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1Unidad de Ictus. Departamento de Neurología, Departamento de Neurología, Departamento de Neurología,
SevillaEspaña
4Laboratorio de Investigación Neurovascular. Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Sevilla, España, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS),
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Correspondencia: Dra. Ana Domínguez Mayoral. Unidad de Ictus. Departamento de Neurología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Avenida Dr. Fedriani, 3. E-41009 Sevilla. E-mail: anam.dominguez.mayoral.sspa@juntadeandalucia.es
Contribución de los autores: Conceptualización: Ana Domínguez- Mayoral y Joan Montaner. Metodología: Ana Domínguez-Mayoral, Carmen Gutiérrez y Jesús Sánchez Gómez. Investigación: Ana Domínguez-Mayoral y Soledad Pérez-Sánchez. Tratamiento de datos: Carmen Gutiérrez, Jesús Sánchez Gómez, Marta Ferrer, María Aguilar, Patricia Guerrero Zamora, Victoria Galiani, Carmen Albalá, Miguel Ángel Gamero, Cristina García-Campos y Sara Banda. Software, análisis formal: José Moreno. Redacción: Ana Domínguez-Mayoral, Natalia Fouz, Soledad Pérez-Sánchez y Joan Montaner.
Conflicto de intereses: Ninguno.
Aspectos éticos: Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por nuestro comité de ética local (ADM-SAS-2017/1773-N-17). Además, se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes para la publicación de este artículo.
La apnea obstructiva del sueño (AOS) se ha propuesto como un factor de mal pronóstico en el ictus. Pretendemos determinar si una intervención sobre la AOS puede mejorar las escalas de calidad de vida (primer objetivo) y de discapacidad (segundo objetivo).
Pacientes y métodos.
El grupo de intervención de este estudio cuasi experimental incluye a pacientes con ictus isquémico agudo < 72 horas de evolución a quienes se les realizó poligrafía, así como presión positiva continua en las vías aéreas (CPAP) y medidas higienicodietéticas si se requerían. En el grupo de control se siguió la práctica clínica habitual. Se aplicaron las escalas Short Form 36 Health Survey (SF-36) y modified Rankin Score (mRS) en el sexto mes del ictus en ambos grupos.
Resultados.
Se incluyó a 55 y a 62 pacientes en el grupo de intervención y en el de control, respectivamente. En el grupo de intervención, el 64,71% de los pacientes aceptó la CPAP indicada (16 casos con buena adhesión). Se detectó una mejoría en los ítems de la escala SF-36 en el grupo de intervención: funcionamiento físico (p = 0,008), rol físico (p = 0,002), dolor corporal (p = 0,008), salud general (p < 0,001), vitalidad (p = 0,001) y rol emocional (p = 0,015). En un análisis por protocolo, todas estas mejorías se comprobaron en el grupo de pacientes tratados con CPAP con buena adhesión (p < 0,05 en todos los ítems de la SF-36). El porcentaje de pacientes con el sumatorio del componente físico ≥ 50 fue más alto en el grupo de intervención (p = 0,003). No había diferencias en la mediana de la mRS (p = 0,262).
Conclusiones.
Aunque se necesitan más evidencias, nuestro estudio sugiere una mejoría significativa de la calidad de vida tras nuestra intervención en la AOS, especialmente en pacientes con buena adhesión a la CPAP.
Palabras clave: Apnea del sueño, Calidad de vida, Cribado, Escala SF-36, Ictus, Presión positiva continua en las vías aéreas (CPAP)
Introducción
Las relaciones entre la apnea obstructive del sueño (AOS) y el ictus representan un tema candente [1]. La AOS se define con un índice de eventos respiratorios (incluyendo apneas e hipopneas) ≥ 5 por hora [2,3].
El ictus es un problema de salud relevante a nivel mundial [1]. La prevalencia de AOS en pacientes con ictus isquémico agudo (IIA) puede alcanzar hasta el 84,72% en algunas áreas de España [1]. El factor que le da la relevancia a la AOS es su contribución a la progresión de enfermedades vasculares [4]. La AOS triplica el riesgo de IIA en hombres [5]. Además, la AOS tiene un impacto negativo en la calidad de vida [6], aunque este tema no se ha estudiado bien en pacientes con IIA. En términos de rehabilitación, la AOS podría tener una influencia negativa en la recuperación funcional [7]. Existen evidencias que sugieren que el tratamiento con presión positiva continua en las vías aéreas (CPAP) en pacientes con IIA puede favorecer la recuperación funcional y disminuir la estancia hospitalaria [8,9]. Hay varios estudios que relacionan la recuperación funcional y la calidad de vida en pacientes con ictus [10,11]. Por consiguiente, nuestra hipótesis es que una intervención sobre la AOS podría mejorar la calidad de vida en pacientes con IIA.
Los estudios cuasi experimentales podrían ayudar en el diseño de los futuros ensayos clínicos. Nuestro objetivo principal es determinar el impacto de nuestra intervención en la escala Short Form 36 Health Survey (SF-36) de calidad de vida. Como objetivo secundario, analizaremos el porcentaje de pacientes con una puntuación en la modified Rankin Scale (mRS) ≤ 2 y la mediana de la mRS al sexto mes tras el IIA [12].
