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1Unidad de Sueño y Epilepsia. Servicio de Neurofisiología Clínica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Unidad de Sueño y Epilepsia. Servicio de Neurofisiología Clínica, Hospital General Universitario Gregorio Marañón,
MadridEspaña
2Instituto de Investigación Gregorio Marañón. Universidad Complutense de Madrid (UCM), Instituto de Investigación Gregorio Marañón, Universidad Complutense de Madrid (UCM),
MadridEspaña
2Instituto de Investigación Gregorio Marañón. Universidad Complutense de Madrid (UCM), Instituto de Investigación Gregorio Marañón, Universidad Complutense de Madrid (UCM),
MadridEspaña
5Departamento de Psicología. Facultad de Medicina. Universidad San Pablo-CEU. Madrid, España, Departamento de Psicología. Facultad de Medicina, Universidad San Pablo-CEU,
MadridEspaña
1Unidad de Sueño y Epilepsia. Servicio de Neurofisiología Clínica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Unidad de Sueño y Epilepsia. Servicio de Neurofisiología Clínica, Hospital General Universitario Gregorio Marañón,
MadridEspaña
2Instituto de Investigación Gregorio Marañón. Universidad Complutense de Madrid (UCM), Instituto de Investigación Gregorio Marañón, Universidad Complutense de Madrid (UCM),
MadridEspaña
3Neurología-Unidad de Sueño. Hospital Ruber International, Neurología-Unidad de Sueño, Hospital Ruber International,
MadridEspaña
4Unidad de Neurofisiología Clínica. Hospital Universitario Niño Jesús, Unidad de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Niño Jesús,
MadridEspaña
5Departamento de Psicología. Facultad de Medicina. Universidad San Pablo-CEU. Madrid, España, Departamento de Psicología. Facultad de Medicina, Universidad San Pablo-CEU,
MadridEspaña
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Correspondencia: Dra. Rosa Peraita-Adrados. Unidad de Sueño y Epilepsia. Servicio de Neurofisiología Clínica. Hospital General Universitario e Instituto de Investigación Gregorio Marañón. Calle Dr. Esquerdo, 46. E-28007 Madrid. E-mail: rosa-peraita@telefonica.net
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés.
El oxibato de sodio (SXB) se utilizó en 1979 en 16 enfermos con narcolepsia-cataplejía (NT1) que mejoraron tras 20 meses de tratamiento.
Objetivos.
Evaluar el efecto del SXB en la somnolencia diurna y en la estructura del sueño mediante videopolisomnografía en una muestra de 23 enfermos de NT1 (13 hombres y 10 mujeres) tratados durante tres años. Investigamos adicionalmente la presencia de comorbilidad.
Pacientes y métodos.
Diagnosticamos a los enfermos de acuerdo con la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño, tercera edición. Realizamos un estudio longitudinal, observacional y de videopolisomnografía, comparando los parámetros de sueño y los índices de apnea-hipopnea y de movimientos periódicos de las piernas de los enfermos, tratados con una dosis nocturna inicial de 4,5 g de SXB al cabo de seis meses (C-1), un año (C-2) y tres años (C-3) de tratamiento ininterrumpido.
Resultados.
Todos los enfermos eran HLA-DQB1*06:02 positivos, excepto un caso familiar. Trece enfermos (56%) interrumpieron el tratamiento debido a las dos tomas nocturnas, así como a la presencia de efectos secundarios, comorbilidad y embarazo. Encontramos diferencias significativas en C-2 en la estructura del sueño con aumento del estadio N2 (p < 0,03) y del índice de movimientos periódicos de las piernas (p < 0,01). En el control C-3 encontramos diferencias significativas en la estructura del sueño con aumento del estadio N1 (p = 0,03), y de los índices de movimientos periódicos de las piernas y de apnea-hipopnea.
Conclusiones.
El SXB se administró en dos dosis nocturnas, lo que, unido a la fragmentación del sueño y a la aparición de comorbilidades, condujo a la interrupción del tratamiento a largo plazo.
Palabras clave: Efectos adversos, Fragmentación del sueño, Narcolepsia con cataplejía, Oxibato de sodio, Sueño nocturno perturbado, Videopolisomnografía
Introducción
El gamma-hidroxibutírico con excipiente de hidróxido de sodio –oxibato de sodio (SXB)– es un metabolito endógeno del ácido gamma-aminobutírico, depresor del sistema nervioso central, que se administró por primera vez en 1979 en 16 enfermos con narcolepsia y cataplejía –narcolepsia de tipo 1 (NT1)– que mejoraron sin desarrollar tolerancia a lo largo de 20 meses [1]. La disponibilidad del SXB como tratamiento en enfermos diagnosticados de NT1 ha ensanchado significativamente las opciones terapéuticas y, además, ha mejorado la calidad de vida de muchos pacientes [2].
El sueño nocturno perturbado es significativo en el 65% de los enfermos de NT1 y se caracteriza por una fragmentación del sueño debida a los cambios de fases, con gran impacto en su calidad del sueño, y, como consecuencia, una somnolencia diurna excesiva [3].
El objetivo de este estudio fue evaluar mediante videopolisomnografía el efecto del SXB focalizado en la somnolencia diurna excesiva y en la estructura-arquitectura del sueño en la serie de 23 enfermos adultos diagnosticados de NT1 y tratados ininterrumpidamente durante tres años. El objetivo adicional fue estudiar la presencia de comorbilidades del sueño, como las apneas obstructivas, los movimientos periódicos de las piernas y el trastorno del comportamiento del sueño REM.
