Indications relatives à un supplément d’acides gras oméga-3 pour prévenir les maladies cardiovasculaires

Abstract

Objectif

Explorer les données probantes en faveur d’un supplément d’acides gras oméga-3 (AGO3) en prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires (MCV).

Sources de l’information

Une recherche documentaire a été effectuée dans PubMed, la bibliothèque Cochrane et Google Scholar pour trouver des méta-analyses et des revues portant sur les AGO3 et les MCV. Les études randomisées contrôlées récentes et pertinentes qui ont été citées dans ces revues ont été retenues. Les lignes directrices actuelles sur les lipides ont été examinées.

Message principal

La plupart des AGO3 dérivent des microalgues marines ou aquatiques qui sont consommées par le poisson. Les acides gras essentiels, notamment l’acide eicosapentaénoïque et l’acide docosahexaénoïque, sont principalement tirés du poisson, et une petite fraction vient des végétaux. Les acides gras oméga-3 abaissent modestement les taux de triglycérides, mais l’effet le plus important sur les MCV se produit par l’intermédiaire de divers autres mécanismes liés au fonctionnement des membranes cellulaires, aux propriétés antioxydantes et à la réduction des petites particules de cholestérol à lipoprotéines de basse densité athérogènes. Les lignes directrices continuent de recommander de consommer 2 portions de poisson par semaine. Il existe peu de données probantes sur les bienfaits des AGO3 en prévention primaire des MCV. Étant donné que 40 % des Canadiens en ont des taux insuffisants et que ces faibles taux peuvent être associés à d’autres maladies chroniques avec le temps, des suppléments d’AGO3 pourraient être envisagés, surtout pour ceux qui ont une hypertriglycéridémie ou qui ne mangent pas de poisson, ou pour les végétariens et les végans. Des doses allant jusqu’à 1 g par jour sont jugées sécuritaires. Pour la prévention secondaire après l’optimisation des statines, si les taux de triglycérides se situent entre 1,5 et 5,6 mmol/L, les lignes directrices recommandent, sur la base de données probantes de niveau 1A, de prendre 2 g d’icosapent éthyle 2 fois par jour. Cette même recommandation s’applique en prévention primaire pour les patients qui ont le diabète, une hypertriglycéridémie et un facteur de risque additionnel de MCV. À mesure que les stocks de poisson diminuent avec le temps, la préservation des pêches pour les pays en développement et l’obtention des AGO3 à partir des microalgues ou de sources végétales génétiquement modifiées pourraient prendre de l’importance.

Conclusion

Toutes les lignes directrices recommandent au moins 2 portions de poisson gras par semaine, même si les bienfaits des AGO3 sont principalement observés en prévention secondaire. Les huiles de poisson et les préparations composées d’acide eicosapentaénoïque et d’acide docosahexaénoïque n’ont pas démontré de bienfaits, quels que soient la dose et le niveau de prévention, chez les patients à qui on a prescrit des statines de manière appropriée. L’acide eicosapentaénoïque à forte dose procure des bienfaits considérables chez certains patients qui prennent des statines et ont des taux élevés de triglycérides.

Il y a environ 2,5 millions d’années, nos ancêtres paléolithiques étaient d’opportunistes omnivores chasseurs-cueilleurs¹. Par rapport au régime occidental moderne, ils consommaient plus de gras mono-insaturés et polyinsaturés, à la fois des oméga-3 et des oméga-6, mais moins de gras saturés et beaucoup moins de glucides¹.

La plupart des Canadiens ne consomment pas les portions de poisson recommandées et, par conséquent, 40 % d’entre eux ont des taux sanguins d’acides gras oméga-3 (AGO3) moins élevés que les recommandations. Il importe de signaler que ces données n’incluaient pas les personnes vivant dans les 3 territoires, les réserves et d’autres lieux d’habitation autochtones². Comme dans le reste de l’Amérique du Nord et la majeure partie de l’Europe, nos taux d’AGO3 comptent parmi les plus faibles, tandis que dans des régions comme la mer du Japon, la Scandinavie et les régions peuplées par des Autochtones qui n’ont pas entièrement adopté un régime occidental (y compris les populations autochtones du Nord canadien), les taux d’AGO3 sont élevés³. Notre consommation généralement faible d’AGO3, combinée à des facteurs génétiques, pourrait contribuer à des degrés élevés de morbidité. Cet article explore les données probantes concernant les suppléments d’AGO3 en prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires (MCV).

Sources de l’information

Une recherche documentaire a été effectuée dans PubMed, la bibliothèque Cochrane et Google Scholar pour trouver des méta-analyses et des revues portant sur les AGO3 et la MCV. Les études randomisées contrôlées (ERC) pertinentes, publiées en 2019 ou après et citées dans ces revues, ont été retenues. Les lignes directrices actuelles sur les lipides ont été examinées.

La qualité des données probantes a été définie à l’aide de la taxonomie GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), telle qu’expliquée par le Groupe de travail canadien sur les soins de santé préventifs⁴, et nous utilisons dans notre évaluation la force des recommandations et le niveau des données probantes. Les articles de recherche sur la consommation de poisson portaient sur des études prospectives de cohortes qui ne pouvaient pas être effectuées à l’insu; elles ont donc produit des données de qualité modérée servant de base à des recommandations conditionnelles. Les récentes méta-analyses qui examinaient les effets de la combinaison d’acide eicosapentaénoïque (EPA) et d’acide docosahexaénoïque (DHA) sur les MCV ont fourni des données probantes de grande qualité, sur lesquelles reposent des recommandations fortes. (Les études dans le Tableau 1 ont été fortement influencées par des études plus anciennes effectuées au moment où les statines n’étaient pas aussi largement utilisées qu’elles le sont selon les normes contemporaines^5-21, mais il existe de bonnes données probantes tirées d’études plus récentes dans le Tableau 2^{6,12,15-18,22-24}.) Les données portant sur l’EPA seul et celles sur la fibrillation auriculaire proviennent d’ERC; elles ont fourni des données probantes de grande qualité et, par conséquent, des recommandations fortes.

