电休克治疗对重度抑郁症患者脑功能网络的影响研究

Abstract

Electroconvulsive therapy (ECT) is an interventional technique capable of highly effective neuromodulation in major depressive disorder (MDD), but its antidepressant mechanism remains unclear. By recording the resting-state electroencephalogram (RS-EEG) of 19 MDD patients before and after ECT, we analyzed the modulation effect of ECT on the resting-state brain functional network of MDD patients from multiple perspectives: estimating spontaneous EEG activity power spectral density (PSD) using Welch algorithm; constructing brain functional network based on imaginary part coherence (iCoh) and calculate functional connectivity; using minimum spanning tree theory to explore the topological characteristics of brain functional network. The results show that PSD, functional connectivity, and topology in multiple frequency bands were significantly changed after ECT in MDD patients. The results of this study reveal that ECT changes the brain activity of MDD patients, which provides an important reference in the clinical treatment and mechanism analysis of MDD.

0. 引言

重度抑郁症（major depressive disorders，MDD）是一种常见的精神障碍，严重危害着人们的工作和生活^[1]。MDD患者治疗困难，常常产生抗药性的问题，且容易复发。在MDD的临床研究中，电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）是一种起效迅速且作用明显的技术手段^[2]。尽管近年来有大量的工作对MDD及其ECT疗法进行了研究，但有关ECT治疗的抗抑郁机制还未得到明确的揭示。

脑电信号（electroencephalography，EEG）是神经生理学研究的重要技术手段，可以无创地在患者体内记录整个神经群的节律活动。在早期的EEG研究中，人们观测到大脑中存在不同节律的EEG活动，并发现这些节律活动与大脑的不同功能状态密切相关^[3]。利用EEG信号构建脑功能网络进行机制探索已经成为近年来的研究热点^[4]。目前EEG多应用于比较患者与正常人的大脑活动差异，从而探究抑郁症的发病机制。相对于正常人，MDD患者或有抑郁症史的人群在左侧额叶表现出频繁的Alpha节律活动，而且额叶皮质活动减退^[5]。Fingelkurts等^[6]通过对MDD患者的闭眼静息EEG进行研究，发现MDD会影响几乎整个大脑皮层的节律活动，主要表现为0.5～30 Hz范围内的大量EEG活动改变或重组，其中对大脑后侧皮层影响最大，同时在额叶、顶叶和枕叶区域都发现了右侧皮层活动过强的不对称性。Li等^[7]通过相干性和层次聚类分析，发现相对于正常人，MDD患者的大脑相互作用更强，同时左右额叶区域的功能存在失衡现象。

MDD患者的主要临床特点为情感功能障碍和认知功能损伤，这两种症状都与大脑多个脑区功能失调有关，ECT会引起全脑网络的动力学变化，这可能是由于大脑中复杂而广泛的神经化学和代谢变化所导致。大脑的认知过程需要不同脑区共同参与完成，各通道EEG信号之间的高度相干性代表电极所在脑区域之间存在高度关联，相干性的大小可以反映脑区间的相互合作程度。大脑的功能连通性被定义为不同神经组织活动之间的时间相关性^[8]。多名学者通过计算各种简单的连通性度量，发现ECT可以起到改变患者功能连通性的作用^[9-10]。另有研究发现MDD患者在ECT后的网络拓扑结构发生显著变化，ECT有可能改变脑网络拓扑中的聚类系数和特征路径长度^[11-12]。电生理学和功能性神经影像学研究均表明ECT对MDD患者的神经回路具有一定的调节作用，其中基于EEG信号的研究结果通常与功率谱密度（power spectral density，PSD）变化有关^[13-14]。但是，更复杂的EEG信号动力学变化的研究（如连通性和基于图的网络拓扑）仍然有限^{[11, 15]}，需要更大样本的数据来确认这些初步的观察结果。

随着连通性研究不断展开，图论得到了广泛的应用，但是由于连接边的数量由阈值的大小来决定，网络属性容易因为阈值的选择产生偏差^[16]。使用最小生成树来表征大脑网络可能是阈值问题的无偏解决方案^{[7, 17]}。最小生成树是连接原始加权网络中所有节点的非环子图，具有原始网络的所有节点和连接，从而避免了阈值引起的偏差和缺陷^[17]，因此最小生成树被认为是一种分析皮质网络的有效方法^[18]。最小生成树特征包括最大k度、叶分数、直径、偏心率、树层次结构、最大中介中心性、叶子数和Kappa系数等。最小生成树以最大k度、直径和叶分数来表征信息的全局整合；以最大中介中心性和偏心率来量化节点的中心性；以树层次结构评估拓扑层次结构的全局度量^[18-19]。