Pacientes y métodos
Participantes
Se trata de un estudio cuasi experimental con diseño en series temporales. Se ha realizado en la unidad de ictus del Hospital Virgen Macarena desde enero de 2018 hasta junio de 2019. En la fase inicial, en 2018, se aplicó un programa de cribado y tratamiento de AOS en pacientes con IIA (grupo de intervención). En la segunda fase, en 2019, se realizó un estudio observacional (grupo control).
Hemos incluido a pacientes consecutivos con IIA < 72 horas de evolución ingresados en la unidad de ictus. Los criterios de exclusión fueron: mRS basal > 3, oxigenoterapia domiciliaria, tumores de las vías aéreas superiores, enfermedades neuromusculares o de la pared torácica, diagnóstico previo de AOS o necesidad de oxigenoterapia de alto flujo durante el ingreso por cualquier comorbilidad. Otro criterio de exclusión era afasia o deterioro cognitivo, que, en la opinión del investigador, no permitían la administración de la escala SF-36. Si el paciente sufría una agitación tan grave como para imposibilitar la poligrafía, también se excluía.
Las pérdidas durante el seguimiento podían deberse a fatiga grave, revocación del consentimiento informado o muerte del paciente.
Evaluación del ictus en la fase aguda
El diagnóstico de ictus lo confirmó un neurólogo vascular con la presencia de focalidad neurológica paroxística asociada a una lesión en neuroimagen. Se aplicó la versión española validada de la National Institute of Health Stroke Scale [13].
Diseño del estudio y grupos de pacientes
Grupo de intervención
Se incluyó a 55 pacientes consecutivos con IIA en este grupo. A cada sujeto se le realizó una poligrafía por personal de enfermería entrenado en la unidad de ictus y el resultado lo analizaron manualmente neumólogos especializados. La poligrafía incluía registros de flujo mediante una cánula nasal y termistor, posición corporal, ronquido, saturación de oxígeno, frecuencia cardíaca y esfuerzo respiratorio [13]. Los datos se grabaron en un polígrafo digital multicanal (Sleep&Go, Sibelmed®, Spain). Se consideraban válidas poligrafías con un registro > 4 horas [14]. Las razones de fallos de cribado fueron: stroke mimic, inestabilidad clínica, agitación durante la prueba de sueño, problemas técnicos con el software del polígrafo o revocación del paciente.
Los pacientes con ictus que tenían AOS moderada o grave se trataron con CPAP. Los casos leves se trataron con CPAP sólo si tenían somnolencia diurna excesiva o hipertensión arterial refractaria [14, 15]. La fórmula de Hoffstein se aplicó para calcular la presión de la CPAP inicial [16]. La titulación se realizaba sólo si existían síntomas residuales o mala adaptación a la CPAP [14,15]. Se consideraba buena adhesión si se utilizaba la CPAP al menos cuatro horas diarias durante más del 70% de las noches [14,15]. Un chip insertado en el dispositivo registraba la presión, el índice de eventos respiratorios y el tiempo de utilización de CPAP para evaluar la adhesión.
Las medidas higienicodietéticas se aplicaron a todos los casos de AOS: suspensión de benzodiacepinas, reducción de peso y de ingesta de alcohol, y dormir en decúbito lateral.
Grupo control
En este grupo se siguió la práctica clínica habitual [17], sin realizar intervenciones sobre la AOS.
Seguimiento clínico en ambos grupos
El seguimiento neurológico al sexto mes del ictus se realizó mediante entrevistas telefónicas estructuradas. El grado de discapacidad se estableció mediante la mRS [12]. Para la calidad de vida, se empleó la versión española de la escala SF-36 [18]. Los resultados más altos en esta escala indicaban mejor calidad de vida. Ambas escalas han sido validades para su aplicación telefónica [19,20].
El criterio de valoración principal fue el resultado de la SF-36 al sexto mes del ictus. El criterio de valoración secundario fue la mediana de la mRS y el porcentaje de pacientes con mRS ≤ 2 al sexto mes del alta.
Análisis estadístico
Los test de U de Mann-Whitney, Pearson o χ2 se emplearon para detectar diferencias significativas entre grupos. El test de Kruskal-Wallis se utilizó para determinar si había diferencias estadísticamente significativas entre dos o más grupos. Se incluyó un análisis por protocolo y otro por intención de tratar. El análisis de regresión logística binaria se empleó para determinar la influencia de variables clínicas en la escala SF-36. Todos los valores de p se establecieron a dos colas. Una p < 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Para una hipótesis a dos colas, el tamaño muestral recomendado era 55 en el grupo de intervención y 62 en el control. Los resultados se presentaron como estimaciones con intervalos de confianza al 95%. Todos los análisis estadísticos se realizaron con la versión 25.0 para Windows del software SPSS (IBM Corporation, Armonk, New York) y con R 4.0.3.