Pacientes y métodos
Se incluyó en el estudio una muestra de 23 enfermos caucasianos, consecutivos, diagnosticados de NT1 (13 hombres y 10 mujeres), de edad media de 42,2 ± 13,7 años, desde la consulta de la Unidad de Sueño, del Servicio de Neurofisiología Clínica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Universidad Complutense de Madrid). Diagnosticamos a los enfermos de acuerdo con los criterios de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño, tercera edición [4].
El estudio se completó con una historia clínica y una exploración general que incluían datos antropométricos. Todos los enfermos presentaban somnolencia diurna excesiva y ataques de cataplejía, sueño nocturno perturbado y otros síntomas accesorios (parálisis de sueño y/o alucinaciones hipnagógicas) recogidos en la historia, y completados con las agendas de sueño y cuestionarios. La escala de somnolencia de Epworth se utilizó para valorar la somnolencia diurna excesiva. El tipaje HLA-DQB1*06:02 fue positivo en todos los enfermos, excepto en un caso familiar [5].
En este estudio longitudinal, la dosis inicial de SXB en solución oral, dispensada por la farmacia hospitalaria, fue de 4,5 g administrada en dos dosis nocturnas iguales, con un intervalo de 2,5-3 horas, seguido de un aumento de la dosis –en intervalos de tres semanas– hasta la dosis final (rango, 4,5-9 g), con la recomendación de abstención de hipnóticos y alcohol debido a la posibilidad de una depresión respiratoria.
A los enfermos se les evaluaba rutinariamente en la consulta cada seis meses, y se realizaba un registro de videopolisomnografía después de iniciado el tratamiento con SXB (C-1); se repetía un año más tarde (C-2); y finalmente a los tres años de tratamiento ininterrumpido (C-3). La somnolencia diurna excesiva, la adhesión al tratamiento y los efectos adversos se evaluaron en las visitas de control. Los parámetros videopolisomnográficos analizados fueron: índice de eficiencia del sueño; latencia del sueño; latencia de la primera fase REM; tiempo de vigilia después del comienzo del sueño; fases N1, N2, N3 y REM; número total de despertares/hora de sueño (desde cualquier fase a vigilia); e índices de apnea-hipopnea y de movimientos periódicos de las piernas.
La lectura de los registros fue manual, de acuerdo con el Manual for the scoring of sleep and associated events, versión 2.6. de la American Academy of Sleep Medicine [6]. Se realizó un análisis visual cuantitativo para valorar la fase REM sin atonía. La actividad de fondo variaba de 0,5 a 2 µV en los registros. El porcentaje de la actividad tónica, fásica o de cualquier otra actividad se codificaba manualmente y se analizada en épocas de 30 segundos en los músculos submentonianos y en ambos músculos tibiales anteriores [7]. La misma especialista (R.P.A.) revisó y codificó todos los videopolisomnogramas.
El Comité Ético y Científico del hospital aprobó el estudio, que se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Los enfermos firmaron un consentimiento informado.
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se expresan mediante media y desviación típica o mediana y rango intercuartílico. Las variables cualitativas se expresan en frecuencias. Cada parámetro de los controles se comparó con los demás utilizando el test de Wilcoxon. Las diferencias se consideraron significativas si p < 0,05. El análisis se llevó a cabo utilizando el SPSS Statistics para Windows, versión 23.0.
Resultados
Características demográficas
La muestra de enfermos de NT1 consistía en 13 hombres y 10 mujeres con una edad media en el primer control (C-1) de 42,2 ± 13,7 años. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el índice de masa corporal entre el primer control y los sucesivos.
Sintomatología clínica
En todos los enfermos se observó una reducción de la cataplejía y de las alucinaciones hipnagógicas a lo largo del estudio. No se encontraron cambios significativos en la somnolencia diurna excesiva evaluada mediante la escala de somnolencia de Epworth durante los tres años de tratamiento, tanto si el SXB se administraba en monoterapia o en combinación con una única dosis de 200 mg de modafinilo por la mañana.
Efectos adversos
Trece enfermos (56, 5%) dejaron el tratamiento con SXB. Las razones para el abandono fueron embarazo (n = 1) y adhesión insuficiente (casi todos los enfermos se quejaron de las dos dosis nocturnas). Los efectos adversos leves consistieron en mareo, enuresis, sensación desagradable de frío tras la primera dosis (referida por tres enfermas) y pérdida de peso no intencional durante los primeros meses de tratamiento en mujeres de peso normal (n = 9). Los efectos adversos graves (n = 3) consistieron en una psicosis no especificada que ocurrió en el inicio del tratamiento con SXB en una enferma tratada con 200 mg de modafinilo, un enfermo que fue diagnosticado de hipertensión y otro de depresión. En los tres pacientes se resolvió el efecto adverso con la supresión del SXB.
La fragmentación del sueño en el último tercio de la noche –observada en el videopolisomnograma– era bastante desagradable y todos los enfermos se quejaron desde el primer control. Este hallazgo fue consistente en todos los enfermos e independiente del intervalo de tiempo después de la segunda dosis administrada.
