¹²³碘-间碘苄胍心肌显像在路易体痴呆诊断中的临床应用价值

Abstract

Metaiodobenzylguanidine (MIBG) is an analog of norepinephrine that accumulates in sympathetic nerve endings soon after intravenous administration. The degree of accumulation reflects the uptake, storage and release of transmitters by noradrenergic neurons. Myocardial imaging with ¹²³I labeled MIBG (¹²³I-MIBG) can be used to estimate the extent of local myocardial sympathetic nerve damage, which has been widely used in the diagnosis and treatment of various heart diseases. In recent years, numerous studies have been carried out on the application of ¹²³I-MIBG in the diagnosis of degenerative diseases of the nervous system (such as Parkinson's disease and dementia of Lewy body), and have made some achievements. The purpose of this review is to summarize the current clinical application of ¹²³I-MIBG myocardial imaging in the diagnosis of dementia with Lewy bodies, the problems in imaging technology and the possible research directions in the future, so as to provide valuable reference information for clinicians to reasonably and accurately apply this technology in the early diagnosis and discrimination of dementia.

引言

路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）作为一种神经退行性病变，全身广泛的自主神经的损害是其重要的病理生理特征之一。心脏作为交感神经分布密度较高的器官，其交感神经的损害程度可以作为诊断该疾病的重要指标。在显微镜下观察到DLB患者的心脏去交感神经化与脑内路易体的病理分布有较好相关性，这使得依据心脏交感神经功能显像判断DLB患者脑的神经退行性情况成为可能。间碘苄胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）是去甲肾上腺素的类似物，静脉给药后，药物在交感神经突触前囊泡内的积聚程度可反映去甲肾上腺素能神经元对神经递质摄取、储存和释放的能力，从而反映了相应部位的交感神经分布情况。静脉注射放射性碘-123（¹²³iodine，¹²³I）标记的间碘苄胍（¹²³I-MIBG）111～370 MBq（3～10 mCi）后，通过早期（15～30 min）和延迟（3～4 h）显像，可评估心脏交感神经功能。早期摄取¹²³I-MIBG，主要反映心脏交感神经突触前末梢的密度；而延迟期摄取¹²³I-MIBG，则反映了心脏交感神经突触前末梢的功能强度。正常心肌¹²³I-MIBG显像可见左心室心肌显影清晰，放射性分布均匀，心尖和基底部的放射性分布可能略稀疏；异常心肌¹²³I-MIBG显像则表现为全心弥漫性或局部放射性分布减低。¹²³I-MIBG心肌显像首先应用于充血性心力衰竭、缺血性心脏病和心肌病等心脏疾病诊断与病情评估。通过半定量分析计算心脏与上纵隔的放射性摄取比率（heart to mediastinum ratio，H/M）以及心脏放射性洗脱率，¹²³I-MIBG心肌显像提供了更多心肌交感神经支配的可靠信息。同时，¹²³I-MIBG 也可应用于神经嵴来源肿瘤的定位诊断，如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤的定位及其后续的诊断和治疗^[1]。近年来，研究者们已将¹²³I-MIBG用于多种神经退行性疾病的鉴别诊断，如用于DLB和阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的鉴别，以及帕金森病（Parkinson's disease，PD）和多系统萎缩、皮质基底节变性等疾病的鉴别^[2-4]。

本文就¹²³I-MIBG心肌显像在DLB诊断中的研究进展和应用价值进行综述，并深入探讨¹²³I-MIBG心肌显像技术为DLB研究提供的新视角和未来研究可能发展的新方向，为进一步理解整个疾病谱系的病理生理机制，研究更敏感的早期诊断指标和更准确的鉴别诊断方法提供可靠的理论依据。