Resultados
Población de estudio
Un total de 202 pacientes fueron invitados a participar en el estudio (Fig. 1). Las causas de muerte en el grupo de intervención fueron: accidente de tráfico por somnolencia, infarto agudo de miocardio y neumonía. Todos estos pacientes tenían AOS grave con pobre adhesión a la CPAP. No se registró ningún fallecimiento en el grupo control.
Diagrama de selección de pacientes para el estudio.
Debido a la ausencia de fondos para este estudio y a la alta carga asistencial en nuestra área, el tamaño muestral fue reducido. Las características clínicas basales de ambos grupos fueron homogéneas (Tabla I).
Tabla I.
Características basales en los grupos de intervención y control.
df: grados de libertad; NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale; RIC: rango intercuartílico.
a
Test de χ2;
b
Test de la U de Mann-Whitney.
En el grupo de intervención, el 89% de los pacientes tenía AOS. Entre los pacientes con AOS en el grupo de intervención, se observó un grado grave en el 47,8%. La CPAP se indicó en 47 pacientes (el 85,5% de los casos en el grupo de intervención). Dieciocho pacientes rechazaron la CPAP (el 38,3% de los casos indicados) debido a concepciones previas sobre las molestias de la terapia a pesar de una adecuada información médica. Se consiguió una buena adhesión en 16 pacientes (el 34% de los casos con indicación).
Los resultados de las poligrafías del grupo de intervención se muestran en la figura 2.
Diagrama de cajas y bigotes de los parámetros del sueño del grupo de intervención. El recuadro va de Q1 (cuartil) a Q3, con una línea horizontal en el centro que indica la mediana. Todos los demás puntos observados se representan como valores atípicos. Los círculos abiertos representan valores atípicos individuales y los asteriscos indican valores extremos.
Criterio de valoración primario: calidad de vida (SF-36)
En el criterio de valoración primario, un diferencia significativa (p < 0,05) se detectó en seis de los ocho dominios de la escala SF-36 (Fig. 3) al sexto mes del IIA.
Resultados de la escala de calidad de vida SF-36 en pacientes con ictus en los grupos de intervención y control. Los pacientes del grupo de intervención obtuvieron resultados mejores en 6 de los 8 dominios de la escala SF-36 (p <0,05). Los cuadrados verdes representan el grupo de intervención. Los círculos rojos representan el grupo control.
Todos los ítems, excepto el funcionamiento social y la salud mental, fueron mejores en el grupo de intervención. El porcentaje de pacientes con sumatorio de componente físico ≥ 50 fue del 38,18% en el grupo de intervención (Tabla II) frente al 14,5% en el grupo control (odds ratio: 3,637; intervalo de confianza al 95% 1,491-8,873; p = 0,003).
Tabla II.
Análisis por intención de tratar y por protocolo en los resultados de calidad de vida.
A: pacientes del grupo de intervención tratados con CPAP con buena adhesión; B: pacientes del grupo de intervención tratados con CPAP con una pobre adhesión + pacientes que rechazaron CPAP + pacientes sin indicación de CPAP; C: pacientes del grupo de intervención tratados con CPAP (buena y mala adhesión); CPAP: presión positiva continua en las vías aéreas; D: pacientes del grupo de intervención que rechazaron la CPAP + pacientes que no tenían indicación de CPAP; df: grados de libertad; RIC: rango intercuartílico. Test de Kruskall-Wallis.
Los análisis por intención de tratar y por protocolo se representan en la tabla II.
Las diferencias en el sumatorio de los componentes mental y físico de la escala SF-36 entre los grupos se ilustran en la figura 4.
Diferencias entre el grupo de intervención y el control en el componente sumatorio físico (CSF) y el componente sumatorio mental (CSM) en la escala SF-36.
En el análisis univariante de toda la muestra, encontramos que la edad ≥ 70 años, el sexo masculino y el mRS ≤ 2 al sexto mes del IIA se relacionan con un buen sumatorio del componente físico de la SF-36 (p < 0,001 en todos los casos). Se comprobó también en el análisis multivariante una asociación entre el porcentaje de pacientes con sumatorio de componente físico ≥ 50 y sexo masculino (90% frente a 55,2%; p = 0,005), edad ≥ 70 años (30% frente a 67,8%; p = 0,006) y mRS ≤ 2 al sexto mes del IIA (96,7% frente a 63,2%; p = 0,014) (Tabla III).
Tabla III.
Factores asociados al sumatorio del componente físico y mental (PCS y MCS, respectivamente) en los resultados de la escala SF-36.
IC al 95%: intervalo de confianza al 95%; mRS: modified Rankin Score; NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale; OR: odds ratio.
Criterio de valoración secundario: discapacidad (mRS)
La mediana de la mRS al sexto mes del ictus fue 1 en toda la muestra y no se detectaron diferencias entre grupos (p = 0,262).
Discusión
Se ha sugerido, en varios estudios, que la AOS se asocia con hipoxia y cambios en la hemodinámica cerebral, que afectan a la calidad de vida [6]. Sin embargo, no se había objetivado una mejoría en la calidad de vida en pacientes con IIA hasta ahora [21].
