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. 2023 Jul 27;120(7):e20220543. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20220543
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Perfil Clínico, Autonômico e Escore de Calgary Modificado de Crianças e Adolescentes com Presumida Síncope Vasovagal Submetidos ao Teste de Inclinação

Pamela Michelle Leite Oliveira 1,2, Rose Mary Ferreira Lisboa da Silva 1,2, Henrique de Assis Fonseca Tonelli 1,2, Zilda Maria Alves Meira 1,2, Cleonice de Carvalho Coelho Mota 1,2
PMCID: PMC10382152  PMID: 37556654

Resumo

Fundamento

A síncope, na população pediátrica, tem como sua principal causa, a vasovagal (SVV). Sua avaliação deve ser feita por métodos clínicos e o teste de inclinação (TI) pode contribuir para seu diagnóstico.

Objetivos

Analisar o perfil clínico, os escores de Calgary e de Calgary modificado, a resposta ao TI e a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) de pacientes ≤ 18 anos de idade, com presumida SVV. Comparar as variáveis entre pacientes com resposta positiva e negativa ao TI.

Método

Estudo observacional e prospectivo, com 73 pacientes com idades entre 6 e 18 anos, submetidos à avaliação clínica e ao cálculo dos escores, sem o conhecimento do TI. Este foi feito a 70º sob monitoramento para análise da VFC. Valor-p < 0,05 foi considerado como o critério de significância estatística.

Resultados

A mediana de idade foi de 14,0 anos, sendo que 52% eram no sexo feminino, 72 apresentaram Calgary ≥ -2 (média 1,80) e 69 com Calgary modificado ≥ -3 (média 1,38). Ocorreram pródromos em 59 pacientes, recorrência em 50 e trauma em 19. A resposta ao TI foi positiva em 54 (49 vasovagal, com 39 vasodepressora), com aumento do componente de baixa frequência (BF) e diminuição da alta frequência (AF) (p < 0,0001). Na posição supina, o BF foi de 33,6 no sexo feminino e 47,4 em unidades normalizadas no sexo masculino (p = 0,02). Aplicando-se a curva de operação característica para TI positivo, não houve significância estatística para VFC e os escores.

Conclusões

A maioria das crianças e adolescentes com diagnóstico presumido de SVV apresentaram um cenário clínico típico, com escore de Calgary ≥ -2, e resposta vasodepressora predominante ao TI. Verificou-se uma maior ativação simpática na posição supina no sexo masculino. Os escores de Calgary e a ativação simpática não permitiram predizer a resposta ao TI.

Keywords: Síncope Vasovagal, Frequência Cardíaca, Teste da Mesa Inclinada, Criança, Adolescente

Introdução

A síncope é caracterizada pela perda transitória da consciência e do tônus postural, resultante da hipoperfusão cerebral transitória. Apresenta início repentino, pequena duração e recuperação espontânea e completa.1 , 2 A síncope pediátrica tem inúmeras causas, no entanto, a principal delas, em cerca de 80% dos casos, é a vasovagal (SVV).3

A avaliação de síncope, em sua maioria, é feita pela anamnese; exame físico; aferição de pressão arterial (PA), em posição supina e ortostática; e realização de eletrocardiograma (ECG).1 , 2 Um instrumento essencial para a propedêutica de síncope em crianças e adolescentes é o escore de Calgary modificado, utilizado para realizar o diagnóstico diferencial em pacientes com SVV e demais causas de síncope.4

Após uma abordagem clínica adequada, o teste de inclinação (TI) é uma ferramenta valiosa e pode ser utilizada, evitando exames laboratoriais desnecessários, em pacientes sem indícios de cardiopatia e com história clínica sugestiva de SVV, nos quais esse diagnóstico ainda não tenha sido realizado e/ou seja necessária a elucidação do padrão de resposta ao TI.5 Na população pediátrica, sua sensibilidade e especificidade podem ser de 76,6% e 86,7%, respectivamente.6 O TI contribui para o diagnóstico diferencial entre SVV e seus subtipos: vasodepressora, cardioinibitória, mista, síndrome de taquicardia postural ortostática (STPO) e hipotensão ortostática (HO), assim como na distinção entre síncope e epilepsia.

