Abstract
Introducción.
La miotonía congénita es la forma más común de miotonía de causa genética y se produce por mutaciones en el gen CLCN1. Puede heredarse de manera autosómica dominante o recesiva. Presentamos una serie de casos para actualizar su incidencia en nuestro medio, para describir su fenotipo en relación con el genotipo encontrado y, además, revisamos las mutaciones encontradas, entre las que aportamos una nueva alteración no descrita.
Casos clínicos.
Se revisaron las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de miotonía congénita estudiados y seguidos en la consulta de neurología pediátrica en un hospital de tercer nivel entre los años 2015 y 2020. Se recogieron variables demográficas (edad y sexo), curso de la enfermedad (edad de inicio, síntomas y signos, tiempo transcurrido hasta el diagnóstico y evolución clínica), antecedentes familiares y evaluación de la respuesta al tratamiento. Se identificaron cinco casos con diagnóstico clínico de miotonía congénita (tres con enfermedad de Becker y dos con enfermedad de Thomsen). La incidencia en relación con el número de nacimientos la estimamos en 1:15.000 recién nacidos para los casos con fenotipo Becker y en 1:21.000 recién nacidos para los fenotipos Thomsen. Hallamos una mutación probablemente patogénica no descrita previamente (CLCN1: c.824T>C).
Conclusiones.
La incidencia aproximada en nuestro medio fue superior a la previamente conocida y describimos una nueva mutación no descrita: c.824T>C, con predictores de patogenicidad, que se comportó como un fenotipo recesivo Becker, pero con inicio más temprano.
Palabras clave: Enfermedad de Becker, Enfermedad de Thomsen, Fenotipo, Genotipo, Incidencia, Miotonía congénita
Abstract
Introduction.
Myotonia congenita is the most common form of genetic myotonia and is caused by mutations in the CLCN1 gene. It can be inherited in an autosomal dominant or recessive manner. We present a series of cases to update its incidence in our environment, to describe its phenotype in relation to the genotype found, and we also review the mutations found, among which we provide a new, undescribed alteration.
Cases report.
The medical records of patients with a diagnosis of congenital myotonia studied and followed up in the pediatric neurology section in a tertiary hospital between the years 2015-2020 were reviewed. Demographic variables (age, sex), disease course (age of onset, symptoms and signs, time elapsed until diagnosis, clinical evolution), family history and evaluation of response to treatment were collected. Five cases with a clinical diagnosis of myotonia congenita were identified (three with Becker’s disease and two with Thomsen’s disease). The incidence in relation to the number of births is estimated at 1:15,000 newborns for cases with the Becker phenotype and 1:21,000 newborns for the Thomsen phenotypes. We found a probably pathogenic mutation not previously described (CLCN1: c.824T> C).
Conclusions.
the approximate incidence in our environment was higher than previously known and we describe a new, undescribed mutation: c.824T> C with pathogenicity predictors that behaved like a Becker recessive phenotype but with an earlier debut.
Key words: Becker’s disease, Genotype, Incidence, Myotonia congenita, Phenotype, Thomsen’s disease
Introducción
La miotonía congénita es la forma más común de miotonía no distrófica. La describió por primera vez en 1876 Julius Thomsen. Se caracteriza por una rigidez muscular al iniciar el movimiento que mejora tras el calentamiento. Puede afectar a cualquier músculo estriado, incluyendo los músculos extrínsecos de los ojos, la musculatura facial y la de la lengua. Los músculos son normalmente hipertróficos, lo que da lugar a un aspecto hercúleo. Esta enfermedad es de causa genética y se produce por mutaciones en el gen CLCN1, localizado en el brazo largo de cromosoma 7, cuya principal función es frenar la excitabilidad de la membrana y estabilizar el potencial de reposo [1]. Puede heredarse de manera autosómica dominante (enfermedad de Thomsen) o autosómica recesiva (enfermedad de Becker). Es poco frecuente, y originalmente se pensaba que la forma autosómica dominante era más frecuente, con 1:23.000 casos, que la recesiva, con 1:50.000, aunque estudios posteriores sugieren que es más común la recesiva [2]. El pronóstico es generalmente bueno, sobre todo en la forma autosómica dominante, por lo que podría estar infradiagnosticándose [3]. La forma recesiva aparece más tarde generalmente, aunque los síntomas son más graves y progresan durante años; suele comenzar por la musculatura de los miembros inferiores y progresar a los miembros superiores, el tronco e incluso la cara. En la forma dominante se afectan grupos individuales de músculos y normalmente no evoluciona. La clínica suele empeorar con el frío [2].