1. DLB的概述与¹²³I-MIBG心肌显像在DLB诊断中的应用

1.1. DLB的定义及流行病学

DLB是一种会引发患者慢性认知障碍的神经退行性疾病，占临床总痴呆类型的4%～8%，已成为继AD之后的第二类常见痴呆症。大多数病例的典型发病年龄在60岁以上，男性患DLB的风险高于女性^[5]。最近一项基于人口的横断面研究报道，我国60岁及以上老年人中痴呆患者约有1 507万人，其中DLB的具体数量无明确统计^[6]。国内有关DLB的临床研究报道极少，相关临床病例不足30例；我国目前对DLB患病率、病程、预后情况等都没有明确的统计数据。DLB需要人们加强认识和重视，正确的临床诊断是DLB临床决策的基础，对治疗方案的制定和疾病预后至关重要^[7]。

1.2. DLB的诊断现状

DLB的核心临床症状是波动性认知障碍、视幻觉、帕金森综合征和快速动眼期睡眠行为障碍（rapid-eye-movement sleep behavior disorder，RBD）。尽管对DLB的诊断标准已达成临床共识，但波动性认知障碍仍然是DLB最难以捉摸和理解的症状之一^[8]，目前通过重复的神经心理测量，包括临床波动性评估量表、痴呆认知波动量表、简易精神状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表等，对记忆力、时间和空间定向力、注意力和计算、回忆、语言和视觉构造等能力进行评估，较为客观地捕捉注意力表现的变化，从而获得受试者总体认知水平。虽然当前使用的这些量表是有用的，但使用其评估认知波动仍旧存在许多局限性：临床工作中反复的问卷填写形式繁杂，消耗大量人力物力；其中内容也容易受到潜在主观意识的影响，包括患者和看护者观察和回忆事件的能力以及对基线状态的主观判断；并且评估结果很难去除非神经系统因素的影响。除了核心特征中提及的认知波动和视觉幻觉外，一些DLB患者还会出现其他精神症状，例如妄想。由于DLB患者对神经抑制剂敏感，如果开具抗精神病药治疗精神症状，可能会发生严重的不良反应，因此准确诊断DLB十分重要^[9]。病理是诊断DLB的金标准，但由于取活检有创并且操作风险高，临床工作中总是缺乏可靠的病理学标本。DLB临床症状多样化，标志症状在疾病的早期常常不能表现出来，随着疾病进展症状才会变得明显，因此DLB早期诊断的整体准确性受到限制。目前研究表明，将神经退行性疾病的临床诊断与随后的神经病理学诊断进行系统比较发现，两者之间的相关性仅为中等，在DLB患者中尤其如此。例如通过后续随访或病理数据，证实了最初诊断为DLB的患者中，大约有20%诊断是不正确的^[10]。因此，仅依靠核心临床特征诊断DLB的敏感性与准确性较差。

1.3. ¹²³I-MIBG心肌显像在DLB诊断中的应用

心脏交感神经成像可以作为早期辅助诊断DLB及评估病情进展严重程度的有效工具。与其他常规诊断方法，包括脑电图、电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、脑脊液检查、反复临床量表评定等相比，¹²³I-MIBG 心肌显像技术具有敏感、无创、客观等优点。最近一项系统评价表明¹²³I-MIBG心肌显像对痴呆阶段的DLB具有很高的诊断准确性，早期显像的敏感性和特异性分别为87%和80%，延迟显像的敏感性和特异性分别为92%和80%^[11]。

尽管¹²³I-MIBG在欧洲和日本已经使用了几十年，并成功应用于评价心肌交感神经节后纤维密度及功能，但在中国这项技术的使用仍然受到限制，国内相关研究较少，在临床开展也明显滞后于其他影像技术。当前修订的DLB国际临床诊断标准已提议将¹²³I-MIBG心肌显像检查作为早期诊断的依据之一^[12]，通过对疑似DLB患者进行¹²³I-MIBG心肌显像，可以提高诊断的准确性，为临床诊断提供支持。2021年12月，国内新发布了DLB诊疗指南，在该指南新增内容中，将¹²³I-MIBG心肌显像认定为Ⅰa类证据，并作A 级推荐^[13]。尽管目前国外文献中许多论文提供了¹²³I-MIBG心脏神经受体成像的半定量分析数据，但仍缺乏能够区分不同临床综合征的最终临界值，未来的¹²³I-MIBG心肌显像研究应该纳入更具有临床代表性的人群^[14]。为了得出更明确的结论，有必要进行前瞻性队列研究，增加患者数量并评估结果，从而使¹²³I-MIBG心肌显像诊断参考值标准化，以定义准确的临界值以便为进行疾病早期临床干预提供依据。