以上研究表明ECT可能对MDD患者的脑功能网络具有一定的调节作用，但研究多集中在EEG信号的某一节律上，较少同时采用多个频段对脑功能网络进行研究，且网络属性容易因为阈值的选择差异较大。本文利用静息状态EEG信号，从多个节律分析ECT对MDD患者自发脑电活动、脑功能网络连通性的影响，同时采用最小生成树理论对网络拓扑结构变化进行分析，以避免因阈值的选择产生的偏差。本文基于以上理论探讨了ECT对MDD患者静息态脑功能网络的作用影响。

1. 信号采集与数据预处理

1.1. 实验对象

本文依托莫纳什大学（Monash University）和河北工业大学科研平台展开相关研究，受试者为澳大利亚墨尔本Alfred医院19名MDD患者（男5名，女14名），年龄为（47.21 ± 16.13）岁。所有受试者均符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）重度抑郁诊断标准，17项汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17）评分>18，并且在实验前签署知情同意书。本研究已获得了澳大利亚Alfred健康人类研究伦理委员会和莫纳什大学人类研究伦理委员会批准（编号：ANZCTRN12611000054910）^[20]。

1.2. 实验设备及方案

1.2.1. 脑电设备及采集方案

EEG数据采集设备为美国NeuroScan公司生产的脑电采集以及同步分析系统，记录系统由Quick-cap电极帽、SynAmps第二代放大器和记录分析处理计算机组成，其电极安放标准遵循国际通用标准10-20系统放置方法。接地电极为头顶GND，参考电极为REF，导联的采样率为10 kHz，所有电极的阻抗均保持在5 kΩ以下。

1.2.2. 实验方案

所有受试者在ECT前48 h内和ECT疗程（8～12次治疗）完全结束后48 h内分别进行HDRS-17量表评估和静息态EEG记录，通过提取的EEG特征和网络特征分析ECT对MDD患者脑功能网络的改变。EEG记录要求在安静、适宜的环境中进行，每次EEG记录时间为闭眼状态5 min，要求被试在EEG采集过程中安静、放松但要保持头脑清醒。

1.2.3. ECT设备及治疗方案

ECT设备为Thymatron系统IV型多功能电抽搐治疗仪（Somatics，美国）。采用每周三次治疗方案，治疗时长为3～4周，治疗次数为8～12次，直到抑郁症状明显缓解。受试者在治疗开始时接受右颞单侧超短波刺激，或根据主治医生/患者的偏好进行双脑区刺激，电极的放置符合美国精神病学协会指南要求。在治疗过程中，接受单侧ECT的患者如果对最初的治疗反应不佳，则改用双侧颞叶刺激。采用硫喷妥钠进行麻醉，琥珀胆碱进行肌肉松弛。ECT的施放电量根据抑郁症患者年龄决定，每位受试者首次成功诱发抽搐发作的刺激强度（即最小施放电量）为刺激阈值，之后每次治疗采用3倍阈值的刺激强度^[21]。ECT疗程的终结是根据患者的反应、临床因素、患者的意愿或临床医生的判断来综合决定。

1.3. 脑电数据预处理

由于EEG信号极易受到外部环境和采集设备的干扰，本文采用Matlab（R2018b）EEGLAB工具箱对EEG数据进行预处理。Cz为在线参考电极。预处理步骤包括：降采样（1 kHz），零相四阶巴特沃斯滤波器滤波（0.2～45 Hz），独立成分分析（消除眼电和肌肉动作等伪迹），坏导插值，手动检查坏段并剔除以及重参考（全脑平均）等。

1.4. 统计学分析

为了观察MDD患者ECT前后的神经生理指标的改变，本文采用GraphPad Prism 9统计分析软件进行分析，结果以均数±标准差表示，组间差异先进行正态分布检验和方差齐性检验，正态分布且方差齐时选择配对样本t检验，非正态分布或方差不齐时选择符号秩和检验，检测水准为0.05。

2. 脑电数据分析及结果

ECT前MDD患者的HDRS-17量表评分为（26.68±4.91）分，ECT后为（12.32±12.57）分，治疗后HDRS-17量表评分显著降低（配对样本t检验，P < 0.01），可知ECT有效改善了MDD患者的抑郁症状。本文通过提取EEG功率、网络连通性和拓扑结构等特征分析ECT对MDD患者脑功能网络的影响。