Se han descrito más de 200 mutaciones en CLCN1 hasta el momento para la forma recesiva, y la mayoría de los pacientes presenta heterocigosis compuesta (portadores de dos mutaciones recesivas diferentes). En la forma dominante hay menos mutaciones descritas, y el exón 8 es un punto caliente para su aparición. Para entender los efectos patogénicos, hay que saber que el canal CLC1 está formado por dos monómeros. Se ha asociado la herencia recesiva con una mutación que causa la pérdida de función del canal sin impactar significativamente en la formación o función de canales de CLC1 diméricos. Por otro lado, la herencia dominante se explicaría por un efecto dominante negativo de subunidades mutadas en canales heteroméricos [4]. A pesar de esto, hay una pobre correlación genotipo-fenotipo y la misma mutación puede heredarse como dominante o recesiva con manifestaciones clínicas distintas [5].
Presentamos una serie de casos para actualizar su incidencia en nuestro medio, para describir su fenotipo en relación con el genotipo encontrado, y además revisamos las mutaciones encontradas, entre las que aportamos una nueva alteración no descrita.
Casos clínicos
Se revisaron las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de miotonía congénita estudiados y seguidos en la consulta de neurología pediátrica en un hospital de tercer nivel entre los años 2015 y 2020. Los criterios de inclusión fueron presentar un diagnóstico clínico –miotonía, fenómeno de calentamiento (warm-up), patrón electromiográfico característico y/o historia familiar– y/o un diagnóstico molecular (mutación en el gen CLCN1). Los signos y síntomas clínicos, así como los resultados de las exploraciones complementarias y la mutación genética encontrada, fueron recogidos mediante la revisión de la historia clínica. Se recogieron variables demográficas (edad y sexo), curso de la enfermedad (edad de inicio, síntomas y signos, tiempo transcurrido hasta el diagnóstico y evolución clínica), antecedentes familiares y evaluación de la respuesta al tratamiento.
Se identificaron cinco casos con diagnóstico clínico de miotonía congénita (tres con enfermedad de Becker y dos con enfermedad de Thomsen) (Tabla I). La incidencia en relación con el número de nacimientos la estimamos en 1:15.000 recién nacidos para los casos con fenotipo Becker y 1:21.000 recién nacidos para los fenotipos Thomsen.
Tabla I.
Características clinicoepidemiológicas, pruebas complementarias y tratamiento de los pacientes.
| Paciente 1 | Paciente 2 | Paciente 3 | Paciente 4 | Paciente 5 | |
|---|---|---|---|---|---|
| Fenotipo | Becker | Becker | Becker | Thomsen | Thomsen |
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| Sexo | Hombre | Mujer | Mujer | Mujer | Mujer |
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| Edad en el inicio | 22 meses | 6 años | 6 años | 12 años | 6 años |
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| Edad en el diagnóstico | 4 años | 13 años | 8 años | 14 años | – |
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| Clínica inicial | Miotonía en los MMII | Miotonía en los MMSS y en los MMII | Miotonía en los MMSS y disfagia a sólidos | Miotonía en los MMSS y en los MMII | Miotonía en los MMSS y en los MMII |
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| Calentamiento | Sí | Sí | Sí | No | No |
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| Empeoramiento con el frío | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí |
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| Progresión | Miotonía en los MMSS | Miotonía facial | Miotonía en los MMSS | No | No |
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| Antecedentes familiares | Padre asintomático, madre con parestesias con el frío y cierta rigidez muscular | Hermana de paciente 3. Padres sin clínica | Hermana de paciente 2. Padres sin clínica | Sin antecedentes | Antecedentes de miotonía en la rama materna |
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| Analítica sanguínea | CK normal | CK normal | CK normal | CK normal | CK normal |
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| EMG | Normal | Fenómeno miotónico, tanto en los MMSS como en los MMII | Fenómeno miotónico, tanto en los MMSS como en los MMII | Fenómeno miotónico, tanto en los MMSS como en los MMII | Fenómeno miotónico, tanto en los MMSS como en los MMII |
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| Tratamiento | Oxcarbacepina | Oxcarbacepina Mexiletina | Oxcarbacepina | Acetazolamida Carbamacepina Zonisamida | Sin tratamiento |
CK: creatincinasa; EMG: electromiograma; MMII: miembros inferiores; MMSS: miembros superiores.
La mayoría de nuestros pacientes eran mujeres, y el varón fue el único que comenzó antes de los seis años. La clínica inicial incluyó miotonía en los miembros inferiores en cuatro de los cinco pacientes y de los miembros superiores también en todos menos en uno. La edad en el inicio osciló entre 22 meses y 12 años, con una mediana de 6 años. El diagnóstico genético se realizó en todos los casos aproximadamente dos años después del inicio, y la familia de una paciente rechazó realizarlo. Todos presentaban empeoramiento con el frío, pero el fenómeno de calentamiento, sólo los que tenían el fenotipo Becker.
Presentaron cierta progresión los pacientes afectos de miotonía congénita recesiva. Como antecedentes familiares, destaca que las pacientes 2 y 3 eran hermanas, sin presentar los padres ninguna clínica, y que la madre del paciente 1 presentaba clínica leve dudosa con el frío. La paciente que rechazó el estudio tenía antecedentes de miotonía en la rama materna.