Tableau 1.

Résultats de récentes méta-analyses évaluant les potentiels bienfaits cardiovasculaires des AGO3 d’origine aquatique

MÉTA-ANALYSE, ANNÉE, TYPE D’ÉTUDE, SOURCE DES AGO3	RÉSULTATS	COMMENTAIRES
Hu et coll.5, 2019, ERC, suppléments d’AGO3	Réduction des IM Réduction des incidents CV Réduction des décès de causes vasculaires Aucun effet sur les AVC	L’étude REDUCE-IT était une anomalie6. Mis à part cet essai, la signification statistique demeurait, avec une force d’association réduite
Zhang et coll.7, 2020, Étude prospective de cohortes, poisson	Réduction de l’incidence des COR Réduction des décès dus à une COR	Bienfaits statistiquement significatifs dans des études sur 10 ans et des études de plus grande qualité Association, mais pas de causalité
Casula et coll.8 2020, ERC, suppléments d’AGO3	Réduction des IM Réduction des incidents CV Réduction des décès dus aux MCV Aucune réduction dans les AVC	Réduction avec des doses >1 g par jour et en prévention secondaire Plus grande réduction dans les études sur l’EPA seul
Doshi et coll.9 2020, ERC, EPA seul (sans DHA)	Réduction de 30 % des IM; NST=110 Réduction de 18 % des incidents CV; NST=49 Aucune réduction dans les AVC	Aucun bienfait pour la mortalité Dose par jour de 1,8 à 4 g Études sur l’EPA seul (sans DHA)
Jiang et coll.10 2021, Étude prospective de cohortes, poisson ou AGO3 de source aquatique	Réduction avec le poisson des décès dus aux MCV Réduction avec les AGO3 aquatiques des décès dus aux MCV	Dose quotidienne pour obtenir des bienfaits :    - Poisson : 20 g par jour    - AGO3 : 80 mg par jour Association, mais pas de causalité
Sarajlic et coll.11 2021, ERC, suppléments d’AGO3	Réduction des IM non mortels Cet effet était annulé avec des doses plus élevées de DHA	Efficacité de l’EPA selon la dose L’étude STRENGTH12 incluait de nombreux résultats négatifs
Wu et coll.13 2021, ERC, huiles de poisson	Réduction de l’incidence de COR Aucun effet sur la mortalité toutes causes confondues	Doses non précisées La plus grande efficacité chez les patients à risque élevé Remise en question des bienfaits relatifs chez les patients souffrant de COR prenant déjà de multiples médicaments
Bernasconi et coll.14 2021, ERC, suppléments d’AGO3	Réduction de 13 % des IM; NST=272 Réduction de 35 % des IM mortels; NST=128 Réduction des incidents liés à une COR; NST=128 Réduction de 9 % de la mortalité due à une COR; NST=431	Bienfaits augmentés avec la dose Impossible de conclure que l’EPA est supérieur, mais les récentes études à résultats négatifs STRENGTH12 et OMEMI15 (EPA et DHA) n’étaient pas incluses
Khan et coll.16 2021, ERC, suppléments d’AGO3	Réduction des IM non mortels Réduction des incidents liés à la COR Réduction de la mortalité due aux MCV Aucun effet sur les AVC	En excluant les études GISSI17,18, les bienfaits signalés étaient attribuables à l’EPA seul Les récentes études à résultats négatifs STRENGTH12et OMEMI15 (EPA et DHA) étaient incluses
Abdelhamid et coll.19 2020, ERC, suppléments d’AGO3	Réduction des incidents liés à une COR; NST=167 Réduction de la mortalité due à une COR; NST=334 Aucun effet sur la mortalité toutes causes confondues	Réduction de 15 % dans les taux de triglycérides Bienfaits égaux chez les patients à risque faible ou élevé En fonction de la dose pour les incidents dus à une COR et la mortalité due à une COR
Yu et coll.20 2022, ERC, suppléments d’AGO3	Réduction des incidents CV; RR=0,94, p=,049 Réduction des décès dus aux MCV; RR=0,92, p=,022 Aucun effet sur la mortalité toutes causes confondues	Les récentes études à résultats négatifs STRENGTH12 et OMEMI15 (EPA et DHA) n’étaient pas incluses
Shen et coll.21 2022, ERC, suppléments d’AGO3	Réduction des EICVM; RdR=0,95, p=,03 Réduction des décès dus aux MCV; RdR=0,94, p=,02 Réduction des IM; RdR=0,86, p<,01	Aucun effet sur la mortalité toutes causes confondues ou les AVC Les récentes études à résultats négatifs STRENGTH12 et OMEMI15 (EPA et DHA) étaient incluses

AGO3—acide gras oméga-3, COR—coronaropathie, CV—cardiovasculaire, DHA—acide docosahexaénoïque, EICVM—événement indésirable cardiovasculaire majeur, EPA—acide eicosapentaénoïque, ERC—étude randomisée contrôlée, GISSI—Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico, IM—infarctus du myocarde, MCV—maladie cardiovasculaire, NST—nombre de sujets à traiter, OMEMI—Omega-3 Fatty Acids in Elderly with Myocardial Infarction, RdR—rapport de risque, REDUCE-IT—Reduction of Cardiovascular Events with EPA-Intervention Trial, RR—risque relatif, STRENGTH—Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia.