Sabe-se que os distúrbios do sistema nervoso autônomo (SNA) estão implicados na fisiopatologia da SVV. Pacientes com essa condição apresentam atividades basais simpática aumentada e parassimpática diminuída, em relação a indivíduos saudáveis, o que pode ser evidenciado sob condições provocativas, como durante o TI.7 Assim, a avaliação do SNA é uma ferramenta importante na compreensão da síncope e na condução da propedêutica desses pacientes.

Em razão da escassa literatura sobre SVV, TI e avaliação do SNA na população pediátrica, este trabalho teve como objetivos analisar o perfil clínico, os escores Calgary e Calgary modificado; sua associação com a ocorrência de pré-síncope ou síncope ao TI em crianças e adolescentes com história de SVV; e avaliar a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) pela análise espectral antes do TI, na posição supina, e durante o TI.

Métodos

Tratou-se de um estudo de coorte, observacional, transversal e prospectivo, realizado no período de fevereiro de 2016 a março de 2020. A pesquisa foi aprovada pelo comitê local de ética em pesquisa e os participantes e/ou seus responsáveis assinaram o termo de assentimento e/ou o termo de consentimento livre e esclarecido. A casuística foi composta por 73 pacientes. Foram incluídos aqueles com idade igual ou superior a 6 anos, com até 18 anos, com diagnóstico presumido de SVV e sem cardiopatia estrutural, assim como sem canalopatias (com ECG normal, sem histórico pessoal e/ou familiar de síncope ou morte cardíaca súbita por arritmia). Foram excluídos pacientes com doenças cardíacas, neurológicas, psiquiátricas e crônicas; pacientes com arritmias; pacientes usuários de fármacos com interferência potencial sobre a velocidade de condução do coração, frequência cardíaca (FC) ou PA, bem como aqueles em ritmo de marca-passo artificial e quaisquer outras condições que pudessem alterar o ritmo cardíaco.

Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e foram feitos os cálculos dos escores Calgary e Calgary modificado ( Tabela 1 ),4 , 8 por um pesquisador sem o conhecimento do resultado do TI. Os TIs foram realizados no turno da manhã, em uma sala adequada e sob baixa luminosidade. Os pacientes estavam em jejum de 6 horas e com acesso venoso periférico eletivo, permanecendo na posição supina em repouso durante 20 min. A mesa empregada apresentava apoio para os pés e permitia variações do ângulo de inclinação em intervalos de 10 graus. Os testes foram realizados com ângulo de 70 graus e durante o tempo limite de 30 minutos, caso não ocorresse a resposta positiva. Os pacientes foram monitorados com ECG contínuo de 12 derivações e PA não invasiva no braço (registrada a cada 3 min), desde a fase de repouso até o final da recuperação, conforme a normatização dos equipamentos e técnicas para a realização de exames do TI.9 Foi feito, também, o monitoramento por meio de Holter Cardiosmart para avaliação da VFC. Este foi realizado na posição supina, e nos 10 primeiros ou últimos 5 minutos do TI antes do evento sincopal, no caso de resposta positiva. A análise foi feita após correção de extrassístoles, pausas e interferências por cardiologista habitado, utilizando-se a transformação de Fourier, obtendo-se os valores absolutos de potência em milissegundos ao quadrado (ms2) e os valores em unidades normalizadas (un) dos componentes de baixa frequência (BF), alta frequência (AF) e a relação BF/AF. Conforme a literatura, a atividade vagal é a principal do componente AF e a relação BF/AF reflete o equilíbrio simpático-vagal.10

Tabela 1. – Itens da pontuação do escore de Calgary modificado 4 .

Questão Pontuação (se resposta positiva)
Há bloqueio bifascicular ao ECG do paciente ou histórico de assistolia ou taquicardia supraventricular? - 5
Os espectadores notaram, às vezes, coloração azulada no paciente durante a síncope? - 4
Os episódios de síncope iniciaram quando o paciente apresentava a idade ≤ 5 anos? - 3
O paciente se lembra de algo enquanto estava inconsciente? - 2
O paciente sente que vai “desmaiar” ao ficar sentado ou em pé por muito tempo? + 1
Há sudorese ou sensação de calor antes da síncope? + 2
Há sensação de “desmaio” durante episódios de dor ou estando em áreas médicas? + 3
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ECG: eletrocardiograma. OBS: No escore de Calgary, 8 as diferenças estão na questão 1 (que inclui também diabete) e na questão 3 (que considera o início dos episódios de síncope com 35 anos ou mais).