Nuestro estudio sugiere que el dominio físico de calidad de vida es significativamente más alto en el grupo de intervención, especialmente en el grupo con buena adhesión a la CPAP. Sin embargo, la salud mental relacionada con la calidad de vida no muestra cambios en nuestro trabajo. Estos hallazgos son consistentes con los encontrados en la bibliografía previa [22].
El análisis multivariante de la muestra sugiere que el sexo masculino, la edad joven y la mRS ≤ 2 al sexto mes del IIA son factores asociados con buena calidad de vida física. Los estudios previos corroboran que la edad está íntimamente asociada a la calidad de vida [10,11]. El estado funcional medido mediante la mRS se ha establecido como un factor independiente de mala calidad de vida [10,11]. Otro factor mencionado en relación con la calidad de vida, el género, ya ha sido descrito previamente en otros trabajos [23].
El análisis por intención de tratar muestra, en nuestro estudio, que los pacientes tratados con CPAP, especialmente si tienen buena adhesión, tienen mejor calidad de vida. Estos hallazgos apoyan nuestra hipótesis sobre los potenciales beneficios en la calidad de vida de una intervención sobre la AOS en el IIA. Nuestros resultados podrían estar incluso infraestimados por la baja adhesión a la CPAP (34%) en nuestra área y el reducido tamaño muestral. Se ha descrito una adhesión a la CPAP similar en áreas con dificultades socioeconómicas y en pacientes con comorbilidades como los nuestros [23]. El llamado cinturón del ictus español, donde se ha realizado este estudio, es una de estas áreas con dificultades socioeconómicas [24]. A pesar de la pobre adhesión a la CPAP en nuestros pacientes, este tratamiento podría explicar, al menos parcialmente, la mejoría de la calidad de vida. El mecanismo por el que la CPAP puede mejorar la calidad de vida e impulsar la rehabilitación no está del todo dilucidado. La CPAP disminuye la hipoxia intermitente y la presión intratorácica negativa, lo que debe incrementar el flujo sanguíneo cerebral [25]. Además, otras intervenciones en la AOS, como la suspensión de las benzodiacepinas, la reducción de alcohol y peso, y la posición en decúbito lateral, pueden impulsar estas mejoras en la calidad de vida.
Respecto al objetivo secundario de nuestro estudio, no se ha observado una relación entre la recuperación funcional y la intervención sobre AOS. Una posible explicación es que la escala mRS, nuestro criterio de valoración secundario, puede no ser lo suficientemente sensible para detectar pequeños cambios evolutivos [12]. De hecho, esta escala se ha cuestionado por su baja sensibilidad en el ictus minor [12]. Además, factores como las comorbilidades y el estatus socioeconómico pueden influir en los resultados de la mRS [12]. Además, el tamaño muestral reducido puede limitar la potencia del estudio. Un ensayo clínico aleatorizado realizado con otras escalas ha demostrado mejorías significativas en los resultados funcionales del ictus isquémico [26]. Consecuentemente, las mejorías en el grupo tratado con CPAP pueden atribuirse a una reducción de los efectos cardiovasculares adversos de la AOS, posiblemente mediante la potenciación de la neuroplasticidad [25].
Desde un punto de vista pronóstico, existen controversias sobre las relaciones entre la AOS y la evolución del ictus. La mayoría de los autores defienden que la AOS se asocia con un peor pronóstico [26-28]. De hecho, la AOS no tratada se ha relacionado con ictus isquémicos silentes y recurrencias, así como con una mayor mortalidad a largo plazo [26-29]. Por el contrario, otros autores apoyan que la AOS no influye en la evolución del IIA [30].
El efecto del tratamiento con CPAP en la incidencia de eventos vasculares es un tema candente que continúa sin evidencias tras los resultados negativos del último ensayo clínico [31]. Sin embargo, estos resultados fueron dependientes de la metodología del estudio, la adhesión a la CPAP, el tipo de evento vascular y la población diana [32]. Por ello, numerosos autores han sugerido la necesidad de cambiar el diseño de estos ensayos [31]. Un metaanálisis reciente ha sido diseñado para analizar el efecto de la CPAP (uso de al menos cuatro horas diarias) sobre los eventos cerebrovasculares y cardiovasculares, basándose en un análisis por protocolo de ensayos aleatorizados [33]. Estos resultados han mostrado, por primera vez, que el uso adecuado de la CPAP se asocia, de forma clínicamente significativa, con una reducción en los eventos vasculares mayores [34]. Este efecto de la CPAP parece tener un mayor impacto en el sistema cerebral que en el cardíaco [34,35].
Una mejoría en la supervivencia de pacientes con ictus tratados con CPAP comparado con el tratamiento habitual se ha encontrado en un estudio con seguimiento a largo plazo [36], por lo que sería interesante analizar este criterio de valoración en futuros ensayos.
Fortalezas y limitaciones
El uso del diseño cuasi experimental minimiza la amenaza de la validez ecológica, tal como ilustra nuestra muestra de práctica clínica real, que es una de las fortalezas del estudio.