2.1. ECT前后的PSD对比分析

为了研究ECT对MDD患者EEG节律活动的影响，本文利用Welch算法在0.2～45 Hz范围内估算节律PSD，包括Delta（0.2～4 Hz）、Theta（4～8 Hz）、Alpha（8～13 Hz）、Beta（13～30 Hz）、Gamma（30～45 Hz）。Welch算法是对周期图法的一种改进，其实现方法为对信号进行分段加窗处理，求出各段功率谱后进行平均，信号采样点数为4 000，数据分段且不重叠，FFT点数为512，窗函数选取Hanning。

ECT前后的PSD变化结果如图1所示。pre为ECT治疗前的PSD，post为ECT治疗后的PSD。由图1可知，MDD患者的节律活动在治疗前后均主要以Delta、Theta和Alpha节律为主，Delta［配对样本t检验，MD = −3（−4，−1），P < 0.01］、Theta［配对样本t检验，MD = −3.631（−5.432，−1.831），P < 0.01］、Alpha［配对样本t检验，MD = −3.713（−6.617，−0.808），P = 0.02］节律PSD经过ECT后均有显著增加。全频段PSD经过ECT后也显著增加［配对样本t检验，MD = −2.380（−3.166，−1.595），P < 0.01］。相对于正常人，MDD患者体现出较多的慢波，Delta和Theta节律通常被抑制；Alpha节律活动与认知密切相关，通常在额叶部位能量很高，ECT治疗伴随着这些节律活动的变化。Beta和Gamma节律活动的能量相对较低，且在ECT前后变化不显著。

图 1.

Changes of power spectral density after ECT treatment (*P < 0.05)

ECT前后PSD变化（*P < 0.05）

2.2. ECT前后的功能连通性对比分析

为了研究ECT对MDD患者脑功能网络连通性的改变，本文采用Matlab （R2018b） EEGLAB工具箱的插件FCLAB，在多个频段上构建了基于虚部相干（imaginary part of coherency，iCoh）的脑功能网络。iCoh的计算是取电极交叉频谱的虚部除以各个电极功率乘积的平方根，因为只对大小感兴趣，所以取绝对值。分别对每个被试每对电极之间（60 × 60）进行iCoh计算，得到个体水平的iCoh连接矩阵，用以表征各个通道之间的同步性以及紧密程度，然后在所有电极对间进行平均，再进行组内平均即可得到每个频带内的iCoh连接强度，即功能连通性。

MDD患者在ECT前后各个频段网络的功能连通性变化如图2所示，pre为ECT前的功能连通性，post为ECT后的功能连通性。结果表明， Theta频段网络连通性在ECT后显著增加［配对样本t检验，MD = −0.070（−0.135，−0.005），P = 0.04］，Gamma频段网络连通性显著降低［配对样本t检验，MD = 0.014（0.002，0.027），P = 0.02］。全频段网络连通性显著增强［配对样本t检验，MD = −0.009（−0.016，−0.001），P = 0.02］。另外，Delta、Alpha和Beta频段功能连通性在ECT后变化不显著。

图 2.

Changes of functional connectivity after ECT treatment (*P < 0.05)

ECT后网络连通性变化（*P < 0.05）

2.3. ECT前后的网络拓扑结构属性特征对比分析

为了客观表征复杂脑网络的拓扑信息，避免阈值的选择为网络连接带来的主观偏差，本文基于上述iCoh相干矩阵，使用Kruskal算法构建最小生成树^[22]。最小生成树是原始加权网络的简单非循环连接子图，可用于直接比较具有相同数量节点的网络，并简化网络特征，可以捕获原始网络中的大多数重要拓扑信息。在构建最小生成树选取边的过程中，将相干系数按照从大到小的顺序进行选取。在计算相干系数矩阵时使用60个通道，因此，最小生成树拓扑中的节点数为60，连接边数为59。Kruskal算法实现过程如下：① 以降序对iCoh相干矩阵的元素进行排序；② 以最大的iCoh相干性连接节点，直到所有节点被连接到一个无环子图中，该子图包括边缘；③ 如果添加此连接过程中形成一个圆圈，则跳过该连接。最小生成树的属性特征包括最大k度、叶分数、直径、偏心率、树层次结构、最大中介中心性、叶子数和Kappa系数等。