La analítica sanguínea no mostró elevación de la creatincinasa en ninguno de los pacientes. El electromiograma fue patológico en todos los pacientes excepto en el primero a los 2,8/12 años de edad. Posteriormente, la prueba no se repitió por no considerarla ya necesaria.
El tratamiento más usado inicialmente fue la oxcarbacepina (en los pacientes afectos de la forma recesiva), con buena respuesta en general. En el caso 2 perdió eficacia con el tiempo y se inició mexiletina. El paciente 4 inició varios fármacos sin éxito por pérdida de eficacia o por efectos secundarios. El paciente 5 rechazó tratamiento por presentar una clínica leve.
El paciente 1 presentó una mutación probablemente patogénica no descrita previamente (CLCN1: c.824T>C), heredada de su madre (Tabla II). Presentaban fenotipo Becker los casos 1 a 3, con mutaciones en heterocigosis compuesta, y fenotipo Thomsen los casos 4 y 5. El caso 5 rechazó el estudio genético.
Tabla II.
Mutaciones.
| Mutación | Tipo de mutación | Frecuencia alélica | |
|---|---|---|---|
| Paciente 1 (Becker) | c.180+3A>T | Splice-site | 0,000297 |
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| c.824T>C | Missense | No descrita | |
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| |||
| Paciente 2 (Becker) | c.180+3A>T | Splice-site | 0,000297 |
|
| |||
| c.1488 G>T | Missense | 0,0000159 | |
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| |||
| Paciente 3 (Becker) | c.180+3A>T | Splice-site | 0,000297 |
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| |||
| c.1488 G>T | Missense | 0,0000159 | |
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| Paciente 4 (Thomsen) | c.180+3A>T | Splice-site | 0,000297 |
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| Paciente 5 (Thomsen) | – | – | – |
Missense: cambio de sentido; Splice site: sitio de empalme.
Discusión
En nuestra serie de casos, los pacientes con la forma autosómica recesiva representan más de la mitad de la muestra 3:2. En otras publicaciones en series de nuestro medio los resultados son parecidos [6], y en otros países europeos también: en un estudio realizado en población checa, de 51 pacientes con mutación en CLCN1, 45 presentaron fenotipo Becker [7].
La incidencia en nuestro medio es mayor que la descrita previamente, lo que atribuimos a la mayor facilidad de acceso a pruebas diagnósticas moleculares en la actualidad. Se trata de una enfermedad rara poco frecuente. Originalmente se pensaba que la forma autosómica dominante era más frecuente, pero trabajos posteriores sugieren que es más común la recesiva [2], como en nuestra serie.
La forma recesiva suele aparecer después, pero en nuestra serie el paciente que comenzó más joven presentó una mutación en heterocigosis compuesta y una progresión de la clínica compatible con fenotipo Becker. Además, en este paciente se realizó un electromiograma con resultado normal a los 22 meses de edad, lo que pone de manifiesto la dificultad de realización de la técnica en lactantes con escasa colaboración. Esto se debe a que el electromiograma en niños pequeños puede presentar falsos negativos y falsos positivos [8], lo que debe siempre tenerse en cuenta en la evaluación de lactantes. En el resto de los pacientes, el electromiograma fue patológico, incluso aun cuando no presentaran clínica completa con afectación de los miembros superiores.
Los pacientes con fenotipo Becker presentaron mutaciones en heterocigosis compuesta, con mayor gravedad y progresión en general.
La mutación más frecuentemente encontrada en nuestra serie fue c.180+3A>T, que es la mutación más prevalente en España [6,9]. En general, esta mutación se ha asociado a herencia autosómica recesiva, pero, en nuestra serie, un caso sólo mostraba un alelo afecto, por lo que el segundo alelo se presupone en zona intrónica o con una deleción asociada. Además, se sabe que en algunas familias cuyo patrón de herencia es compatible con enfermedad recesiva sólo se ha encontrado una mutación, por lo que parece ser que la segunda se debe a deleciones o duplicaciones no encontradas por las pruebas genéticas solicitadas. Por ello, en tales casos se debe pensar en otras más completas, como la multiplex ligation-dependent probe amplification [5].
En el caso del paciente 1, el fenotipo tipo Becker de inicio temprano que asocia en heterocigosis compuesta la mutación c.180+3A>T con la mutación c.824T>C no se ha descrito previamente. Esta mutación está catalogada como probablemente patogénica con predictores in silico y no se ha descrito en población sana. Su asociación a un alelo recesivo en un paciente sintomático la cataloga como patogénica en nuestro paciente.
La mutación que estaba presente en las hermanas, c.1488G>T, la analizó funcionalmente Lorenz et al [10] y se ha mostrado como recesiva, y se ha descrito en otras series españolas previamente [6,9] en pacientes con comienzo temprano de la clínica, como es nuestro caso.
Como conclusiones de nuestro estudio, presentamos la incidencia aproximada en nuestro medio, que es superior a la previamente descrita, y mostramos una nueva mutación no descrita, c.824T>C, con predictores de patogenicidad, que se comportó como un fenotipo recesivo Becker, pero con inicio más temprano.
Bibliografía
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