Existen algunas limitaciones: a) el nivel de evidencia de los estudios cuasi experimentales está limitado por su carácter unicéntrico y la ausencia de un grupo control contemporáneo. No se ha empleado CPAP placebo, porque no lo considerábamos ético; b) la prevalencia de AOS en nuestro medio, porque los esfuerzos respiratorios relacionados con arousals podrían ser falsos negativos de la poligrafía; c) las benzodiacepinas y los opioides se retiraron tras la inclusión en el estudio, por lo que la interacción en los resultados del índice de eventos respiratorios, aunque puede existir, sería mínima, teniendo en cuenta la vida media de estos fármacos; d) no tenemos datos del índice de masa corporal, por lo que, aunque pueden existir diferencias entre grupos, consideramos que serían mínimas, porque el resto de los parámetros son homogéneos; e) la aplicación de esta intervención puede estar limitada en áreas donde la prevalencia de la AOS sea menor; y f) no puede descartarse que otros factores de confusión, además de nuestra intervención, hayan podido afectar a la calidad de vida.
Conclusiones
Este es el primer estudio de vida real en nuestro país sobre los potenciales beneficios en la calidad de vida de una intervención sobre la AOS en pacientes con IIA. Se precisan nuevos paradigmas que empleen escalas más sensibles al cambio.
Agradecimientos:
Los autores quieren agradecer la inestimable ayuda de los siguientes miembros del equipo, que también participaron en el estudio: Eloy Ferrete, Reyes de Torres, Ana Barragán, Lidia Ruiz, Teresa Reviriego, Francisco Álvarez, Julia Franco, Laura Ruiz, Montserrat Calado, Leandro Gila, Teresa Rodríguez, Manuel González, Concepción Navarrete, Asunción Herrero, Myriam Montblanc, Myriam Cabezali, Leandro Gila, Teresa Rodríguez, Inmaculada García, Antonia Carrión, Amparo Núñez, Rocío Lara, Berta Gallardo, Asunción Herrero, Eva Zaya, Natalia Delgado, Rafael Gómez, Ana María Hernández, Josefa Jiménez, Carmen Piña, Rosa Muñoz, Deborah Fernández, Silvia Sánchez (todos ellos del Departamento de Neurología), María Velarde (Departamento de Neumología) y Dolores Romero (Departamento de Rehabilitación).
Funding Statement
Financiación: Esta investigación no ha recibido financiación externa. Se ha recibido apoyo logístico del Grupo de Investigación Neurovascular como parte del Cooperative Cerebrovascular Disease Research Network (INVICTUS+) (RD16/0019/0015)
Rev Neurol. 2023 Feb 16;76(4):117–125. [Article in English]
Benefits in quality of life following an obstructive sleep apnea screening and treatment program in patients with acute ischemic stroke
1Stroke Unit. Neurology Department, Neurology Department, Neurology Department,
SevilleSpain
4Neurovascular Research Laboratory. Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Seville, Spain, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS),
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Corresponding author: Dra. Ana Domínguez Mayoral. Unidad de Ictus. Departamento de Neurología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Avenida Dr. Fedriani, 3. E-41009 Sevilla. E-mail: anam.dominguez.mayoral.sspa@juntadeandalucia.es
Author contributions: Conceptualization: Ana Domínguez-Mayoral and Joan Montaner. Methodoloy: Ana Domínguez-Mayoral, Carmen Gutiérrez and Jesús Sánchez Gómez. Investigation: Ana Domínguez-Mayoral and Soledad Pérez-Sánchez. Data curation: Carmen Gutiérrez, Jesús Sánchez Gómez, Marta Ferrer, María Aguilar, Patricia Guerrero Zamora, Victoria Galiani, Carmen Albalá, Miguel Ángel Gamero, Cristina García-Campos and Sara Banda. Software and formal analysis: José Moreno. Writing: Ana Domínguez- Mayoral, Natalia Fouz, Soledad Pérez-Sánchez and Joan Montaner.
Conflict of interests: The authors declare no conflict of interest.
Ethical aspects: The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, and approved by our local ethics committee (ADM-SAS- 2017/1773-N-17). Also, written informed consent has been obtained from the patient(s) to publish this paper.
Obstructive sleep apnea (OSA) has been proposed as a factor that worsens stroke prognosis. Our aim was to determine if an OSA intervention could improve quality of life (QOL, first objective) and modified Rankin score (mRS, second objective).
Patients and methods.
The intervention group of this quasi-experimental study included patients with acute ischemic stroke <72 hours who underwent polygraphy and Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) and hygienic-dietary measures if required. The control group followed routine clinical practice. The Short Form 36 Health Survey (SF-36) and mRS were applied at the sixth month after stroke in both groups.
Results.
Fifty-five vs. sixty-two patients were included in the intervention and control group respectively. In the intervention group, 64.71% of patients accepted the proposed CPAP (16 cases with a good adherence). An improvement in SF-36 items was detected in the intervention group: physical functioning (p = 0.008), role physical (p = 0.002), bodily pain (p = 0.008), general health (p <0.001), vitality (p = 0.001) and role emotional (p = 0.015). In a per-protocol analysis, all these improvements were verified in the group of patients treated with good CPAP adherence (p < 0.05 in all the same SF-36 items). The percentage of patients with physical component summatory ≥ 50 was higher in the intervention group (p = 0.003). There were no differences in the median of mRS (p = 0.262).