Parámetros videopolisomnográficos
Los parámetros videopolisomnográficos analizados se han resumido en la tabla I. Observamos, tras la administración de la primera dosis de SXB, un aumento de la fase N3 en el primer ciclo de sueño y un adormecimiento directo en fase de sueño REM (REM-onset) en el 90% de los enfermos. Cuando comparamos la duración de las diferentes fases de sueño entre los controles C-1 y C-2, se observa un aumento de duración de la fase N2 (z = –2,17; p = 0,03). En el control C-3, encontramos un aumento significativo de la duración de la fase N1 (z = –2,09; p = 0,03). En el último control (C-3), la duración de las fases N1 y N2 era significativamente más larga que en el primer control (C-1) (z = –2,36; p = 0,01).
Tabla I.
Datos antropométricos, clínicos y parámetros polisomnográficos a lo largo del seguimiento.
DE: desviación estándar; IAH: índice de apnea-hipopnea; IMC: índice de masa corporal; IPLM: índice de movimientos periódicos de las piernas; NS: no significativo; PSG: polisomnografía; RIC: rango intercuartílico: SXB: oxibato de sodio; TTS: tiempo total de sueño; WASO: tiempo de vigilia tras el inicio del sueño.
*
Diferencias significativas p < 0,05.
La tabla I resume el análisis paramétrico de la polisomnografía en cada control y la figura representa la media de la duración de las diferentes fases de sueño, en relación con el tiempo total de sueño, en los controles sucesivos.
Histograma de la distribución del tiempo total de sueño (TTS) y de las fases del sueño (en minutos) a lo largo del seguimiento. * Diferencias significativas p < 0,05.
Comorbilidades asociadas
Dos enfermos mantuvieron un trastorno del comportamiento del sueño REM con una dosis de SXB de 4,5 g, y en otro enfermo vimos aparecer el trastorno de novo con la misma dosis. El índice de apnea-hipopnea aumentó significativamente en todos los enfermos sin variaciones en el índice de masa corporal. El índice de apnea-hipopnea fue significativamente mayor en el control C-3 (z = –2,66; p = 0) (Tabla II).
Tabla II.
Valor medio del IMC a lo largo del seguimiento. No se encuentran cambios significativos en el IMC a lo largo del estudio. IMC ≥ 30 kg/m2 = obesidad.
IAH: índice de apnea-hipopnea; IMC: índice de masa corporal.
El SXB se asoció significativamente con un aumento en el índice de movimientos periódicos de las piernas y fue significativamente mayor en los controles C-2 (z = –2,52; p = 0,01) y C-3 (z = –2,02; p = 0,04) comparados con el control C-1.
Ninguno de los enfermos que interrumpió el tratamiento con SXB presentó un ‘rebote’ de la cataplejía.
Discusión
Hasta donde sabemos, no se ha publicado con anterioridad ningún estudio tan prolongado para evaluar el efecto del tratamiento con SXB sobre la estructura-arquitectura de sueño y la comorbilidad asociada mediante registros videopolisomnográficos seriados. En un estudio retrospectivo de 90 enfermos diagnosticados de NT1, el 55,6% sufrió un efecto adverso, que desapareció al suprimir el SXB, y los enfermos de mayor edad fueron los más vulnerables [8]. En nuestro estudio, los mismos especialistas realizaban las consultas de los enfermos, lo que aumenta la adhesión al tratamiento. El porcentaje de efectos adversos fue del 56,5%, las dosis que se administraron fueron inferiores y los enfermos eran más jóvenes que en el estudio de Drakatos et al [8]. La queja más frecuente consistió en las dos dosis nocturnas.
Los estudios retrospectivos clásicos muestran que, tras la primera administración de SXB en enfermos con NT1, se observa un efecto inmediato consistente en un aumento del sueño de ondas lentas de gran voltaje (fase N3) [9]. Este efecto lo comprobamos después de la administración de la primera dosis en todos los videopolisomnogramas y en todos los controles sucesivos; aumento porcentual de la fase N3 del primer ciclo de sueño y un REM-onset en el 90% de los enfermos, sin diferencias significativas de la latencia de sueño y del tiempo total de sueño. En otro estudio, el efecto del SXB sobre la arquitectura del sueño se examinó en 25 enfermos de NT1 en los que se utilizaron el test de mantenimiento de la vigilia y la escala de somnolencia de Epworth para valorar el efecto sobre la somnolencia diurna excesiva [10]. A los enfermos se les mantuvo en su dosis habitual de estimulantes y se les administraron 4,5 g de SXB durante cuatro semanas con incremento progresivo de la dosis. La dosis de SXB al acostarse reduce la latencia del sueño y aumenta la duración del sueño REM en las cuatro horas siguientes. Al cabo de cuatro semanas, este efecto sobre el sueño REM desaparece y el aumento de la dosis reduce la duración del sueño REM, aumentando la del sueño lento profundo (N3). El tiempo total de sueño no aumenta, al igual que observamos en nuestro estudio, y el número de despertares nocturnos disminuye significativamente, lo que nosotros no hemos observado en el estudio a largo plazo.
En el ensayo clínico aleatorizado placebo-control con SXB de Roth et al [11], se estudiaron los parámetros del polisomnograma de 159 enfermos de NT1, incluyendo los cambios de fase de N1 a la vigilia. El tratamiento duró ocho semanas con placebo o SXB con dosis de 4,5, 6 o 9 g. La calidad del sueño mejora desde el inicio y es significativa a la octava semana de tratamiento con dosis de SXB de 4,5 y 9 g. La conclusión del estudio fue que el SXB mejoraba la continuidad y la calidad del sueño –ambas características del sueño nocturno perturbado–, pero la duración del tratamiento fue únicamente de dos meses.