Tableau 2.

Études pertinentes illustrant les paramètres de la décision d’utiliser des AGO3 pour la réduction du risque chez les patients qui prennent des statines adéquatement prescrites

ÉTUDE, NBRE DE PARTICIPANTS, DATE, 1RE OU 2E PRÉVENTION	POPULATION	FORMULATION	UTILISATION DE STATINES	CRITÈRE PRINCIPAL	RDR POUR LE 1RE CRITÈRE	PONDÉRATION RELATIVE (KHAN ET COLL.16=0)
Études plus anciennes sur l’EPA et le DHA avec utilisation sous-optimale des statines selon les normes actuelles
GISSI-Prévention17 N=11324 1999 2e prévention	IM récent	Esters éthyliques d’EPA et de DHA 850 mg/j	5 % au départ Jusqu’à 46 % à la fin	Décès, IM non mortel, AVC	0,85 (IC à 95 % de 0,74 à 0,98) p=,023	41,5 % des études sur l’EPA et le DHA
GISSI-Insuffisance cardiaque18 N=6975 2008 2e prévention	ICC de classe II à IV	Esters éthyliques d’EPA et de DHA 850 mg/j	23 %	Décès ou MCV ou hospitalisation pour ICC	0,92 (IC à 95 % de 0,849 à 0,999) p=,009
Études plus récentes sur l’EPA et le DHA avec dosage de statines optimisé
VITAL22 N=25 871 2019 1re prévention	Hommes âgés de ≥50 ans Femmes âgées de ≥55 ans	AGO3 de source aquatique 1 g/jour 460 mg d’EPA 380 mg de DHA	50 % Incluait des participants à faible risque	EICVM	0,92 (IV à 95 % de 0,80 à 1,06) p=,24	58,5 % des études sur l’EPA et le DHA
ASCEND23 N=15 480 2018 1re prévention	Âge >40 ans avec diabète	AGO3 de source aquatique 1 g/jour 460 mg d’EPA 380 mg de DHA	75 %	IM non mortel, AVC, AIT, décès de cause vasculaire	0,97 (IC à 95 % de 0,87 à 1,08) p=,55
OMEMI15 N=1027 2021 2e prévention	De 70 à 82 ans avec IM aigu	Esters éthyliques d’EPA et de DHA 1,8 g/jour	96,5 %	IM non mortel, revasc., AVC, mortalité toutes causes confondues ou hospitalisation pour ICC	1,08 (IC à 95 % de 0,82 à 1,41) p=,60
STRENGTH12 N=13 078 2020 1re et 2e prévention ensemble	Âge >18 ans Risque élevé de MCV Taux élevés de TG Faibles taux de C-LDL	Acides carboxyliques d’EPA et de DHA 4 g/jour	100 %	Décès dû à une MCV, IM non mortel, AVC, revasc., ou hospitalisation pour angine	0,99 (IC à 95 % de 0,90 à 1,09) p=,84
Études sur l’EPA seul
JELIS24 N=18 645 2008 1re prévention	Taux élevés de cholestérol sérique	Icosapent éthyle (EPA) 1,8 mg/jour	100 %	EICVM	0,81 (IC à 95 % de 0,69 à 0,95) p=,011	Études sur l’EPA seul
REDUCE-IT6 N=8179 2019 1re et 2e prévention ensemble	Risque élevé de MCV et âge >45 ans ou diabète et âge >50 ans et TG de 1,5 à 5,6 mmol/L et C-LDL de 1,1 à 2,6 mmol/L	Icosapent éthyle (EPA) 4 g/jour	100 %	Décès dû à une MCV, IM non mortel, AVC non mortel, angine instable ou revasc.	0,75 (IC à 95 % de 0,68 à 0,83) P<,001

AGO3—acide gras oméga-3, AIT—attaque ischémique transitoire, ASCEND—A Study of Cardiovascular Events in Diabetes, C-HDL—cholestérol à lipoprotéines de haute densité, C-LDL—cholestérol à lipoprotéines de basse densité, DHA—acide docosahexaénoïque, EICVM—événement indésirable cardiovasculaire majeur, EPA—acide eicosapentaénoïque, GISSI—Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico, ICC—insuffisance cardiaque congestive, IM—infarctus du myocarde, JELIS—Japan EPA Lipid Intervention Study, MCV—maladie cardiovasculaire, OMEMI—Omega-3 Fatty Acids in Elderly with Myocardial Infarction, RdR—rapport de risque, REDUCE-IT—Reduction of Cardiovascular Events with EPA-Intervention Trial, revasc.—revascularisation, STRENGTH—Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia, TG—triglycéride, VITAL—Vitamin D and Omega-3 Trial.

Données tirées de Khan et coll.¹⁶.

Message principal

Sources alimentaires. Les acides gras oméga-3 ne peuvent pas être synthétisés et doivent donc venir de sources exogènes. La photosynthèse crée ces sources : microalgues, légumes à feuilles vertes, noix, huiles de graines ou herbe (par l’intermédiaire de la viande des herbivores qui broutent). Les sources venant de la viande d’animaux nourris au grain contiennent très peu d’AGO3. Les sources non aquatiques d’AGO3 contiennent de l’acide α-linolénique, un acide gras à courte chaîne, qui est soumis à une conversion lente et incomplète²⁵ en AGO3 à longue chaîne, d’abord en EPA, puis en DHA. Ces 2 AGO3 représentent les principales sources actives des activités métaboliques essentielles qui impliquent les AGO3, et ils sont principalement obtenus en consommant du poisson qui s’est nourri de microalgues (Figure 1)^26-29.