2. ¹²³I-MIBG心肌显像在早期识别DLB的潜在作用

在DLB这种慢性神经退行性疾病确诊以后，目前治疗方案主要是对症处理，暂时改善症状或减缓其进展，尚无真正能够逆转或阻止进行性细胞退化的治疗方法。由于早期药物干预可以延缓DLB疾病进展，因此人们越来越重视识别轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者向痴呆发展的风险程度^[15]。前驱期DLB是指已出现相关症状或体征，但尚无明显痴呆症状的状态，若不加干预后期会发展为 DLB。若能早期识别这种风险，临床治疗就可以在早期进行，防止恶化为痴呆症。目前MCI患者多数通过神经影像学和心理测试的特定模式来预测AD和PD病情的发展，但目前关于DLB的预测研究开展的还很少^[16]。通过¹²³I-MIBG心肌显像早期发现DLB并进行早期临床干预，可能在最大程度上延缓患者的病程进展。N-（3-氟丙基）-2β-甲酯基-3β-（4’-碘苯基）去甲基托烷（N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl) nortropane，FP-CIT）是一种放射性药物，能与纹状体突触前多巴胺转运蛋白结合。有研究表明，¹²³I标记的FP-CIT 脑成像，对区分 DLB 和 AD 有很高准确性；而在前驱阶段¹²³I-MIBG心肌显像相对于¹²³I-FP-CIT 脑成像有更高的准确性^[17]。

日本学者Komatsu等^[18]对133例诊断为可能的DLB患者分别进行了前期病情评估与¹²³I-MIBG心肌显像，然后随访3年后再根据病情变化做出最后诊断。结果显示¹²³I-MIBG心肌显像能够准确诊断前驱期DLB。研究中有5/6患者在前期未能根据临床症状被准确诊断的认知障碍患者随访3年后被确诊为DLB，追溯其基线¹²³I-MIBG心肌显像H/M值比已经低于正常，证实¹²³I-MIBG心肌显像具有早期诊断DLB价值，提高区分可能患DLB和可能患AD的诊断准确性。Yoshita等^[19]的多中心研究表明，通过¹²³I-MIBG心肌早期和延迟图像，区分可能患DLB和可能患AD的敏感性为68.9%，特异性达到89.1%；尤其是在轻度痴呆患者中，通过延迟期H/M的半定量分析，其敏感性和特异性分别达到77.4%和93.8%。近期有研究报道称心肌摄取¹²³I-MIBG减少可能与RBD症状有密切的相关关系，且常先于DLB的发病，这为¹²³I-MIBG心肌显像早期诊断前驱期DLB提供可靠的证据^[20]。还有作者认为¹²³I-MIBG心肌显像不仅能为早期临床诊断及治疗赢得时间，还能预测疾病的预后，如¹²³I-MIBG半定量预测指标H/M的大小与DLB疾病进展速度有一定的相关性。当然，这些结论的认定需要进一步的大规模前瞻性研究来阐明在DLB患者中观察到的¹²³I-MIBG摄取下降的时间进程与疾病进展的关系。