En nuestra muestra, el número de despertares por hora de sueño (desde cualquier fase de sueño) disminuía progresiva, aunque no significativamente, a lo largo del tiempo, debido, probablemente, a que la dosis administrada fue inferior que en los estudios mencionados para evitar posibles efectos adversos. La fragmentación del sueño, como consecuencia de los cambios de fase, aparecía, generalmente, en el último tercio de la noche en todos los enfermos.
Seeck-Hirschner et al [12] publicaron dos casos de enfermos con NT1 y síndrome de apnea obstructiva del sueño tratados con SXB en los que observaron un aumento de las anomalías respiratorias ligadas al sueño. En nuestra muestra, ningún paciente presentaba síndrome de apnea obstructiva del sueño en los controles C-1 y C-2, incluso teniendo en cuenta que seis de los 23 enfermos en C-1 y cuatro de los 16 enfermos en C-2 eran obesos (índice de masa corporal = 30 kg/m2). Dos enfermos varones de 10 (20%) desarrollaron síndrome de apnea obstructiva del sueño (>30) como observamos en el último control, C-3. A estos pacientes se les trató con presión positiva continua de las vías respiratorias y se mantuvo el tratamiento con SXB. No se observaron cambios significativos del índice de masa corporal a lo largo del estudio. Alguno de estos cambios entre C-1 y el último C-3 pueden deberse a la progresión de la enfermedad y, en parte, a la reducción del número de enfermos del estudio (23 en C-1 frente a 10 en C-3).
Bédard et al fueron los primeros en publicar que el SXB en enfermos con NT1 se asociaba a un aumento de los movimientos periódicos de las piernas con un efecto opuesto a la consolidación del sueño nocturno que se suponía que debía tener el fármaco. Los autores discuten estos resultados en relación con el papel que desempeña la dopamina en la fisiopatología de la narcolepsia y los movimientos periódicos de las piernas [13]. En nuestra muestra, observamos un aumento significativo de los movimientos periódicos de las piernas en los controles C-2 y C-3, lo que pudiera deberse, en parte, al envejecimiento de los enfermos y a la progresión de la enfermedad a lo largo de los tres años de estudio, y no solamente al tratamiento con SXB. En general, los pacientes no presentaron síndrome de piernas inquietas.
Hay dos casos de enfermos publicados en los cuales se obtuvo un control del trastorno del comportamiento del sueño REM con el tratamiento de SXB en dosis bajas [14,15]. En un estudio observacional de un caso de un enfermo con NT1 y trastorno del comportamiento del sueño REM comórbido grave, la eficacia del SXB fue dependiente de la dosis [16]. En la familia española con 12 miembros diagnosticados de NT1, dos enfermos desarrollaron trastorno del comportamiento del sueño REM durante el tratamiento con SXB en dosis bajas (4,5 g) [5]. Incluso el trastorno del comportamiento del sueño REM no se modificó en un enfermo de novo independientemente de la dosis de SXB administrada. Ocasionalmente, hemos observado episodios aislados de sonambulismo al comienzo del tratamiento, así como también de enuresis, que hemos mencionado previamente como efectos adversos moderados.
Se observó clínicamente y mediante cuestionarios una reducción del número e intensidad de las cataplejías y de las alucinaciones hipnagógicas [17]. Ningún paciente que interrumpió el tratamiento con SXB presentó cataplejía ‘de rebote’ [18].
Este estudio tiene limitaciones evidentes. En primer lugar, hay que mencionar el pequeño número de enfermos que continuaron el tratamiento a lo largo de tres años, debido a la escasa adhesión, los efectos adversos, la comorbilidad y la ausencia de eficacia en el control de la somnolencia diurna y la persistencia del sueño nocturno perturbado.
Otra limitación consiste en que algunos cambios observados en el intervalo entre el diagnóstico de la enfermedad y los sucesivos controles con tratamiento de SXB podrían deberse al envejecimiento y a la progresión de la enfermedad.
Conclusión
El SXB administrado en enfermos adultos diagnosticados de NT1 en dosis bajas e intermedias durante tres años muestra una pérdida de eficacia en el control de la excesiva somnolencia diurna. Además, aparece una fragmentación del sueño con un impacto negativo en la continuidad y la calidad del sueño nocturno. Todo lo anterior, unido a la presencia de comorbilidad a largo plazo, conduce a la supresión del fármaco.
Se necesitan estudios prospectivos, focalizados en el sueño nocturno perturbado de los enfermos de NT1 y en relación con la dosis de SXB administrada.
Una semivida media de eliminación del fármaco más lenta, con un mejor perfil farmacocinético, redundaría en una mayor aceptación del tratamiento con SXB en los enfermos con narcolepsia y cataplejía.
Agradecimientos:
Nuestro agradecimiento a todos los enfermos que participaron en el estudio. Agradecemos también a M.a José Domínguez y M.a Antonia García, enfermeras de la Unidad de Sueño y Epilepsia del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, su valiosa colaboración, que ha hecho posible este trabajo.