由上文可知，Theta频段、Gamma频段以及全频段网络的功能连通性在ECT后有显著变化，分别计算这些频段网络的拓扑属性并进行统计分析。其中Theta频段网络最小生成树特征如图3所示，pre为ECT治疗前的网络拓扑属性特征，post为ECT治疗后的网络拓扑属性特征。结果表明，ECT后网络的直径显著变小［配对样本t检验，MD = 4.335（0.645，8.026），P = 0.02］，相当于小世界网路的路径长度变短，信息传递速率增大，网络拓扑结构显示出更高的整合度，因此Theta频段上网络的功能连通性表现为增强。

图 3.

Minimum spanning tree characteristics of Theta functional network after ECT treatment (*P < 0.05)

ECT后Theta频段网络的最小生成树特征（*P < 0.05）

Gamma频段网络最小生成树特征如图4所示，pre为ECT治疗前的网络拓扑属性特征，post为ECT治疗后的网络拓扑属性特征。结果表明，ECT后网络拓扑结构的偏心率显著变大［配对样本t检验，MD = −0.040（−0.078，−0.002），P = 0.04］，网络拓扑结构整合度降低，网络效率下降，功能连通性降低。

图 4.

Minimum spanning tree characteristics of Gamma functional network after ECT treatment (*P < 0.05)

ECT后Gamma频段网络的最小生成树特征（*P < 0.05）

全频段脑功能网络最小生成树特征如图5所示，pre为ECT治疗前的网络拓扑属性特征，post为ECT治疗后的网络拓扑属性特征。结果表明，最大k度显著增大［配对样本t检验，MD = −0.110（−0.190，−0.030），P = 0.01］、树层次结构显著升高［配对样本t检验，MD = −0.043（−0.076，−0.010），P = 0.01］，因此ECT后网络更加整合。同时偏心率显著变小［配对样本t检验，MD = 0.052（0.001，0.100），P = 0.04］，因此，网络集成度更高，所有节点之间具有更短的通信路径，信息传递效率升高，网络功能连通性增强。

图 5.

Minimum spanning tree characteristics of full-band functional network after ECT treatment (*P < 0.05)

ECT后脑功能网络的最小生成树特征（*P < 0.05）

3. 讨论

为了研究ECT对MDD患者脑功能网络的作用影响，本文通过采集19例MDD患者ECT治疗前后的静息态EEG信号，采用PSD表征节律活动强度，衡量ECT对MDD患者自发脑电活动的调节作用。同时，基于iCoh相干性构建脑功能网络并计算功能连通性变化，采用最小生成树理论分析网络拓扑结构特征以探究ECT对MDD患者脑功能的调控作用。

在ECT对脑电活动的影响方面，ECT增加了MDD患者Delta、Theta和Alpha频段以及全频段PSD，说明低频节律活动增强，尤其在前额叶、枕叶和颞叶区域变化显著。Hill等^[11]研究表明，ECT可以调节MDD患者多个节律活动，随着治疗次数的增加，低频节律（Delta和Theta）PSD的增加也变得更加明显。本文研究结果与前人的研究结论基本一致，这也支持了本文研究结果的有效性和可复制性。EEG中Delta节律与一系列的正常功能有关，包括慢波睡眠、记忆处理、动机和认知处理等；工作记忆与Theta节律密切相关，MDD患者的额-中央脑区的Theta不对称可能与其抑郁和焦虑症状有关；能量较多的Alpha节律在闭眼静息时最为明显，且与认知、记忆表现等密切相关^[23]。抑郁症状可能与多个节律能量失衡有关，本文结果发现ECT可以引起MDD患者Delta、Theta和Alpha节律活动变化。柏同健^[24]采用低频振幅计算局部活动强度，也发现ECT具有相似的作用效果。Farzan等^[25]发现ECT可以引起高频节律（Beta和Gamma）的活动降低，海马中Beta和Gamma节律活动的增强有助于改善抑郁行为^[11]，但在本文中未发现Beta和Gamma节律活动的显著变化。