3. ¹²³I-MIBG心肌显像与DLB的临床症状的相关性

目前多数研究者的关注点都集中在¹²³I-MIBG心肌显像的诊断效能方面，而心脏摄取¹²³I-MIBG异常程度与临床表现相关性研究还非常稀缺。文献中能查阅到的少数研究主要集中在认知功能的变化方面，很少有前瞻性研究观察DLB其他临床症状的发展与¹²³I-MIBG异常程度的相关性^[21]。目前对神经精神病学疾病特征症状的发展过程知之甚少，如帕金森综合征和RBD睡眠行为障碍等。明确疾病临床症状的发展过程与DLB早期神经生物学改变中的相关性，将提高人们对DLB 潜在机制的认识，并且有助于提高针对DLB早期阶段的诊治策略。体位性低血压（orthostatic hypotension，OH）是DLB患者严重自主神经功能障碍的体现。OH和认知能力下降之间的关联可能反映普遍的外周和中枢去甲肾上腺素能神经元支配功能的丧失。通常OH是通过患者跌倒才被发现及诊断，这也是老年人过早死亡的危险因素。虽然OH被认为是DLB诊断标准中的支持性特征之一，但与自主神经功能衰竭相关的临床症状通常出现在DLB进展的晚期。DLB中OH的患病率约为40% ，因此检测亚临床自主神经功能障碍有望提高临床诊断DLB的准确性。¹²³I-MIBG心肌显像能够反映心脏去甲肾上腺素能神经元支配功能的丧失，可以为评估DLB与OH的相关性提供理论支持。对于部分神经退行性病变，心肌对¹²³I-MIBG的摄取在发病后不久即显著减少，并且患者的H/M比值与病程有关。随着病程的延长，H/M比值逐渐降低。在患有特发性RBD的DLB患者中，早期和延迟显像检测到¹²³I-MIBG心脏放射性均显著降低，并且发现PD和DLB患者的心脏¹²³I-MIBG摄取降低的程度相似^[22]。对于PD患者，认知能力下降与心血管自主神经功能相关性已有研究，但针对DLB患者的相关研究还较少，DLB患者临床症状与¹²³I-MIBG摄取降低的相关性尚不确定。未来需要进一步的观察性及前瞻性研究来验证是否可以根据¹²³I-MIBG的H/M比值来观察特发性RBD以及OH病程与心血管自主神经功能的相关性。

4. ¹²³I-MIBG心肌显像在DLB与其他痴呆的鉴别诊断中的应用

临床上DLB主要需要与其他相关的神经退行性疾病，如AD、PD进行鉴别。临床诊断主要依据神经心理学量表、核心临床特征以及结构影像学等，但通常诊断明确时，患者已处于DLB中晚期，从而延误了疾病治疗，因此早期鉴别诊断并及时干预对于DLB的防治具有重要意义。

4.1. DLB与AD的鉴别

虽然目前应用最广泛的DLB影像检查是脑部MRI，但是通过肉眼观察脑部MRI中脑结构形态变化来区分DLB和AD，准确率仅为68.41%。尽管有研究报道，利用机器深度学习方法提取MRI结构数据的特征将DLB和AD区分开来，其准确率可达79.15%，但机器深度学习方法过程的非自动化，其在临床常规中的应用仍有待进一步观察^[23]。¹²³I-MIBG心肌显像在区分 DLB和AD方面有较高的诊断效能。多数研究使用平面图像中的H/M比值作为诊断指标。AD患者的H/M比值大多正常，而DLB的H/M比值显著下降。这是由于DLB患者心外膜中的交感神经儿茶酚胺合成的关键酶-酪氨酸羟化酶减少，造成DLB神经元突触功能障碍，从而显示出心肌去交感神经化的图像特点^[24]。在早期和延迟图像中显示，AD和DLB之间的H/M比值差异均具有统计学意义。有文献报道，¹²³I-MIBG心肌显像通过延迟H/M比值的测算，在区分DLB和AD的敏感性和特异性均达到100%，阳性预测值为100%，突出了¹²³I-MIBG心肌显像诊断DLB的优势^[25]。虽然MIBG心肌显像在前期研究中已取得令人鼓舞的结果，但目前缺乏三期临床研究来验证该生物标志物作为DLB和AD鉴别诊断工具的有效性^[26]。