Conclusions.
Although more evidence is needed, a significant improvement in QOL was suggested after our OSA intervention, particularly in patients with good CPAP adherence.
The relationships between Obstructive Sleep Apnea (OSA) and stroke are a hot topic [1]. OSA is defined as Respiratory-Events Index (REI, including apneas and hypopneas) ≥ 5 per hour [2,3].
Stroke is a relevant problem in world health [1]. The prevalence of OSA among patients with acute ischemic stroke (IS) may reach up to 84.72% in some Spanish areas [1]. The factor that gives OSA the greatest relevance is its contribution to the progression of vascular disorders [4]. OSA triples the risk of IS in men [5]. Furthermore, OSA has a negative impact on quality of life (QOL) [6], although this issue has not been well studied in IS. In terms of rehabilitation, OSA may have a negative influence on recovery [7]. Emerging evidence suggests that Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) treatment in post-stroke patients may lead to faster functional recovery and reduction in the hospital length of stay [8,9]. There are several studies that have linked functional recovery and QOL in patients with stroke [10,11]. Consequently, we hypothesize that an OSA intervention in patients with IS might improve QOL.
Quasi-experimental studies may help in the design of future randomized trials. Our main aim is to provide an estimation of the impact of our intervention in terms of QOL measured by the score Short Form 36 Health Survey (SF-36). As a secondary objective, we analyze the percentage of patients with modified Rankin Scale (mRS) ≤ 2 and the median of mRS at the sixth month after IS [12].
Patients and methods
Participants
This is a quasi-experimental study with time-series design. It was conducted at Virgen Macarena Stroke Unit during January 2018- June 2019. In the initial phase during 2018, an interventional study about OSA screening and treatment in patients with acute IS was made (intervention group). At the final phase of 2019, an observational study was made (control group).
We included consecutive patients with acute IS admitted to our Stroke Unit within < 72 hours of symptoms onset. Exclusion criteria were: baseline modified Rankin score (mRS) > 3, home oxygen therapy for any cause, upper airway tumours, significant neuromuscular and chest wall disorders, previous diagnosis of OSA, or need for high flow oxygen therapy owing to any disease. Another exclusion criteria were the presence of severe aphasia or cognitive impairment that, in the investigator’s opinion, did not allow the administration of the SF-36 score to the patient. If there was severe agitation and the polygraphy was not possible, the patient was also excluded.
Losses during follow-up may be due to severe fatigue, revocation of informed consent, or patient death.
Stroke assessment at the acute phase
Diagnosis of stroke was confirmed by vascular neurologists based on a history of sudden onset of neurological deficit and a brain lesion on neuroimaging. The severity of stroke was assessed using a validated Spanish version of the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) [13].
Study design and patient groups
Intervention group
Fifty-five consecutive cases of acute IS were included in this group. Each subject underwent polygraphy at the Stroke Unit made by trained staff and manually analyzed by specialized doctors. Polygraphy included recordings of airflow with a nasal cannula and thermistor, body position, snoring, oxygen saturation, heart rate, and respiratory effort [13]. Data were recorded with a validated multichannel digital polygraph (Sleep&Go, Sibelmed®, Spain). Only polygraphies with a total recording time > 4 hours were considered adequate [14]. Reasons of screening failure were: stroke mimic, clinical instability or agitation onset during sleep test, technical problems with polygraphy analysis software, or patient revocation.
Stroke patients with moderate and severe OSA were treated with CPAP. Mild OSA cases were treated with CPAP only if the patients had excessive daytime sleepiness or refractory hypertension [14,15]. Hoffstein’s formula was used to calculate the initial CPAP pressure in each case [16]. Titration is only done in cases of residual symptoms or poor adaptation to CPAP [14,15]. Adherence was defined as a CPAP utilization for at least 4 h per night in more than 70% of the nights [14,15]. A chip inserted in the device registered the pressures, the residual REI, and the CPAP working time to assess adherence.
The hygienic-dietary measures applied in all OSA cases were: suspension of benzodiazepines drugs, weight and alcohol intake reduction and sleep in a lateral position.
Control group
Routine clinical practice was performed [17], so there was no intervention on OSA.
Clinical follow-up in both groups
The neurological follow-up at the sixth month after discharge was made by telephone interview in all cases. The degree of disability was classified by mRS score [12]. A validated Spanish version of SF-36 was used to assess the patient´s QOL [18]. Higher scores mean better quality of life [18]. Both scores have been validated by telephone administration [19,20].
The main endpoint was the results of the SF-36 at the sixth month after discharge. Secondary outcomes were the median of mRS and the percentage of patients with mRS ≤ 2 at the sixth month after discharge.