Análise estatística

A análise estatística foi realizada por meio do programa SPSS para Windows versão 14.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois). As variáveis qualitativas foram apresentadas por meio de frequências, as variáveis contínuas por meio de média e desvio padrão (para variáveis com distribuição normal), e mediana e intervalos interquartis (para variáveis sem distribuição normal), conforme o teste de Kolmogorov-Smirnov.

A comparação entre grupos foi realizada da seguinte forma: teste t de Student (não pareado) para variáveis contínuas de distribuição normal ou teste não paramétrico de Mann-Whitney para variáveis de distribuição não gaussiana; teste de qui-quadrado para variáveis qualitativas (ou teste exato de Fisher, quando pertinente). O teste de Wilcoxon foi utilizado para comparar variáveis pareadas. Foi aplicada a curva de operação característica para avaliar a sensibilidade e a especificidade dos escores de Calgary e de Calgary modificado, e dos componentes da análise espectral, considerando a resposta positiva ao TI. Valor-p < 0,05 foi considerado como o critério de significância estatística.

Resultados

Características gerais da casuística

A mediana da idade dos pacientes foi de 14,0 anos (intervalo interquartil – Q1-Q3: 11,0 - 16,0) variando de 6 a 18 anos, sendo 38 crianças do sexo feminino (52,0%). Cinquenta e nove pacientes apresentaram pródromos (80,8%) e 19 relacionaram a traumas físicos decorrente da SVV. Os sintomas prodrômicos mais relatados foram: astenia, palidez cutânea, sudorese fria e visão turva. Verificou-se histórico de recorrência (considerada igual ou maior do que 3 episódios de síncope) em 50 pacientes. Setenta e dois apresentaram Calgary ≥ -2, com média 1,80, e 69 apresentaram Calgary modificado ≥ -3, com média de 1,38.

A mediana do tempo de evolução dos sintomas foi de 19,0 meses (4,5 – 55,0). A mediana do intervalo entre o último episódio de síncope e o TI foi de 41,0 dias. Quanto ao número de episódios, a mediana foi de 4,0 (2,0 – 8,0).

Em relação aos exames complementares realizados antes do TI, 42 pacientes foram submetidos ao ecocardiograma, 31 ao monitoramento pelo Holter, 13 ao teste ergométrico, 36 a exames de patologia clínica, e 28 foram avaliados pela neurologia.

Associação de variáveis clínicas

Com relação à variável sexo, houve diferença quanto à idade, com mediana de 15,0 anos (13,7 – 16,0) no sexo feminino, e de 13,0 (10,0 – 15,0) no sexo masculino, p = 0,02. Não houve associação com as variáveis de tempo de evolução, proporção de pródromos, trauma, número de episódios de síncope, intervalo entre o último episódio e o dia da realização do TI, e os escores Calgary e Calgary modificado. Ambos os sexos foram submetidos à mesma proporção de exames complementares.

Quanto à injúria física, houve associação apenas com o escore Calgary modificado, o qual apresentou a média de 0,7 no grupo com injúria física e de 1,6 no grupo sem essa injúria (p = 0,01).

Variáveis relacionadas ao TI

A resposta ao TI foi positiva em 54 pacientes (74%), a saber: vasovagal em 49, HO em 3 e STPO em 2. No que se refere à resposta tipo vasovagal, 39 apresentaram resposta vasodepressora, 7 cardioinibitória e 3 apresentaram resposta mista. A média de tempo para resposta vasovagal ao TI foi de 13,9 ± 9,4 minutos, variando de 1,25 a 33 minutos.

A média da queda da PA sistólica durante o TI foi de 110 mmHg em pacientes com resposta vasodepressora e a média da queda na FC foi de 61 bpm em pacientes com resposta cardioinibitória. Dentre os pacientes com resposta positiva ao TI, 9 não apresentaram recuperação espontânea completa após o retorno à posição supina, sendo necessária intervenção médica com administração de atropina (dose máxima de 1,0 mg) e/ou soro fisiológico 0,9% (máximo de 300 ml).

Avaliação da variabilidade da frequência cardíaca por meio da análise espectral

Ao comparar os componentes da VFC na posição supina e aos 10 minutos de inclinação pelo teste de Wilcoxon, em toda a casuística, foram obtidos os valores médios dos componentes BF, AF e a relação entre os dois, demonstrados na Tabela 2 .