4.2. DLB与PDD的鉴别

目前，诊断DLB的困难之一是与PD痴呆（PD with dementia，PDD）的差异。这两种疾病在临床症状上都有痴呆、认知障碍、视幻觉；尤其是在认知领域，如执行障碍、记忆障碍和视觉空间异常等方面存在重叠。根据1年规则，认知障碍出现在帕金森锥体外系症状之前或在其发病后1年内开始时，可诊断为DLB；诊断PDD则需要观察到运动症状先于痴呆12个月或更长时间。然而，一些研究表明，随着时间的推移，一部分DLB患者会逐渐发展为PDD，尽管其中25%的患者从未出现过PD的症状，这使得现有的一年规则是否需要修改存在争议^[27]。¹²³I-MIBG心肌显像不能明确区分DLB与PDD，因为DLB与PDD的心肌摄取H/M比值有区间重叠，无法清楚找到有效区分两者H/M比值的截断值，从而不足以准确鉴别两种疾病^[28]。虽然DLB和PDD有不同的临床轨迹，但两者神经病理学相似，即均有α-突触核蛋白聚集物的神经元广泛分布于皮层和皮层下结构。目前，病理学尚不能明确解释 DLB 和PDD 是不同的疾病还是相同的疾病在不同的阶段，这可能是二者¹²³I-MIBG心肌显像H/M比值会有重叠的原因^[29]。

5. ¹²³I-MIBG心肌显像检查过程中的技术问题

首先，从显像剂使用剂量来看，大多数研究使用的是固定剂量。Lebasnier等^[30]在¹²³I-MIBG心肌显像对DLB潜在诊断价值研究中，¹²³I-MIBG 的剂量根据患者的体重因素计算（<60 kg，为148 MBq；60～90 kg，为222 MBq；>90 kg，为296 MBq），以 H/M比值的截止值为 1.47为界，敏感性和特异性分别为 82.2% 和 84.2%。这种药物剂量计算方式之前主要用于在儿童神经母细胞瘤显像，在DLB诊断中较少使用，仅靠单一研究无法评判使用固定剂量还是适应体重剂量更好，目前也没有头对头研究¹²³I-MIBG 的剂量对诊断DLB结果的优劣的影响。但药物剂量计算方式有可能让部分瘦小患者检查过程中所接受辐射剂量降低。

其次，虽然¹²³I-MIBG心肌显像重复性好，可对疾病的进展进行评估，但不同类型准直器的使用是引起H/M比值差异的最重要因素之一，这就需要对各种伽玛相机—准直器组合进行标准化。欧洲核医学协会推荐用中等能量准直器而无需进行三重能量窗散射校正，这种方法可能降低心肌房室隔部分图像的高能光子的穿透对比，从而呈现更好的定量精度和更高H/M比值。

此外，不同图像采集方法以及后处理技术对图像质量均有影响。采集参数和后处理方法应该协调一致。多中心体模研究确定的H/M比值可以通过交叉校准的换算系数转换为标准化的H/M比值。随后的研究阐释了转换系数的必要性，通过这种交叉校准可以在不同的国家和国际数据之间进行比较，对确定适当的风险分层阈值非常重要^[31]。欧洲核医学协会推荐使用的是手动勾画感兴趣区域（region of interest, ROI），应该是考虑到不同患者可见心肌的体积不同，心室的大小也不同，但这样理论上会增加操作变异性，造成计算半定量结果H/M比值的最终误差。相反，使用固定区域勾画可以最大限度地减少不同操作人员处理同一患者时的差异，但理论上又可能会导致个别患者的准确性降低。Roberts等^[32]研究比较了手工勾画和自动勾画心脏ROI放置方法，包括手工在心肌周围勾画出的ROI以及在心肌的中心勾画直径为6、7、8 cm的固定圆形ROI。通过比较受试者工作特征曲线下面积发现，自动勾画6 cm的ROI靶区准确性显著高于手工勾画ROI得出的H/M比值结果：以6 cm勾画ROI方法计算得出的截止值为1.66，其敏感性和特异性最佳，分别为71%和100%，这可能是由于手工勾画ROI区域比固定6 cm面积更大，因此包括更多非特定的本底计数。