Figure 1.

Sources alimentaires d’acides gras oméga-3 et oméga-6 et relations métaboliques simplifiées entre elles : Les acides gras oméga-3 essentiels sont indiqués dans les encadrés en pointillé.

L’acide linoléique, un acide gras oméga-6 à courte chaîne, est une composante bien plus importante du régime occidental, et il forme une plus longue chaîne pour produire l’acide arachidonique. Il est en concurrence sur le plan des enzymes avec les AGO3, mais ces derniers devraient avoir l’avantage s’ils sont ingérés en quantité suffisante^27,28. Malheureusement, les légumes à feuilles et les poissons gras n’ont pas été des priorités alimentaires pour les Canadiens, dont 88 % ne se conforment pas à la recommandation de consommer 2 repas de poisson par semaine².

Mécanismes d’action. En comparant les 3 AGO3 indiqués à la Figure 1^27-29, l’ingestion de l’acide α-linolénique seul semble n’avoir qu’un effet marginal ou aucun effet sur les MCV et la mortalité, selon les méta-analyses^30,31. L’acide eicosapentaénoïque et le DHA produisent le plus grand effet de source alimentaire. Bien que ces 2 acides gras soient efficaces pour abaisser les taux de triglycérides, les bienfaits observés par ce mécanisme à lui seul sont plus importants que prévu³². Les résultats de l’étude PROMINENT (Le pémafibrate pour réduire les incidents cardiovasculaires en réduisant les triglycérides chez les patients diabétiques)³³, publiés en 2022, ont fait valoir qu’une réduction de 26,2 % dans les taux de triglycérides, obtenue avec le pémafibrate, n’a pas réussi à diminuer les incidents cardiovasculaires (CV) dans les populations à risque primaire et secondaire à qui des statines avaient été prescrites adéquatement. Les effets pléiotropiques, en plus de la réduction des taux de triglycérides, pourraient donc être les principaux responsables de la réduction des incidents CV, et les propriétés de l’EPA et du DHA pourraient être différentes en ce qui a trait à ces mécanismes dont l’explication se trouve au Tableau 3^{6,12,18,34-52}. Plus précisément, on observe que le DHA augmente les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (C-LDL), tandis que l’EPA diminue le nombre de particules athérogènes sans avoir d’effet sur les taux de C-LDL⁶. De plus, seul l’EPA réduit l’oxydation des petites particules de C-LDL dans l’espace subendothélial, réduisant ainsi le potentiel de rétention et de phagocytose, de même que la production de cellules spumeuses. La production d’athérome en est réduite⁴¹. L’acide eicosapentaénoïque pourrait donc être supérieur au DHA dans la réduction de l’athérogenèse.

Tableau 3.

Mécanismes proposés responsables des bienfaits des AGO3 chez les patients atteints de MCV

MÉCANISME	CONSTATATIONS	COMMENTAIRES
Métabolisme des lipoprotéines	Les AGO3 ont baissé les TG6,12 L’EPA a baissé les apoB, mais non pas le C-LDL6 Le DHA a augmenté le C-LDL34* L’EPA et le DHA ont baissé les apoB à fortes doses35	L’EPA seul a baissé le nombre de particules athérogènes Le DHA peut augmenter les apoB à faibles doses36 Les 2 baissent les TG6,12
Fonctionnement endothélial	L’EPA a amélioré la dilatation médiée par le débit et la synthèse de l’oxyde nitrique Le mécanisme du DHA était différent37	L’oxyde nitrique est un puissant vasodilatateur La PA est abaissée dans certaines études38*
Inflammation	L’EPA et le DHA combinés et l’EPA seul ont réduit les PCR-hs6,12 et les cytokines inflammatoires39	La plaque est générée en partie par une réaction macrophage inflammatoire au C-LDL oxydé dans le subendothélium
Réactivité plaquettaire	360 mg d’EPA et 240 mg de DHA ont eu un effet antiplaquettaire semblable à celui de l’AAS à faible dose40	Tendance à la thrombose réduite Peut être utile en cas d’intolérance à l’AAS
Oxydation	L’EPA (mais non pas le DHA) a réduit le C-LDL dans l’espace subendothélial41	Il est moins probable que le C-LDL soit retenu et qu’il subisse une phagocytose, entraînant l’athérome
Fluidité des membranes	Une fluidité membranaire accrue, une meilleure signalisation cellulaire transmembranaire42 et des récepteurs hépatiques du C-LDL43	Les caractéristiques des membranes n’étaient pas les mêmes entre l’EPA et le DHA37 Meilleure recapture du C-LDL à partir du plasma
Fréquence cardiaque et variabilité du rythme	Réduction de la fréquence cardiaque et de la variabilité du rythme44*-46 et une meilleure récupération de la fréquence cardiaque après l’exercice45,46	Des doses aussi faibles que 720 mg d’EPA-DHA sont efficaces Une activité vagale accrue peut protéger contre l’arythmie et la mort soudaine
Suppression de l’arythmie et de la mort cardiaque soudaine	Méta-analyses : Des études observationnelles font valoir une réduction de 35 à 68 % du risque de mort cardiaque soudaine47,48*,49* Des ERC n’indiquent aucun bienfait49*,50	Les données sont insuffisantes pour établir les bienfaits ou les préjudices Les conseils scientifiques de l’AHA suggèrent 2 portions de poisson par semaine en prévention47
Fonction diastolique améliorée dans l’insuffisance cardiaque	Réduction des décès dus aux MCV et des hospitalisations dans une grande ERC chez les patients avec fraction d’éjection largement préservée18 L’AHA juge le traitement raisonnable51	NST=56 pour le décès et NST=44 pour une réduction des hospitalisations sur 3,9 ans avec 1 g/jour d’AGO318 Les bienfaits se limitent à l’évitement des nouvelles hospitalisations dans les méta-analyses52*