在ECT对脑功能网络的影响方面，本文基于iCoh相干性算法，以各通道电极为网络节点、以各通道电极间iCoh相干系数大小为连接边构建脑功能网络，并对比分析MDD患者在ECT后多个频段网络连接强度变化。结果表明，Theta和全频段网络连通性增强，Gamma频段网络连通性降低，其中Theta频段连通性的增加主要在额叶和枕叶区域；Gamma频段网络连通性变化主要在左侧颞叶和右侧额叶区域；全频段网络连通性变化主要集中在额叶、顶叶和枕叶区域。另外基于最小生成树理论对网络拓扑结构进行分析，发现ECT后全频段脑功能网络具有更小的直径、更高的叶分数和更大的树层次结构，节点中心性增大，全局集成增强，网络更加稳健。另外Gamma频段网络的偏心率增大，整合度降低，网络传输效率下降，连通性减弱。在抗抑郁治疗反应的预测研究中，Scangos等^[26]发现基线期Delta频段相干性与ECT反应显著相关，表明治疗性癫痫发作在全局网络进行传播。柏同健^[24]基于功能磁共振的研究发现ECT可以增加MDD患者背内侧前额叶-后扣带回间的功能连接。另外，史丹丹^[27]采用静息态功能磁共振研究首发未治疗重性抑郁患者ECT前后默认网络，发现ECT后默认网络功能连接发生部分逆转，其中左侧角回功能连接增强，左侧颞中回、右侧后扣带回及左侧前额叶内侧功能连接减低。Hakulinen等^[28]采用walktrap算法和最小生成树理论发现MDD患者相比于正常人的社区结构更简单，说明最小生成树特征具有识别抑郁症的潜力。Sun等^[29]发现ECT可以调节大脑的全局和局部信息处理模式，同时发现ECT诱导的网络指标增加与临床缓解有关。

在多个节律脑功能活动显著变化的同时，MDD患者的抑郁症状得到改善，表现为HDRS-17量表评分的显著降低。一些研究发现脑电节律PSD和HDRS-17量表评分变化存在正相关，但是这种关系仍然不确定，也有研究未能找到确定的对应关系。后续工作会将ECT后有显著变化的脑电特征与HDRS-17量表评分变化做相关性分析，以探究可以预测临床疗效的神经生理学特征。总之，结合已有的研究结果和本团队前期研究^[20]，推测ECT的抗抑郁机制可能与情绪控制区域——颞叶海马、前额叶皮层等脑区的多个节律的能量变化有关，也可能通过影响特定频段脑功能网络连接来重塑环路的平衡，由参与控制情绪及认知功能的脑部结构（海马、扣带和前额叶）协调完成，ECT可能是通过调节脑功能活动达到治疗目的。

基于头皮静息态EEG，采用节律PSD、脑功能网络连通性和拓扑结构的最小生成树特征等来探究ECT对MDD的作用效果，有利于深入解析ECT的抗抑郁机制，并推动未来ECT的优化应用。本研究结果是对ECT调控MDD患者脑功能的初步探讨，具有一定的局限性，例如病例数较少、ECT治疗参数不统一、缺乏随访的长期疗效以及第三方对比论证难度较大等客观问题。另外本文研究结果的准确性也有一定局限，可能与样本数量、治疗参数、个体差异以及分析方法等因素有关，未来需要更大样本量、更多针对性的研究来证实这一结果。

4. 结论

本文通过分析脑电节律PSD、功能连通性和网络拓扑结构特征，发现ECT后MDD患者Delta、Theta、Alpha和全频段PSD显著增加；Theta频段和全频段功能连通性显著增强，Gamma频段连通性显著降低。基于最小生成树的拓扑分析进一步揭示了ECT对MDD患者静息态脑功能网络的调制作用，即通过对网络的最大k度、直径、树层次结构和偏心率等属性特征来影响网络的拓扑结构。本文研究结果表明ECT可以改变MDD患者的脑功能网络的连通性、拓扑结构以及自发脑电活动，对MDD的临床治疗和预后具有重要意义。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：田树香负责研究方案设计、数据分析和论文撰写；杨新生负责语法校正；Paul B Fitzgerald负责提供实验数据；徐桂芝和Alan Wang负责论文指导和审阅。

伦理声明：文中数据来源于Paul B Fitzgerald的一项随机对照实验，实验获得了澳大利亚Alfred健康人类研究伦理委员会（Alfred Health Human Research Ethics Committee）和莫纳什大学人类研究伦理委员会（Monash University Human Research Ethics Committee）批准（批文编号：ANZCTRN12611000054910）。

Funding Statement

国家自然科学基金重点项目（51737003）；河北工业大学海外联合培养基金项目（2017HW007）；中国国家留学基金委项目（201806700011）

The National Natural Science Foundation of China