Rev Neurol. 2023 Jan 16;76(2):35–40. [Article in English]
Long-term follow-up on the effects of sodium oxybate on daytime sleepiness and sleep architecture in patients with narcolepsy type 1
1Sleep and Epilepsy Unit. Clinical Neurophysiology Service. Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Sleep and Epilepsy Unit. Clinical Neurophysiology Service, Hospital General Universitario Gregorio Marañón,
MadridSpain
2Instituto de Investigación Gregorio Marañón. Universidad Complutense de Madrid (UCM), Instituto de Investigación Gregorio Marañón, Universidad Complutense de Madrid (UCM),
MadridSpain
2Instituto de Investigación Gregorio Marañón. Universidad Complutense de Madrid (UCM), Instituto de Investigación Gregorio Marañón, Universidad Complutense de Madrid (UCM),
MadridSpain
5Department of Psychology. School of Medicine. Universidad San Pablo-CEU. Madrid, Spain, Department of Psychology. School of Medicine, Universidad San Pablo-CEU,
MadridSpain
1Sleep and Epilepsy Unit. Clinical Neurophysiology Service. Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Sleep and Epilepsy Unit. Clinical Neurophysiology Service, Hospital General Universitario Gregorio Marañón,
MadridSpain
2Instituto de Investigación Gregorio Marañón. Universidad Complutense de Madrid (UCM), Instituto de Investigación Gregorio Marañón, Universidad Complutense de Madrid (UCM),
MadridSpain
3Neurology-Sleep Unit. Hospital Ruber International, Neurology-Sleep Unit, Hospital Ruber International,
MadridSpain
4Clinical Neurophysiology Unit. Hospital Universitario Niño Jesús, Clinical Neurophysiology Unit, Hospital Universitario Niño Jesús,
MadridSpain
5Department of Psychology. School of Medicine. Universidad San Pablo-CEU. Madrid, Spain, Department of Psychology. School of Medicine, Universidad San Pablo-CEU,
MadridSpain
✉
Correspondence: Dr. Rosa Peraita-Adrados. Sleep and Epilepsy Unit. Clinical Neurophysiology Service. Hospital General Universitario e Instituto de Investigación Gregorio Marañón. Calle Dr. Esquerdo, 46. E-28007 Madrid. E-mail: rosa-peraita@telefonica.net
Conflict of interests: The authors declare no conflicts of interest.
Sodium oxybate (SXB) was administered for the first time in 1979 in 16 patients with narcolepsy with cataplexy (NT1) that improved up to 20 months.
Aims.
To evaluate the effect of SXB on daytime sleepiness and sleep architecture by video-polysomnography in a sample of 23 NT1 adult patients (13 men, 10 females) treated up to three years. Additional goal was to study the presence of sleep comorbidities.
Patients and methods.
NT1 patients were diagnosed according to International Classification of Sleep Disorders, third edition. We conducted a longitudinal observational study and a video-polysomnography comparing the sleep parameters of patients treated with an initial nocturnal dose of 4.5 g of SXB after six months (FU-1), one year (FU-2) and three years (FU-3) of uninterrupted treatment. Video-polysomnography parameters were analyzed including apnea-hypopnea and periodic leg movements indexes.
Results.
Patients were HLA-DQB1*06:02 positive except a familial case. Thirteen patients (56%) discontinued SXB treatment over the three-year of the study. The two-nightly doses has been one of the reason for discontinuing treatment as well as insufficient compliance, mild or severe side effects, comorbidities and pregnancy. We found significant differences at FU-2 in sleep structure with an increased in stage N2 (p < 0.03) and a higher periodic leg movements index (p < 0.01). At FU-3 we found significant differences in sleep structure with an increase in stage N1 (p = 0.03) and in comorbidities (periodic leg movements and apnea-hypopnea indexes). There was not significant change on daytime sleepiness during the study.
Conclusions. SXB was administered in low-medium doses. Two-nightly doses and sleep fragmentation linked to sleep comorbidities at long-term lead to drug withdrawal.
Key words: Narcolepsy with cataplexy, Nocturnal disturbed sleep, Sleep fragmentation, Side effects, Sodium oxybate, Video-polysomnography
Introduction
Gamma-hydroxybutyrate, in its sodium form –sodium oxybate (SXB)– an endogenous metabolite of gamma-aminobutyric acid, is a central nervous system depressant, that was administered for the first time in 1979 in 16 narcolepsy with cataplexy (NT1) patients that improved without development of tolerance up to 20 months [1]. The availability of SXB as treatment for NT1 patients has significantly enlarged the therapeutic options and in addition has improved the quality of life of many patients [2].
Disturbed nocturnal sleep is significant in 65% of NT1patients and is characterized by sleep fragmentation due to stage shifts with a great impact in the nocturnal sleep quality and, as a consequence, excessive daytime somnolence [3].
The aims of this study were as follows: a) to evaluate with video-polysomnography the effect of SXB focusing on sleep architecture in our sample of 23 adults NT1 patients treated uninterruptedly up to three years. Moreover, the additional goal was b) to study the presence of sleep comorbidities in the sample, obstructive sleep apnea, periodic limb movements during sleep, and REM sleep behavior disorder.
Patients and methods
A sample of 23 NT1 consecutive caucasian patients (13 males, 10 females) with a mean age of 42.2 ± 13.7 years, were recruited from our outpatient Sleep Unit, Clinical Neurophysiology Service of the Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Universidad Complutense de Madrid). NT1 patients were diagnosed using the International Classification of Sleep Disorders, third edition [4].