Tabela 2. – Análise espectral da frequência cardíaca dos pacientes na posição supina e aos 10 minutos no teste de inclinação.

Variáveis Posição supina 10 min TI Valor-p
BF (ms2) 1819,4 1326,6 0,05
BF (un) 44,0 61,6 < 0,0001
AF (ms2) 2735,9 712,5 < 0,0001
AF (un) 47,2 29,8 < 0,0001
BF/AF 1,18 3,85 < 0,0001
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BF: componente de baixa frequência da VFC; AF: componente de alta frequência da VFC; ms2: milissegundos elevados ao quadrado; un: unidades normalizadas; TI: teste de inclinação.

Nas Figuras 1 e 2 estão demonstrados os valores da VFC na posição supina e durante o TI, aos 10 minutos, respectivamente, de uma paciente com resposta vasovagal vasodepressora.

Figura 1. – Representação da VFC de uma paciente feminina na posição supina, com resposta vasodepressora ao teste de inclinação. LF: componente BF; HF: componente AF. Power em ms2; nu: unidades normalizadas.

Figura 1

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Figura 2. – Representação da VFC da mesma paciente referente a Figura 1 com dados aos 10 minutos do teste de inclinação, com resposta vasodepressora. Houve aumento do componente BF e da relação BF/AF e houve diminuição do componente AF em relação à posição supina.

Figura 2

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Associação de variáveis relacionadas ao TI

Não houve associação entre a resposta positiva ao TI e sexo, como também entre resposta vasovagal e sexo. A resposta vasovagal ocorreu em 76,3% dos casos no sexo feminino e em 65,7% dos casos no masculino (p = 0,31). A mediana de idade foi de 14,0 anos naqueles com resposta vasovagal e 12,4 naqueles com TI negativo (p = 0,04). Não houve associação entre resposta vasovagal e as variáveis: intervalo entre o último episódio de síncope e o TI, recorrência de síncope, assim como com os escores Calgary e Calgary modificado.

No tangente à VFC, não houve diferença quanto aos componentes BF, AF, relação BF/AF e sexo, seja na posição supina ou durante o TI, independente da resposta. Todavia, considerando somente aqueles com resposta vasovagal positiva, houve diferença entre os sexos quanto ao componente BF em un, com valores de 33,6 e 47,4 para os sexos feminino e masculino, respectivamente, com p = 0,02 ( Figura 3 ).

Figura 3. – Diagrama de caixas (boxplot) demonstrando a comparação entre os sexos em relação ao componente BF na posição supina (eixo da ordenada) para o grupo com resposta vasovagal.

Figura 3

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Em relação à variável trauma físico, houve associação com o componente BF do TI com média de 32,1 un para os pacientes sem trauma e 24,3 para aqueles com trauma, com p = 0,02.

Na Figura central estão dispostos os principais resultados sobre o perfil clínico e o teste de inclinação.

Figura Central. : Perfil Clínico, Autonômico e Escore de Calgary Modificado de Crianças e Adolescentes com Presumida Síncope Vasovagal Submetidos ao Teste de Inclinação.

Figura Central

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Principais resultados sobre o perfil clínico e o teste de inclinação. SVV: vasovagal; TI: teste de inclinação; VFC: variabilidade da frequência cardíaca; BF: componente de baixa frequência; AF: componente de alta frequência.

Análise da Curva de Operação Característica (curva ROC)

Aplicando-se a curva de operação característica para toda a casuística, considerando a variável estável resposta positiva, foram obtidas as áreas abaixo da curva de 0,62 e 0,60, respectivamente, para os escores de Calgary e de Calgary modificado, sem significância estatística (valores-p de 0,12 e 0,21, respectivamente) ( Figura 4 ).

Figura 4. – Curva de operação característica para o escore Calgary (A) e para o escore Calgary modificado (B), considerando a resposta positiva ao TI. No eixo das ordenadas os valores de sensibilidade, e nas abscissas, o complemento da especificidade, ou seja, o valor (1-especificidade).

Figura 4

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Empregando a curva ROC para a mesma variável estável, com os componentes da análise espectral, foram obtidas as áreas abaixo da curva de 0,60 para o componente de BF na posição supina e 0,40 para o componente de AF na mesma posição, ambos em un. As áreas foram de 0,52, 0,43 e 0,58, respectivamente, para os componentes de BF, AF e a relação BF/AF na posição supina em ms2. Ao analisar esses componentes, não houve significância estatística em un, com valores-p de 0,34 e 0,36 ( Figura 5 ), e tampouco em ms2.