Statistical analysis
Mann-Whitney’s U and Pearson’s or Chi-Squared tests were performed to identify statistically significant differences between groups. Kruskal-Wallis rank test was used to determine if there are statiscally differences between two or more groups. A per-protocol and intention-to-treat analysis of the main end-point has been included. Binary logistic regression analysis was used to determine the influence of the clinical variables on the SF-36 score. All p values were 2-sided. A p < 0.05 was considered statistically significant. For a two-tailed hypothesis, the recommended sample size was 55 in the intervention group and 62 in the control group. Results were presented as estimates with 95% confidence intervals. All statistical analyses were performed using the SPSS software package version 25.0 for Windows (IBM Corporation, Armonk, New York) and R 4.0.3.
Results
Study population
A total of 202 patients were invited to participate (Fig. 1). The causes of death in the intervention group were: a traffic accident due to drowsiness, an acute myocardial infarction and a pneumonia. All of these patients had severe OSA with poor adherence to CPAP. Deaths were not detected in the control group.
Due to the lack of funding for this study and the high care burden in our area, the sample size has been reduced. The baseline characteristics of both groups are similar (Table I).
Table I.
Baseline characteristics of the intervention and control group.
In the intervention group, 89% of patients had OSA. Among OSA patients in the intervention group, the severe grade was observed in 47.8% and the rest of them have a mild or moderate grade. CPAP was indicated in 47 patients (85.5% of cases in the intervention group). CPAP was refused in 18 patients (38.3% of cases with indication) due to previous conceptions about the therapy discomfort despite the adequate medical information. A good CPAP adherence was achieved in 16 patients (34% of cases with indication).
The results of polygraphies in the intervention group were showed in figure 2.
Box-and-whisker plot of sleep parameters in the intervention group. The box is drawn from Q1 (quartile) to Q3 with a horizontal line drawn in the middle to denote the median. All other observed points are plotted as outliers. Open circles represent individual outliers and asterisks denote far-out.
Primary endpoint: quality of life (SF-36)
At the main endpoint, a significant difference (p < 0.05) was detected in 6 of 8 domains on the SF-36 scale (Fig. 3) at the sixth month after the IS.
SF-36 quality of life score results among stroke patients according to whether they belong to the intervention or control group. Patients of the intervention group had higher scores in six of the eight SF-36 domains (p <0.05). The green squares represent the intervention group. The red circles represent the control group.
All items´ results except social functioning and mental health were better in the patients of the intervention group than in the control cohort. The percentage of patients with physical component ≥ 50 was 38.18% in the intervention (Table II) vs. 14.5% in the control group (odds ratio 3.637; 95% confidence interval 1.491-8.873; p = 0.003).
Table II.
An Intention-to-treat and a per protocol analysis of quality of life results.
A: patients of the intervention group treated with CPAP with a good adherence; B: patients of the intervention group treated with CPAP with a poor adherence + patients who refused CPAP + patients who had no indication of CPAP; C: patients of the interventiongroup treated with CPAP (good and bad adherence); D: patients of the intervention group who have refused CPAP + patients who had no indication for CPAP; df: degrees of freedom; IQR: interquartile range. Kruskall-Wallis H test.
An intention-to-treat and a per-protocol analysis of QOL results are represented in table II.
Differences between the intervention and control group in the physical and mental component summatory of the SF-36 score are illustrated in figure 4.
Differences between intervention and control group in the physical (PCS) and mental (MCS)component summatory of the SF-36 score.
On the univariate analysis of the whole sample, age ≥ 70, male sex, and mRS ≤ 2 at the sixth month after the stroke was related to a good physical component QOL (p < 0.001 in all cases). An association between the percentage of patients with physical component ≥ 50 and male sex (90% vs. 55.2%, p = 0.005), age ≥ 70 years (30% vs. 67.8%, p = 0.006), and mRS ≤ 2 at the sixth month (96.7% vs. 63.2%, p = 0.014) was also verified on the multivariate analysis (Table III).
Table III.
Factors associated with physical component and mental component summary (PCS and MC, respectively) results of the SF-36 score in the whole sample.
CI: confidence interval; mRS 6 m: modified Rankin Score at the sixth month after the stroke; NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale; OR: odds ratio.
Secondary endpoint: disability (mRS)
The median of the mRS at the sixth month after discharge was 1 in the whole sample and differences among groups were not detected (p = 0.262).
Discussion
Many studies have suggested that OSA is associated with hypoxia and changes in cerebral hemodynamics, affecting QOL after stroke [6]. However, an improvement in QOL after an OSA intervention in stroke patients has not been verified until now [21].
Our study also found that the patients´ physical domain of QOL is significantly higher in the intervention group, particularly in patients who have good adherence to CPAP. However, the patient’s mental QOL did not show significant improvement. This is consistent with previous reports [22].
Multivariate analysis of the whole sample suggests that male sex, younger ages, and mRS ≤ 2 at the sixth month after AIS are factors associated with good physical QOL. Previous reports observe that age is closely related to the improvement of QOL [10,11]. Functional status measured by mRS has also been established as an independent determinant of poor QOL [10,11]. Some factors related to QOL including gender are described previously in IS [23].
