identificó en los hemocultivos. El cultivo directo de una muestra de tejido nervioso (tanto en biopsia como en autopsia) proporcionó el diagnóstico en el 48,5% de los casos. La punción lumbar se realizó en menos de la mitad de los casos (42,3%) por considerarse una prueba poco segura debido a las alteraciones hematológicas subyacentes y al efecto masa de las lesiones cerebrales. Se detectó B. cereus en el líquido cefalorraquídeo del 54,5% de los pacientes en los que se realizó la punción lumbar.

Las infecciones del SNC por B. cereus constituyen un cuadro clínico grave, con una mortalidad global del 57,7% en la serie revisada. Por grupos, las diferencias de mortalidad fueron estadísticamente significativas, con una menor mortalidad en el grupo de infecciones debidas a intervenciones quirúrgicas del SNC (0%), seguido del grupo de pacientes neutropénicos (58,82%) y de los prematuros (85,71%). La vancomicina fue el antibiótico más utilizado (53,8% de los casos), pero no mostró asociación con la supervivencia. De los pacientes que recibieron vancomicina, sobrevivieron el 42,9%, y de los que no la recibieron, el 41,7% (p = 0,95). Según el antibiograma, se utilizaron otros antibióticos, como carbapenémicos (26,9%), aminoglucósidos (23,1%) y cefalosporinas (19,2%). Ninguno de estos antibióticos mostró una mejora de la supervivencia, excepto los carbapenémicos. Hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas (p = 0,024) entre la supervivencia de los pacientes que fueron tratados con carbapenémicos (75%) y los que no los recibieron (27,8%). El meropenem fue el más utilizado (75% de ellos) y demostró una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia (p = 0,02). Sobrevivió el 83,3% de los que recibieron meropenem, pero sólo el 30% de los que no lo recibieron. Únicamente dos pacientes (un adulto y un prematuro) requirieron cirugía para drenar los abscesos.

Discusión

Los pacientes con infecciones del SNC debidas a B. cereus pueden clasificarse en tres perfiles bien definidos: recién nacidos prematuros, pacientes neutropénicos y personas con antecedentes de intervención en el SNC. La mayoría de las veces, B. cereus produce abscesos múltiples, lo que indica una propagación bacteriana por vía hematógena. Sin embargo, también puede provocar meningitis y encefalitis. Tanto en las pruebas de imagen revisadas como en los estudios anatomopatológicos descritos hasta ahora [4,14], se ha evidenciado necrosis del parénquima cerebral. Dado que B. cereus afecta con frecuencia a pacientes neutropénicos, es probable que la respuesta inflamatoria no desempeñe un papel importante en la patogenia. B. cereus secreta varias toxinas, como la esfingomielinasa, la fosfolipasa C, la hemolisina II o las toxinas formadoras de poros, que se han señalado como los principales factores de necrosis tisular [23,24].

B. cereus tiene tres vías principales de entrada al organismo. Por un lado, los estudios anatomopatológicos han demostrado su presencia en el aparato digestivo de pacientes con afectación del SNC [22]. Dada la elevada coexistencia de neoplasias hematológicas, algunos autores han sugerido que las brechas en la mucosa causadas por los quimioterápicos, como la citarabina, pueden ser el punto de entrada en el torrente sanguíneo [4,25]. Por otra parte, B. cereus produce biofilms que se adhieren fácilmente a las superficies de dispositivos como las vías intravenosas o las derivaciones ventriculoperitoneales [2]. Desde estas superficies, las bacterias pueden liberarse al torrente sanguíneo y propagarse a órganos distantes. La presencia de biofilms es la razón por la que se debe prolongar el tratamiento antibiótico y sustituir los dispositivos invasivos. Por último, en los pacientes con antecedentes de intervención en el SNC, se produce una invasión directa del patógeno.

Nuestro paciente padecía leucemia linfoblástica aguda y la mayoría de los casos revisados tenían una neoplasia hematológica subyacente. Como hemos argumentado, estas enfermedades y los tratamientos relacionados cumplen la mayoría de los requisitos para la invasión de B. cereus en el SNC. Por lo tanto, estos pacientes constituyen un grupo de alto riesgo y debe establecerse una sospecha diagnóstica temprana ante la presencia de fiebre y síntomas neurológicos. En nuestro caso, el niño tenía cefalea, pero, sorprendentemente, no desarrolló fiebre a pesar de mostrar signos de shock. Los analgésicos con componente antipirético pueden ser una explicación, pero sólo los recibió si precisaba por dolor, por lo que esta posibilidad parece menos probable. Nuestra hipótesis es que la inmunosupresión prolongada es la causa más plausible de la ausencia de fiebre.

En nuestro caso, los hemocultivos fueron negativos, probablemente debido al tratamiento antibiótico que estaba recibiendo de forma profiláctica. Realizamos la punción lumbar porque el absceso era pequeño y tenía poco edema asociado, por lo que consideramos seguro realizarla tras la administración de un pool de plaquetas. El diagnóstico definitivo se realizó mediante la identificación de B. cereus en el líquido cefalorraquídeo. Dado que la punción lumbar no fue traumática, la contaminación hematógena parece poco probable. Teniendo en cuenta la rentabilidad de las pruebas individuales, siempre que sea posible, deben realizarse tanto hemocultivos como la punción lumbar.

B. cereus produce betalactamasas y es resistente a las penicilinas y cefalosporinas, por lo que se recomienda la vancomicina como tratamiento empírico una vez identificada esta bacteria [26]. Otros antibióticos, como los aminoglucósidos, la clindamicina o la eritromicina, también pueden ser eficaces [14]. Curiosamente, a pesar del pequeño tamaño de la muestra, encontramos diferencias estadísticamente significativas entre la supervivencia de los pacientes que recibieron carbapenémicos y los que no. Esto puede deberse a un perfil adecuado de estos antibióticos contra B. cereus. Son bactericidas activos contra las bacterias grampositivas, así como contra las especies anaerobias. Además, tanto el imipenem como el meropenem atraviesan la barrera hematoencefálica; y el meropenem, además de haber demostrado una mejora de la supervivencia en nuestra serie, tiene pocos efectos adversos sobre el SNC [27,28]. Por lo tanto, podría ser una buena opción para utilizar empíricamente tanto en la meningitis aguda como en los abscesos cerebrales hasta que se disponga de los resultados del antibiograma.

Conclusiones

Las infecciones del SNC por B. cereus constituyen un grupo heterogéneo de entidades con una mortalidad global elevada. La sospecha precoz en los grupos de riesgo es esencial para establecer un tratamiento antibiótico adecuado y mejorar el pronóstico.