In addition, a full medical history and anthropometric measurements were performed. The patients reported excessive daytime sleepiness and cataplectic attacks, disturbed nocturnal sleep and other accessory symptoms (sleep paralysis and/or hypnagogic hallucinations) which were assessed based on medical history, sleep diaries and questionnaires. Epworth sleepiness scale was used to determine excessive daytime sleepiness. HLA-typing showed DQB1*06:02 positivity in all patients except in one familial case [5].
In this longitudinal observational study the initial dose of SXB oral solution, dispensed by the hospital pharmacy was 4.5 g given as two equally divided doses with an interval of 2.5-3 hours, followed by escalating doses at subsequent three-week intervals to the final dose (range, 4.5-9 g). Patients were recommended to abstain from alcohol and hypnotics due to possible respiratory depression.
Routinely all NT1 patients were followed in the outpatient clinic every six month. A standard video-polysomnography was performed six months after the SXB treatment was initiated (follow-up, FU-1); repeated one year later (FU-2), and at three years (FU-3) of uninterrupted SXB. Excessive daytime sleepiness, drug compliance and side effects were evaluated during follow-up visits. The video-polysomnography parameters analyzed were: sleep efficiency index; sleep latency; REM latency; wakefulness after sleep onset; stages N1, N2, N3 and REM; total number of awakenings/hour (from any sleep stages to wakefulness); apnea-hypopnea and periodic leg movements indexes.
Recordings were manually scored according to the American Academy of Sleep Medicine, Manual for the scoring of sleep and associated events, version 2.6. [6]. Visual quantitative analysis for REM without atonia was performed. The background activity varied from 0.5 to 2 µV in all subjects. Tonic, phasic and any (either tonic or phasic) percent muscle activity was visually determined, manually scored, and analyzed using 30-second epochs in the submental and tibialis anterior muscles [7]. The same specialist (R.P.A.) supervised all the video-polysomnography.
The local Clinical and Research Ethics Committee approved the study, which was conducted according to the Declaration of Helsinki. The patients signed an informed consent form.
Statistical analyses
Quantitative variables are expressed as mean and standard deviation or median an interquartile range. Qualitative variables are expressed as frequency. Each follow-up parameters were compared to each other using Wilcoxon signed-rank test. Differences were statistically significant if p < 0.05. The analyses were performed using SPSS Statistics for Windows, version 23.0.
Results
Demographic characteristics
NT1 patients were 13 males and 10 females with a mean age at FU-1 of 42.2 ± 13.7 years. No significant differences in body mass index between the first and the subsequent follow-ups were found.
Clinical symptoms
A reduction of cataplexy and hypnagogic hallucinations was observed in all patients throughout the study. There was not significant change of excessive daytime sleepiness according to Epworth sleepiness scale during the three-years treatment period when administered SXB alone or in combination with a single dose of modafinil 200 mg in the morning.
Side effects
Thirteen patients (56, 5%) discontinued SXB treatment. The reasons for withdrawal were pregnancy (n = 1) and insufficient compliance (most patients complaint about the two-nightly doses). Mild side effects were dizziness, enuresis, unpleasant feeling of coldness after the first dose (reported by three females), and unintentional weight loss in female non-obese patients common in the first months of treatment (n = 9). Comorbidities and severe side effects were, one unspecified psychosis that occurred after the initiation of SXB in a patient treated with 200 mg of modafinil, hypertension and depression (n = 3).
Sleep fragmentation in the last third part of the night –showed by video-polysomnography– was very unpleasant in all patients from FU-1 onwards. This finding was consistent in all patients and independent of the second dose administered and the interval after the first dose.
Video-polysomnography parameters
The video-polysomnography parameters analyzed are summarized in table I. We observe after the administration of the first dose, an increase in stage N3 in the first sleep cycle and a REM-onset in 90% of patients. When comparing the time spent in the different sleep stages between FU-1 and FU-2, patients increased the time spent in stage N2 (z = –2,17; p = 0.03). At FU-3, we found a significant increase in the time spent in stage N1 (z = –2,09; p = 0.03). At the latest follow-up (FU-3), the time spent in stages N1 and N2 were significantly longer than at FU-1 (z = -2.36; p = 0.01).
Table I.
Demographic and anthropometric characteristics, Epworth sleepiness scale, polysomnography parameters and SXB dose during follow-ups.
AHI: apnea-hypopnea index; BMI: body mass index; IQR: interquartile range; NS: not significant; PLMI: periodic leg movement index; PSG: polysomnography; REM: rapid eye movements; SXB: sodium oxybate; TST: total sleep time; WASO: wake after sleep onset.
a
Significant differences at p < 0.05.
Table I summarizes the polysomnography parametric analyses at each follow-up, and figure represents the median time in sleep stages during subsequent follow-ups.
Histograms of distribution of total sleep time and sleep stages (in minutes) during consecutive follow-up visits. *Significant differences at p < 0.05. REM: rapid eye movements; TST: total sleep time.
Sleep disorders comorbidities
Two patients developed REM sleep behavior disorder while on 4.5 g/day of SXB and in another patient appeared de novo at the same dose. Apnea-hypopnea index increases significantly in obese patients without variation in the body mass index. The apnea-hypopnea index was significant higher at FU-3 (z = –2.66; p = 0) (Table II).