AAS—acide acétylsalicylique, AGO3—acide gras oméga-3, AHA—American Heart Association, apoB—apolipoprotéines B, C-LDL—cholestérol à lipoprotéines de basse densité, DHA—acide docosahexaénoïque, EPA—acide eicosapentaénoïque, ERC—étude randomisée contrôlée, MCV—maladie cardiovasculaire, NST—nombre de sujets à traiter, PA—pression artérielle, PCR-hs—protéine C-réactive à haute sensibilité, TG—triglycéride.

^*Indique une méta-analyse.

Bienfaits éprouvés. La liste des méta-analyses qui évaluent les effets potentiels CV des AGO3 se trouve au Tableau 1^5-21. Ces revues ont toutes été publiées en 2019 ou après, et certaines réunissent les études définitives les plus récentes^12,15. Dans l’ensemble, elles semblent indiquer une réduction des infarctus du myocarde^{5,8,9,11,14,16,21} et des incidents CV^{5,7-10,13,14,16,19-21}, mais n’indiquent aucun effet sur la mortalité ou les AVC. Par ailleurs, un réexamen⁵³ de la méta-analyse réalisée par Khan et ses collègues en 2021 suggère que l’inclusion des plus anciennes études GISSI-Prévention (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico-Prevenzione)¹⁷ et GISS-Insuffisance cardiaque¹⁸ a contribué à 41,5 % de la pondération relative attribuée à toutes les études qui évaluaient les interventions avec l’EPA et le DHA. Les participants à ces études ne faisaient pas un large usage de statines et, par conséquent, ces études ne reflètent pas les soins contemporains (Tableau 2)^{6,12,15-18,22-24}. Lorsque l’analyse a été reprise en excluant ces études⁵⁴, aucun bienfait n’a été observé avec l’EPA et le DHA, quelle que soit la dose, conformément aux conclusions de l’étude STRENGTH (Étude sur les issues à long terme ayant pour but d’évaluer les risques résiduels des statines avec l’Épanova chez les patients à risque cardiovasculaire élevé et avec hypertriglycéridémie)¹², publiée en 2020, qui portait sur l’EPA et le DHA à forte dose. Les auteurs de l’analyse refaite ont aussi indiqué que les bienfaits CV provenaient seulement d’une monothérapie sous EPA lorsque des statines avaient été adéquatement prescrites⁵⁴.

L’acide eicosapentaénoïque à lui seul semble plus efficace, mais les études à son sujet étaient moins nombreuses et étaient effectuées auprès de patients à risque plus élevé^6,24,55-58. Malgré tout, toutes les études sur les résultats et les mécanismes montrent des bienfaits (Tableau 4)^6,24,55-58. L’étude JELIS (Étude sur les interventions lipidiques au Japon)²⁴ a été réalisée selon une conception ouverte avec critères à l’insu auprès de participants à risque élevé, dans le contexte d’une prévention primaire. L’étude REDUCE-IT (Étude sur la réduction des évènements cardiovasculaires au moyen d’une intervention avec l’EPA)⁶ a démontré une réduction remarquable dans les critères cardiovasculaires composés au moyen d’EPA à forte dose pour la prévention tant primaire que secondaire chez des patients à risque élevé. Ni l’étude REDUCE-IT⁶ ni l’étude STRENGTH¹² n’avait assez de puissance statistique pour faire la distinction entre les effets relatifs en prévention primaire ou secondaire⁵⁹.

Tableau 4.

Effets de l’EPA seul sur les MCV : Études des mécanismes et des résultats.