Figura 5. – Curva de operação característica para os componentes BF (linha azul) e AF (linha verde) na posição supina, em unidades normalizadas, considerando a resposta positiva.

Figura 5

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Discussão

No presente estudo, 52% das crianças e adolescentes submetidos ao TI com diagnóstico presumido de SVV pertenciam ao sexo feminino, e 80% delas apresentaram pródromos. Os escores de Calgary e Calgary modificado foram sugestivos de SVV em 98,6% dos casos. A maioria dos pacientes apresentou TI positivo com predomínio da SVV (67%), com resposta vasodepressora. Houve maior ativação simpática no sexo masculino na resposta vasovagal. A análise da curva ROC, em relação à variável estável resposta positiva ao TI, não demonstrou significância estatística quanto aos escores e à VFC.

Quanto ao perfil clínico, a idade e a maior frequência do sexo feminino foram semelhantes ao descrito por outros estudos sobre síncope em população de crianças e adolescentes, com médias de idade de 14,6 e 15,6 anos, e proporções do sexo feminino de 59,4% e 70%.6 , 11

Os sintomas prodrômicos são importantes para a caracterização da causa da síncope. Na SVV clássica, esses sintomas são autonômicos como palidez, sudorese, calor, dor abdominal, náusea, vômito e visão turva.1 , 2 Podem ocorrer em cerca de 80% dos pacientes,12 em conformidade com o estudo em questão.

Segundo dados na população pediátrica, a taxa de recorrência da síncope está entre 24,7% e 38,5%,13 , 14 sem preferência de sexo. Em adultos, esta taxa pode ser de 60% ao se considerar pelo menos 2 episódios, e com uma média de 3,7 episódios por paciente.12 Em jovens, a taxa pode atingir 64%.15 No presente estudo, a taxa foi de 68,5% quando se considerou o número de pelo menos 3 episódios prévios, com uma mediana de 4 episódios por paciente. Esta taxa correspondeu aos episódios relatados antes do TI. Talvez por isso, essa taxa seja maior, uma vez que os pacientes não haviam recebido orientações e recomendações antes do diagnóstico da resposta pelo TI.

Em 2017, foi publicada a diretriz sobre a abordagem da síncope na população pediátrica, com a recomendação do uso do escore de Calgary modificado para distinguir SVV de outras causas de síncope. A partir de então, somente 3 estudos foram publicados sobre o tema.16 - 18 Foram demonstradas taxas de 95,4% e 96,3% de sensibilidade e de 67,7% e 72,7% de especificidade para o escore ≥ 2,5 para diferenciar a síncope cardíaca de SVV e de STOP, respectivamente.16 , 17 Para a diferenciação de SVV e epilepsia, o valor ≥ 1 apresentou sensibilidade de 92,7% e especificidade de 96,6%6 . Nesta pesquisa, 98,6% dos pacientes obtiveram a pontuação ≥ -2 para o escore de Calgary e 94,5% pontuação ≥ -3 na escala de Calgary modificado. Em razão disso, o TI foi positivo em 74%, considerando as respostas reflexas e a curva ROC não apresentou significância estatística para os escores. Ou seja, a população do presente estudo foi homogênea quanto ao diagnóstico de SVV, sem incluir pacientes com síncope cardíaca ou com epilepsia. E a taxa de positividade do TI apresentou valores entre as taxas descritas na literatura na população pediátrica, de 65%, em 150 pacientes,13 e de 95%, em 49 pacientes.6

No que tange ao padrão de resposta vasovagal ao TI, a maioria apresentou resposta vasodepressora (até 77,4%), seguida da resposta mista,19 , 20 similar ao estudo em questão. Todavia, há outros estudos com casuística menor que demonstraram resposta mista predominante, com taxas de 74,3% e 49,4%.6 , 9 A média do tempo de resposta vasovagal do presente estudo também foi semelhante ao da literatura, cujos valores foram de 13 e 15 min.14 , 21