Table II.
BMI is the mean value of the whole group during successive follow-ups. No significant changes in BMI were found through the study. BMI ≥ 30 kg/m2 = obesity.
SXB was associated significantly with an increase in periodic leg movements index and it was significantly higher at FU-2 (z = –2.52; p = 0.01) and at FU-3 (z = –2.02; p = 0.04) compared to FU-1.
No one patient who discontinued SXB had rebound cataplexy.
Discussion
To our knowledge, the treatment with SXB in the sample is the longest in the literature to evaluate the effect on sleep architecture and comorbidity with video-polysomnography.
In a retrospective study of 90 NT1 patients 55.6% of them experienced an adverse effect, the drug had to be discontinued with subsequent resolution of the side effects with older patients being more vulnerable [8]. In our sample even if the same specialists carried out the follow-up –which increases adherence to treatment–, the percentage of side effects was 56.5%, the doses administered were lower and the patients were younger. In addition, the most common complain was the two-nightly doses.
Retrospective classical studies showed that the first administration of SXB in NT1 patients was followed by an immediate important effect on video-polysomnography including an increase in high voltage slow wave sleep (stage N3) [9]. We observe after the administration of the first dose in all video-polysomnography and in successive follow-ups, an increase in stage N3 in the first sleep cycle, a REM-onset in 90% of the patients without significant differences in sleep latency and total sleep time. The effects of SXB on sleep architecture were examined in a study on 25 NT1 patients in whom the maintenance of wakefulness test and Epworth sleepiness scale were used to determine the effects on excessive daytime sleepiness [10]. Patients were maintained on their usual daytime stimulant dose and they received 4.5 g of SXB for four weeks followed by escalating doses. SXB at bedtime reduced the already short REM sleep latency and increased the duration of REM sleep in four hours that followed. After four weeks, this effect on REM sleep disappeared and escalating doses of SXB then depressed the duration of REM sleep and increased that of slow wave sleep. Total sleep time was not increased same as in our study, even though the number of nocturnal awakenings declined significantly that did not happen in our long-term study.
In a study by Roth et al [11], evaluable polysomnography data from 159 NT1 patients, including shifts from stage N1 to wake, were from a randomized, placebo-controlled trial of SXB. Treatment lasted eight weeks with placebo or SXB 4.5, 6 or 9 g. Improvements from baseline in reported sleep quality were significantly greater with SXB 4.5 and 9 g at week eight. This studio concludes that SXB showed improvements in sleep continuity and nocturnal sleep quality that are characteristic of disturbed nocturnal sleep but SXB treatment lasted only two months.
In our sample, the number of awakenings per hour of sleep (from any sleep stage) decreased progressively but not significantly over the time probably because the dose administered was lower in order to avoid side effects. Sleep fragmentation with stage shifts appeared to be higher in the last third part of the night.
Seeck-Hirschner et al [12] reported two patients with narcolepsy with cataplexy and obstructive sleep apnea treated with SXB in whom there was an increase in sleep-related breathing disturbances. In our sample, none patients had obstructive sleep apnea at FU-1 and FU-2 even though six out of 23 and four out of 16 respectively were obese (body mass index = 30 kg/m2). Two male patients out of 10 (20%) developed obstructive sleep apnea (>30) at FU-3. These patients were treated with continuous positive airway pressure. The apnea-hypopnea index increases at FU3 after adjusting for body mass index. No significant changes in body mass index were found through the study. Some changes between FU-1 and the last FU-3 may be due in part to the dropouts (23 at FU-1 versus 10 patients at FU-3).
Bédard et al found that SXB in narcolepsy with cataplexy was associated with an increase in periodic leg movements that have the potential of opposing the sleep consolidation effect of the substance. They discuss these results in relation to the role of dopamine in the physiopathology of narcolepsy and periodic leg movement [13]. We observed in our sample a significant increase of periodic leg movements at FU-2 and FU-3 that may be due in part to the aging and the disease progression and not only to the SXB treatment. In general, patients did not report more restless legs syndrome.
There are two patients in the literature in whom the SXB has been efficacious in the control of REM sleep behavior disorder symptoms at low doses [14,15]. In a single observational study of a NT1 patient with a comorbid, severe REM sleep behavior disorder the efficacy of SXB was dose-dependent [16]. In a Spanish NT1 family, two members developed REM sleep behavior disorder while on SXB treatment at low doses (4.5 g) [5]. Moreover, REM sleep behavior disorder was unchanged in one case de novo independently of the dose administered. We occasionally found isolated episodes of somnambulism at the start of treatment as well as enuresis mentioned as an adverse effect of treatment.
A reduction of cataplexy and hypnagogic hallucinations clinically assessed was observed in all patients through the study [17]. No one patient who discontinued SXB had rebound cataplexy [18].
One limitation of the study is the small number of patients who continued treatment up to three years period due to drug dropouts because of insufficient compliance, side effects, comorbidities and lack of effectiveness in control of excessive daytime sleepiness and disturbed nocturnal sleep.
Another limitation of the study is that some changes observed between the interval of diagnosis and successive follow-ups with SXB treatment may be due to the aging and the disease progression.
Conclusion
SXB was administered in adults NT1 patients at low-medium doses up to three years. Lack of effectiveness in control of excessive daytime sleepiness and sleep fragmentation with a great impact in sleep continuity and quality together with the presence of comorbidities at long-term administration led to drug withdrawal.