¹²³I-MIBG心肌显像的早期图像与延迟图像反映的信息并不相同，延迟成像具有理论优势，但早期和延迟图像之间的H/M比值差异并没有统计学意义^{[31, 33]}。如果早期显像能准确提示病变，就不必做延迟显像，可以节省检查时间，患者的耐受性也更好。由于目前对DLB早期显像的诊断性研究极少，尚无公认的结论，还需要继续获取延迟成像与早期成像对比进行更深入的研究。心肌摄取¹²³I-MIBG可通过平面和断层成像评估，从而提供对整体和区域交感神经支配的具体情况。单光子发射计算机断层扫描显像（single photon emission computed tomography，SPECT）是一种相对安全、廉价的常规功能成像技术，患者静脉注入¹²³I-MIBG核素显像剂后，通过SPECT可观察其在组织内的具体分布，从而辅助多种学科的临床决策，例如肿瘤科、内分泌代谢以及心脏病学等。SPECT在神经系统疾病的诊断应用大多数为脑组织血流灌注研究。在心肌交感神经显像方面现有研究大多为平面显像，缺乏大规模的前瞻性SPECT研究。鉴于¹²³I-MIBG示踪剂也能在血池分布，SPECT成像可以确定¹²³I-MIBG在心肌中摄取而不是在血池或心外病灶。 SPECT可以通过神经支配缺陷评分半定量观察评价心肌摄取¹²³I-MIBG情况^[30]。SPECT虽然更加清晰地反映心肌交感神经分布的区域差异，但也时常遇到一些难以解释的伪影干扰诊断，例如在正常心肌下壁出现放射性分布缺损，这种现象在平面显像中基本不会出现。有文献报道称，SPECT分析会增加心脏¹²³I-MIBG心肌显像局部的异质性，区域摄取的异质性似乎是非特异性的，不太可能有助于DLB的诊断^[21]。不同节段的示踪剂摄取是基于最佳神经支配区域中设置的最大相对尺度，这可以解释为什么使用SPECT心肌图像局部可能出现伪影。此外，除了神经退行性疾病，心脏疾病（如心衰、缺血性心脏病等）、内分泌代谢疾病（如糖尿病、嗜铬细胞瘤等）以及某些药物（如拟交感神经药物、三环抗抑郁药、贝他洛尔、利血平等）也与心脏摄取¹²³I-MIBG的减少有关，并可能导致¹²³I-MIBG心肌显像的假阳性结果，所以应该在¹²³I-MIBG显像之前强调排除由其他原因引起自主神经病变的重要性。

6. 总结与展望

¹²³I-MIBG心肌显像价格相对低廉、操作简便无创、患者的耐受性和接受度较高，不仅能提高临床DLB的诊断效率，还可能对其鉴别诊断甚至预后预测产生深远影响。国外对于¹²³I-MIBG心肌显像在DLB的诊断中已有较多应用，但缺乏公认的诊断DLB的准确截断值。而国内的临床应用仍滞后于共识推荐，¹²³I-MIBG心肌显像在DLB的诊断的研究仍处在空白阶段。在国外，许多研究者聚焦¹²³I-MIBG心肌显像的诊断潜力研究，并提出¹²³I-MIBG心肌显像对DLB诊断效力与其他影像技术如脑部MRI、FP-CIT、SPECT、正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）/CT相比都有较强优势，可为早期诊断DLB提供支持。¹²³I-MIBG图像半定量参数与DLB临床表现的相关性探究较少，未来仍需要在更多的临床试验性或临床观察性研究中来确立该显像在DLB预后评估中的作用。现阶段还需要进一步探索¹²³I-MIBG心肌显像方法与其他诊断方法（如结构或功能MRI、脑脊液检查等）的最优组合，以及仅靠早期图像定量分析的可靠性；也可进一步探索与平面图像比较SPECT采集图像的优势等，以期发挥出¹²³I-MIBG心肌显像最佳的诊断价值。随着神经系统核医学的不断发展，未来分子影像结合先进影像学设备的价值将不仅仅局限于对DLB的早期诊断，在病情严重程度分级、预测疾病转归、监测疾病进展，以及对临床异质性的研究方面均将发挥出更大的价值。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘玮婷参与调研整理文献，起草并撰写论文；姚喜兰参与文章撰写；欧晓红设计论文框架，修订并终审论文。

Funding Statement

国家自然科学基金资助项目（81271602）

National Natural Science Foundation of China