The intention to treat analysis has shown that, in our study, patients treated with CPAP, particularly with good adherence, have a better QOL. These findings support our hypothesis about the potential benefits in QOL of an OSA intervention in IS. We consider that our results may even be underestimated. The main reasons would be the poor CPAP adherence in our area (34%) and the small sample size in this analysis. Similar rates of lower adherence to CPAP in socioeconomically disadvantaged areas and patients with comorbidities have been described [23]. The so-called Spanish stroke belt, where this study has been conducted, is one of these disadvantaged areas [24]. Despite the poor CPAP adherence of our patients, this treatment may have been sufficient to explain partially the improvement in QOL. The mechanisms by which CPAP may improve QOL and boost rehabilitation are not clear. CPAP-induced abolition of intermittent hypoxia and negative intrathoracic pressure swings should increase cerebral blood flow and oxygen delivery [25]. Morever, another OSA interventions such as suspension of benzodiazepines drugs, weight and alcohol intake reduction, and the advice to sleep in a lateral position, may also boost QOL improvements.
Regarding the secondary objective of our study, a relation between clinical recovery and an OSA intervention has not been observed. One explanation could be that mRS score, our secondary end-point, may not be sufficiently sensitive to detect small changes [12]. In fact, this scale has been questioned for the low sensitivity in minor strokes [12]. Morever, factors such as comorbidities and socioeconomic status could influence the mRS results [12]. In addition, the reduced sample size may also limit the study power. A randomized trial using another scores demonstrated that OSA treatment was associated with significant improvements in functional outcomes in IS [26]. Accordingly, improvements in the CPAP-treated group may have been attributable to an alleviation of the adverse cerebrovascular effects of OSA, possibly through enhanced neuroplasticity [25].
From a prognostic standpoint, there are controversial results about the relationships between OSA and stroke evolution. The most widespread hypothesis relates the presence of OSA with a poor prognosis [26-28]. Untreated OSA has been associated with incident and recurrent ischemic stroke and a higher long-term mortality [26-29]. By contrast, the minority hypothesis defends that the presence of OSA does not affect the stroke prognosis [30].
The effect of CPAP treatment on the incidence of vascular events is an issue that continues to arouse great controversy after the negative results of the last clinical trial [31]. However, these results are dependent on: the study methodology, the CPAP adherence, the type of vascular event, and the target population [32]. Many authors suggest the need to change the trial design [31]. A recent meta-analysis was designed to assess the effect of adequate CPAP treatment (at least 4 hours per day) on major adverse cerebrovascular and cardiovascular events based on per-protocol population of randomized control trials [33]. These results show for the first time that an adequate use of CPAP is associated with clinically meaningful improvements in major adverse vascular events [34]. This CPAP effect has a more significant impact on the cerebrovascular system than on cardiac consequences [34-35].
An improvement in survival in stroke patients treated with CPAP compared to usual care was found in a long-term follow-up study [36], so it would be interesting to analyze this endpoint in future trials.
Strengths and limitations
Using quasi-experimental designs minimizes threats to ecological validity as our real-life sample reflects. In fact, the representativeness of our sample is the greatest strength of the study.
There are some limitations. First, the level of evidence of this quasi-experimental study is limited by the single-center recruitment and the lack of a contemporaneous control group. Placebo CPAP was not performed because of ethical considerations. Second, the OSA prevalence could be underestimated in the intervention group because some patients with respiratory effort-related arousals may have false negative results of polygraphy. Third, benzodiazepines and opioids treatments were withdrawn after the study inclusion, so the interaction with the REI results in the intervention group could exist, but minimally, taking into account the half-life of these drugs. Fourth, there was a problem of missing data regarding the body mass index, so differences between the two groups could exist, but minimally, due to the homogeneity of the groups in the rest of the parameters. Fifth, the applicability of these interventions may be limited in those areas where the OSA prevalence is lower. Finally, the existence of another confounding factors, in addition of our intervention, that influence QOL cannot be ruled out.
Conclusions
This is the first real-life study in our country about the potential benefits in QOL of an OSA intervention in patients with IS. A new paradigm using more sensitive to change disability scores is needed.
Acknowledgments:
The authors wish to thank the invaluable help of staff members who also participated in the study: Eloy Ferrete, Reyes De Torres, Ana Barragán, Lidia Ruiz, Teresa Reviriego, Franscisco Álvarez, Julia Franco, Laura Ruiz, Montserrat Calado, Leandro Gila, Teresa Rodríguez, Manuel González, Concepción Navarrete, Asunción Herrero, Myriam Montblanc, Myriam Cabezali, Leandro Gila, Teresa Rodríguez, Inmaculada García, Antonia Carrión, Amparo Núñez, Rocío Lara, Berta Gallardo, Asunción Herrero, Eva Zaya, Natalia Delgado, Rafael Gómez, Ana María Hérnandez, Josefa Jiménez, Carmen Piña, Rosa Muñoz, Deborah Fernández, Silvia Sánchez (all of them of the Neurology Department), María Velarde (Pneumology Deparment) and Dolores Romero (Rehabilitation Department).
Funding Statement
Funding: This research received no external funding. We have received logistical support from the Neurovascular Research Group is part of the Cooperative Cerebrovascular Disease Research Network (INVICTUS+) (RD16/0019/0015).
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