Future prospective studies have to look at disturbed nocturnal sleep in dependence of the SXB dose. A longer half-life with a better pharmacokinetic profile would also make SXB more acceptable for the treatment of NT1 patients.
Acknowledgments:
We are grateful to all the patients who participated in this study. We thank M. José Domínguez and M. Antonia García, nurses of the Sleep and Epilepsy Unit, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, for their valuable assistance.
Bibliografía/References
1.Broughton R, Mamelak M. The treatment of narcolepsy-cataplexy with nocturnal gamma-hydroxybutyrate. Can J Neurol Sci. 1979;6:1–6. doi: 10.1017/s0317167100119304. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
2.Lammers GJ, Bassetti C, Billiard M, Black J, Broughton R, Dauvilliers Y, et al. Sodium oxybate is an effective and safe treatment for narcolepsy. Sleep Med. 2010;11:105–6. doi: 10.1016/j.sleep.2009.08.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
3.Bassetti CL, Kallweit U, Vignatelli L, Plazzi G, Lecendreux M, Baldin E, et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. Eur J Neurol. 2021;28:2815–30. doi: 10.1111/ene.14888. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
4.American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders:Diagnostic and Coding Manual. 3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2014. [Google Scholar]
5.Hor H, Bartesaghi L, Kutalik Z, Vicario JL, De Andrés C, Pfister C, et al. A missense mutation in myelin oligodendrocyte glycoprotein as a cause of familial narcolepsywith cataplexy. Am J Hum Genet. 2011;89:474–9. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.08.007. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6.Berry RB, Brooks R, Gamaldo C, Harding SM, Lloyd RM, Quan SF, et al. The AASM manual for the scoring of sleep and associated events:rules, terminology and technical specifications:version 2.6. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2020. [Google Scholar]
7.McCarter SJ, St Louis EK, Sandness DJ, Duwell EJ, Timm PC, Boeve BF, et al. Diagnostic REM sleep muscle activity thresholds in patients with idiopathic REM sleep behavior disorder with and without obstructive sleep apnea. Sleep Med. 2017;33:23–9. doi: 10.1016/j.sleep.2016.03.013. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8.Drakatos P, Lykouras D, D'Ancona G, Higgins S, Gildeh N, Macavei R, et al. Safety and efficacy of long-term use of sodium oxybate for narcolepsy with cataplexy in routine clinical practice. Sleep Med. 2017;35:80–4. doi: 10.1016/j.sleep.2017.03.028. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9.Plazzi G, Pizza F, Vandi S, Aricò D, Bruni O, Dauvilliers Y, et al. Impact of acute administration of sodium oxybate on nocturnal sleep polysomnography and on multiple sleep latency test in narcolepsy with cataplexy. Sleep Med. 2014;15:1046–54. doi: 10.1016/j.sleep.2014.04.020. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
10.Mamelak M, Black J, Montplaisir J, Ristanovic R. A pilot study on the effects of sodium oxybate on sleep architecture and daytime alertness in narcolepsy. Sleep. 2004;27:1327–34. doi: 10.1093/sleep/27.7.1327. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
11.Roth T, Dauvilliers Y, Guinta D, Alvarez-Horine S, Dynin E, Black J. Effect of sodium oxybate on disrupted nighttime sleep in patients with narcolepsy. J Sleep Res. 2017;26:407–14. doi: 10.1111/jsr.12468. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
12.Seeck-Hirschner M, Baier PC, von Freier A, Aldenhoff J, Göder R. Increase in sleep-related breathing disturbances after treatment with sodium oxybate in patients with narcolepsy and mild obstructive sleep apnea syndrome:two case reports. Sleep Med. 2009;10:154–5. doi: 10.1016/j.sleep.2007.11.018. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
13.Bédard MA, Montplaisir J, Godbout R, Lapierre O. Nocturnal gamma-hydroxybutyrate Effect on periodic leg movements and sleep organization of narcoleptic patients. Clin Neuropharmacol. 1989;12:29–36. [PubMed] [Google Scholar]
14.Shneerson JM. Successful treatment of REM sleep behavior disorder with sodium oxybate. Clin Neuropharmacol. 2009;32:158–9. doi: 10.1097/WNF.0b013e318193e394. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
15.Liebenthal J, Valerio J, Ruoff C, Mahowald M. A case of rapid eye movement sleep behavior disorder in parkinson disease treated with sodium oxybate. JAMA Neurol. 2016;73:126–7. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.2904. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
16.Mayer G. Efficacy of sodium oxybate on REM sleep behavior disorder in a patient with narcolepsy type 1. Neurology. 2016;87:2594–5. doi: 10.1212/WNL.0000000000003389. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
17.Xyrem. International Study Group. Further evidence supporting the use of sodium oxybate for the treatment of cataplexy:a double blind placebo-controlled study in 228 patients. Sleep Med. 2005;6:415–21. doi: 10.1016/j.sleep.2005.03.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
18.Martínez-Rodríguez JE, Iranzo A, Santamaría J, Genís D, Molins A, Silva Y, et al. Estado de mal catapléjico inducido por la retirada brusca de clomipramina [Status cataplecticus induced by abrupt withdrawal of clomipramine. Neurologia. 2002;17:113–6. [PubMed] [Google Scholar]