ÉTUDE, DATE, ACRONYME, 1RE OU 2E PRÉVENTION	POPULATION (NOMBRE)	TYPE D’ÉTUDE	DOSE D’EPA (DURÉE)	RÉSULTATS	NIVEAU DES DONNÉES PROBANTES SELON GRADE
Doi et coll.55, 2014 SO 2e prévention	L’EPA peu après un IM et une ICP (N=115)	Prospective, randomisée, ouverte, critères à l’insu	1800 mg/jour ajoutés à une statine (1 mois)	Réduction des décès, d’un nouvel infarctus, d’un AVC, d’une arythmie; p=,01 Réduction des arythmies ventriculaires; p=,03	Recommandation conditionnelle, données probantes de qualité modérée à grande
Nosaka et coll.56 2017 SO 2e prévention	L’EPA peu après un SCA (N=238)	Prospective, randomisée, ouverte, critères à l’insu	1800 mg/jour ajoutés à une statine (1 an)	Réduction des incidents CV; p=,02 Réduction des décès de causes CV; p=,04	Recommandation conditionnelle, données probantes de qualité modérée à grande
Saito et coll.24, 2008 JELIS 1re prévention	Cholestérol élevé sans COR (N=14 981)	Prospective, randomisée, ouverte, critères à l’insu	1800 mg/jour ajoutés à une statine (5 ans)	Réduction des incidents liés à une COR en prévention primaire chez des patients ayant des taux de TG er de C-LDL élevés; RdR=0,47, p=,043	Recommandation conditionnelle, données probantes de qualité modérée à grande
Watanabe et coll.57, 2017 CHERRY 2e prévention	Patients atteints d’une COR qui vont subir une ICP (N=193)	ERC	1800 mg/jour ajoutés à une statine (de 6 à 8 mois)	Une plus grande réduction du volume total d’athérome avec l’EPA par rapport aux statines seules (81 c. 61 % respectivement); p=,002	Données probantes de grande qualité
Bhatt et coll.6, 2019 REDUCE-IT 1re et 2e prévention ensemble	COR établie ou diabète avec facteurs de risque (N=8179)	ERC	2000 mg 2 fois par jour ajoutés à une statine (4,9 ans)	Réduction des critères d’évaluation CV combinés, y compris décès de causes CV; RdR=0,75, p≤,001, NST=21	Recommandation forte, données probantes de grande qualité
Budoff et coll.58, 2020 EVAPORATE 2e prévention	Sténose coronarienne ≥20 %, taux de TG élevés (N=80)	ERC	2000 mg 2 fois par jour ajoutés à une statine (18 mois)	Charge en plaque à faible atténuation réduite de 17 % par rapport à une augmentation de 109 % à la TDM c. des groupes témoins sous statine; p=,0061	Données probantes de grande qualité

C-HDL—cholestérol à lipoprotéines de haute densité, CHERRY—Combination Therapy of Eicosapentaenoic Acid and Pitavastatin for Coronary Plaque Regression Evaluated by Integrated Backscatter Intravascular Ultrasonography, CT—tomodensitométrie, COR—coronaropathie, CV—cardiovasculaire, CVD—maladie cardiovasculaire, EAP—acide eicosapentaénoïque, ERC—étude randomisée contrôlée, EVAPORATE—Effect of Vascepa on Improving Coronary Atherosclerosis in People with High Triglycerides Taking Statin Therapy, GRADE—taxonomie Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, ICP—intervention coronarienne percutanée, IM—infarctus du myocarde, JELIS—Japan EPA Lipid Intervention Study, NST—nombre de sujets à traiter, RDR—rapport de risque, REDUCE-IT—Reduction of Cardiovascular Events with EPA-Intervention Trial; SCA—syndrome coronarien aigu, SO—sans objet, TG—triglycéride.

Dans l’ensemble, aucun bienfait n’est démontré par l’utilisation d’EPA et de DHA, quelle que soit la dose, pour la prévention des MCV en prévention primaire ou secondaire, si les patients prennent une statine appropriée à la dose adéquate. L’acide eicosapentaénoïque seul, lorsqu’il est ajouté pour optimiser la thérapie aux statines à forte dose, est efficace pour réduire les risques résiduels en prévention secondaire et pour la prévention primaire chez les patients diabétiques ayant des facteurs de risque additionnels.

Les essais sur la consommation de poisson sont tous des études prospectives de cohortes à long terme et impliquent une association plutôt qu’une causalité (recommandation conditionnelle : données probantes de qualité modérée). D’autres composantes du poisson, comme les protéines, les oligoéléments et les vitamines, peuvent procurer des bienfaits en plus des AGO3^7,60. Deux récentes méta-analyses font valoir une association entre la consommation de 2 repas de poisson par semaine et une réduction de l’incidence de MCV et de mortalité^7,10. Une analyse dose-effet a fait valoir une réduction de 4 % de la mortalité pour chaque tranche de 20 g par jour de poisson consommé, et cette baisse atteint un plateau à 175 g par semaine^10,61.

Une récente série de données regroupées récemment, tirée d’études portant sur des patients avec ou sans MCV, faisait ressortir que les bienfaits d’une consommation accrue de poisson ne concernaient que la prévention secondaire et que consommer plus de poisson n’avait pas d’effet sur les patients qui ne souffraient pas de MCV⁶¹.

Préoccupations. Aucune interaction alimentaire ou médicamenteuse n’a été signalée avec les AGO3. Le contrôle de l’anticoagulation par warfarine n’est pas affecté⁶², mais il faut user de prudence avec l’utilisation de tout agent anticoagulant ou antiplaquettaire. Même si, dans l’étude REDUCE-IT⁶, il ne s’est pas produit d’augmentation des saignements graves, il y a lieu de consulter une base de données sur les interactions médicamenteuses. Les symptômes gastro-intestinaux, comme la nausée, la diarrhée et la dyspepsie, sont signalés plus fréquemment que dans les groupes témoins¹². On a rapporté de l’oedème⁶³. Les taux de saignements graves, y compris les AVC hémorragiques, n’étaient pas différents dans le groupe avec placebo^6,12.

La principale préoccupation se situe dans la hausse de la FA. Il y a eu une augmentation absolue de 1,4 point de pourcentage des cas de FA avec l’EPA à forte dose⁶, et de 0,9 point de pourcentage avec les acides carboxyliques d’EPA et de DHA à forte dose¹². Les incidents augmentent à des doses d’AGO3 de plus de 1 g⁶⁴. Dans 2 études bien réalisées, aucune augmentation de la FA n’a été observée à des doses de moins de 1 g^23,65. La supplémentation semble sécuritaire à de faibles doses et en l’absence de coronaropathie. Les patients ayant une cardiopathie établie et chez qui une dose élevée est indiquée doivent en être informés, quoique les nombres absolus qui sont à risque puissent être assez minimes. Les patients qui ont subi une ablation ou ont une FA paroxystique peuvent connaître une hausse des incidents, mais il n’existe actuellement pas de données révélatrices.

Une deuxième préoccupation concerne le coût d’opportunité. Les lignes directrices canadiennes sur les lipides⁶³ ne recommandent pas les AGO3 pour réduire le risque de MCV en l’absence de taux de triglycérides modérément élevés, allant de 1,5 à 5,6 mmol/L en prévention secondaire ou dans les cas de diabète accompagnés d’un facteur de risque additionnel en prévention primaire. Bien qu’en se fondant sur les données probantes d’ERC existantes en cardiologie, cela pourrait sembler approprié, nous devrions prendre en compte les bienfaits potentiellement perdus, parce que les choix alimentaires sont sous-optimaux et que 40 % des Canadiens ont des taux sanguins d’AGO3 insuffisants². Des résultats prometteurs tirés d’études cliniques et de méta-analyses font valoir des bienfaits considérables pour les patients atteints de diverses maladies chroniques, incluant le syndrome métabolique⁶⁶, le diabète⁶⁷, la dégénérescence maculaire⁶⁸, les douleurs articulaires inflammatoires⁶⁹, la prévention de la maladie d’Alzheimer chez les porteurs de l’apolipoprotéine E4⁷⁰, la maladie du foie gras non alcoolique⁷¹ et la dépression⁷².

Le coût marginal est une troisième préoccupation. Selon les estimés, les stocks de poisson ont atteint un sommet en 2000 et les pêcheries pourraient s’effondrer dès 2050 si la tendance se maintient⁷³. De même, la pisciculture n’est pas durable avec les pratiques actuelles, les 2 tiers des produits du poisson étant dirigés vers l’aquaculture, ce qui explique le contenu plus élevé en AGO3 des poissons issus de la pisciculture⁷⁴. Les stocks de poisson consommés actuellement viennent autant de la pêche sauvage que de l’aquaculture²⁶. À moins que ces 2 sources soient dissociées, ces 2 pratiques ne sont pas durables.

La plupart des suppléments et des produits pharmaceutiques qui contiennent de l’EPA et du DHA sont dérivés des huiles de poisson³⁵ (Tableau 5)^{6,12,26,75,76}. Compte tenu de la demande accrue de sources d’AGO3 dans le monde développé, on s’inquiète de la sécurité alimentaire dans le monde en développement, parce que ces pays dépendent des fruits de mer pour fournir jusqu’à 20 % de leurs besoins en protéines⁷³. Il faut de 20 à 25 kg de poisson pour produire 1 kg d’huile de poisson⁷⁴. Les inquiétudes sur le plan des inégalités économiques et sociales seront davantage exacerbées. Une solution possible pourrait venir de la culture de microalgues, desquelles des huiles contenant de l’EPA et du DHA pourraient être extraites, ou encore de sources végétales génétiquement modifiées, si elles devenaient largement acceptées par le public^26,77.

Tableau 5.

Suppléments d’acide gras oméga-3 et produits pharmaceutiques

PRODUIT	FORMULATION	ORIGINE ET ACCESSIBILITÉ
En vente libre26,75
Huiles de poisson	EPA et DHA Triglycérides sous forme naturelle Esters éthyliques plus concentrés et moins chers à produire	Ratios et concentrations multiples
Huiles de krill	EPA et DHA Sous forme phospholipide Possiblement mieux absorbés	Multiples produits
Huiles de microalgues	EPA et DHA Entièrement à base de plante Conviennent aux végétariens et aux végans	Multiples produits Prix élevés
Seulement sur ordonnance76
Esters éthyliques d’acides gras oméga-3 (Lovaza)	Esters éthyliques d’EPA et de DHA Hautement purifiés	Dérivés d’huiles de poisson Prix élevés
Acides carboxyliques oméga-3 (Épanova)	EPA et DHA Acides carboxyliques purs (acides gras libres) Mieux absorbés	Dérivés d’huiles de poisson Utilisés dans l’étude STRENGTH12 Ne sont plus sur le marché
Icosapent éthyle (Vascepa)	Esters éthyliques d’EPA seulement	Dérivés synthétiques d’huiles de poisson Utilisés dans l’étude REDUCE-IT6 Prix élevés

DHA—acide docosahexaénoïque, EPA—acide eicosapentaénoïque, REDUCE-IT—Reduction of Cardiovascular Events with EPA-Intervention Trial, STRENGTH—Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia.

Réduction des risques

Régime alimentaire : Des études par dérivation⁷⁸ et de validation³⁰ ont établi une association entre les taux d’AGO3 dans les globules rouges du sang (l’Index AGO3) et la mortalité due aux MCV. Un score de 4 % ou moins à cet index laisse présager un risque plus élevé, tandis qu’un score de 8 % ou plus serait jugé idéal. Il est habituellement inutile de mesurer les taux sanguins. Les personnes ayant une carence potentielle qui seraient les plus susceptibles de tirer des bienfaits sont celles qui ont une MCV établie et qui consomment très peu de poisson, qui sont végétariennes ou véganes, ou qui ont des taux de triglycérides entre 1,5 et 5,6 mmol/L.

Parmi les poissons gras recommandés, les sardines sont probablement le meilleur choix parmi les fruits de mer, sur le plan économique et environnemental. Elles sont peu coûteuses, viennent de la pêche sauvage et sont riches en AGO3. Le saumon coûte au moins le double du prix, et la source est souvent problématique⁷⁹. Deux portions de poisson gras (non frit) par semaine sont recommandées par les lignes directrices de l’American Heart Association (recommandation conditionnelle; données probantes de qualité modérée)⁴⁷. Les suppléments d’huiles de poisson ne peuvent plus être recommandés pour la prévention des MCV, que ce soit en prévention primaire ou secondaire et qu’importe la dose (recommandation forte; données probantes de grande qualité). Si une personne choisit d’utiliser les huiles de poisson pour d’autres bienfaits perçus, la dose devrait demeurer inférieure à 1 g par jour pour minimiser le risque de FA. Des suppléments dérivés des microalgues sont accessibles pour les végétariens et les véganes.

Produits pharmaceutiques : Les recommandations à la Figure 2 se fondent sur les lignes directrices sur la dyslipidémie de la Société canadienne de cardiologie⁶³, qui sont les lignes directrices les plus récentes et les plus pertinentes.

Figure 2.

Diagramme sur l’utilisation des suppléments d’AGO3 pour atténuer le risque de MCV

En prévention primaire, il vaut mieux respecter les préférences des patients en ce qui concerne l’augmentation de la consommation de poisson ou d’huiles de poisson et garder à l’esprit que les huiles de poisson ne sont pas efficaces en prévention des MCV. Les lignes directrices de la Société canadienne de cardiologie recommandent d’envisager l’icosapent éthyle, un ester éthylique d’EPA, administré à raison de 2 g 2 fois par jour pour les patients diabétiques qui ont 1 ou plusieurs autres facteurs de risque de MCV et des taux de triglycérides se situant entre 1,5 et 5,6 mmol/L, et qui prennent une statine appropriée à la dose adéquate (recommandation forte; données probantes de grande qualité). Cette recommandation se fonde sur l’étude REDUCE-IT⁶, dans laquelle seulement 29,3 % des participants étaient inscrits pour la prévention primaire. Même si cette étude a conclu que la cohorte de la prévention primaire n’avait pas obtenu de bienfaits, d’autres auteurs croient que l’étude n’avait pas la puissance statistique pour dégager des bienfaits significatifs⁵⁹.

Les patients susceptibles de bénéficier des AGO3 en prévention secondaire devraient d’abord prendre une statine appropriée à une juste dose, avec ou sans agents hypolipidémiants adjuvants. Si les taux de triglycérides se situent entre 1,5 et 5,6 mmol/L, les taux de cholestérol à lipoprotéines non à haute densité ou les taux d’apolipoprotéines B devraient servir de seuils thérapeutiques pour le dosage des statines et on devrait offrir à ces patients 2 g d’icosapent éthyle 2 fois par jour. Une combinaison d’EPA et de DHA à des doses semblables ne devrait pas être utilisée en raison de l’absence de bienfaits dans l’étude STRENGTH, interrompue tôt pour cause de futilité¹² (recommandation forte; données probantes de grande qualité).

Conclusion

En ce qui a trait à la prévention des MCV à l’aide des AGO3, toutes les lignes directrices continuent de recommander au moins 2 portions de poisson gras par semaine, même si les bienfaits des AGO3 ne sont probablement observés qu’en prévention secondaire. Les préparations d’huiles de poisson et les combinaisons d’EPA et de DHA n’ont pas produit de bienfaits, quels que soient la dose et le niveau de prévention, chez les patients à qui on a prescrit des statines de manière appropriée. L’acide eicosapentaénoïque à forte dose procure des bienfaits considérables chez certains patients qui prennent des statines et ont des taux élevés de triglycérides.

L’acide eicosapentaénoïque seul réduit les risques résiduels chez les patients qui prennent des statines. Des EPA à forte dose procurent des bienfaits considérables aux patients dont les taux de triglycérides se situent entre 1,5 et 5,6 mmol/L et qui prennent une statine appropriée à une dose adéquate, qui ont une MCV (prévention secondaire), ou encore qui ont le diabète et 1 ou plusieurs autres facteurs de risque CV (prévention primaire).

Il y a une hausse relative importante dans l’incidence de FA avec l’utilisation d’AGO3 à forte dose, mais la hausse absolue est minime. Aucune indication de préjudice n’a été constatée à des doses inférieures à 1 g par jour.

Points de repère du rédacteur

• ▸ Concernant la prévention des maladies cardiovasculaires (MCV) par des acides gras oméga-3, toutes les lignes directrices continuent de recommander au moins 2 portions de poisson gras par semaine, même si les bienfaits ne sont probablement observés qu’en prévention secondaire. Les huiles de poisson et les préparations qui combinent l’acide eicosapentaénoïque et l’acide docosahexaénoïque n’ont pas démontré de bienfaits, quels que soient la dose et le niveau de prévention, chez les patients à qui on a prescrit des statines de manière appropriée.

• ▸ L’acide eicosapentaénoïque seul réduit les risques résiduels chez les patients qui prennent des statines. L’acide eicosapentaénoïque à forte dose procure des bienfaits considérables chez les patients dont les taux de triglycérides se situent entre 1,5 et 5,6 mmol/L, et qui prennent une statine appropriée à une dose convenable et souffrent de MCV (prévention secondaire), ou chez ceux qui ont le diabète et 1 facteur de risque additionnel ou plus de MCV (prévention primaire).

• ▸ Il y a une hausse relative importante dans l’incidence de fibrillation auriculaire avec l’utilisation d’acides gras oméga-3 à forte dose, mais la hausse absolue est minime. Aucune indication de préjudice n’a été constatée à des doses inférieures à 1 g par jour.