A avaliação da VFC tem sido utilizada como ferramenta simples e não invasiva em pacientes adultos com quadro de SVV durante o TI, representando um importante marcador quantitativo do balanço autonômico, com sensibilidade de 95% para predição da síncope.22 Portanto, os testes autonômicos podem ser adjuvantes nesse diagnóstico2 , uma vez que o sistema nervoso autônomo está implicado na fisiopatologia da SVV. Na população pediátrica, há alguns estudos sobre essa ferramenta com registros de curta duração para análise espectral durante o TI7 , 23 - 27 e outros para diferenciação entre SVV e STOP, com gravações pelo sistema Holter de 24 horas.28 , 29

No presente estudo, durante o TI, em toda a casuística, houve um aumento expressivo do componente de BF, da relação BF/AF e da diminuição de AF, quando os valores foram comparados com os da posição supina. Esses dados são consistentes com os reportados por outros estudos na população pediátrica7 , 23 - 27 , 30 , 31 que sugeriram hipóteses como ineficiência do tônus simpático diante o ortostatismo, falha no reflexo barorreceptor após a inclinação, instabilidade hemodinâmica com diminuição do débito cardíaco e/ou da resistência vascular periférica, fatores que resultaram em síncope nos predisponentes. Entretanto, diferente dos estudos prévios com cerca de 24 a 51 crianças e adolescentes com SVV,23 - 25 , 27 a VFC por meio da curva ROC não permitiu discriminar aqueles com resposta positiva ao TI neste estudo, uma vez que não foi incluído grupo controle (sem histórico de SVV), em 98,6% da casuística os escores de Calgary e Calgary modificado foram sugestivos de SVV e o TI foi positivo em 74%. Miranda et al.,32 com uma população selecionada, também não reportaram diferença significante referente aos componentes da VFC no domínio da frequência entre o grupo com TI com resposta cardioinibitória (40 pacientes) e o grupo controle com TI negativo (24 pacientes) durante a inclinação, corroborando o resultado deste estudo. A idade mínima foi de 14 anos, porém a média de idade foi de 36,2 anos no estudo citado.32

Referente à comparação da variável clínica sexo, com os componentes da análise espectral da FC no grupo com resposta vasovagal positiva, houve diferença quanto ao componente BF em unidades normalizadas, sendo que os participantes do sexo masculino apresentaram uma maior expressão deste componente na posição supina em relação àqueles do sexo feminino. Um estudo anterior e uma meta-análise com um total acumulado de 292.247 participantes,33 , 34 sendo a maioria adultos, todavia com inclusão de participantes de 5 meses de idade e outros a partir de 5 anos, confirmaram esse resultado. Os autores concluíram que o coração masculino é influenciado predominantemente por atividade simpática, predispondo-o ao risco de doenças cardiovasculares. Em crianças, há um aumento colinérgico e uma diminuição da atividade adrenérgica, refletindo um amadurecimento da função autonômica, com um período de transição na adolescência, entre as idades de 12 e 14 anos.35 - 37 Porém, em razão da puberdade chegar mais cedo nas meninas, pode haver diferenças autonômicas quanto aos sexos também na infância, conforme a faixa etária. Um estudo com 1036 crianças, sem doenças cardiovasculares e com média de idade de 10,2 anos, demonstrou uma FC mais elevada e maior relação BF/AF entre as meninas, o que foi atribuído à sua puberdade. Em contrapartida, outro estudo, com 321 indivíduos saudáveis, com idades entre 6 e 13 anos, apesar de ter demonstrado aumento da FC e menor VFC em meninas, evidenciou que o sexo não foi determinante na VFC na análise multivariada.38 Portanto, há variações da VFC relacionadas à idade e ao sexo. Em crianças saudáveis abaixo dos 12 anos de idade, parece não haver influência do sexo; contudo, a partir dessa idade, com as alterações descritas previamente no SNA, há uma influência do sexo, com ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal no sexo masculino.36 Toda esta explanação pode explicar os achados do presente estudo, realçando que todas as crianças e adolescentes apresentavam o diagnóstico presumido de SVV e com idade variando de 6 a 18 anos.

Outro aspecto deste estudo referiu-se à importância do método clínico, pedra angular da medicina. A abordagem clínica integral permite o diagnóstico de SVV e o TI também contribui para confirmar o diagnóstico e o padrão de resposta, evitando a realização de outros exames que seriam desnecessários.1 , 2 , 5 Entretanto, na prática clínica, muitos exames complementares, além do ECG, são feitos por solicitação dos médicos assistentes, como neste estudo, evidenciando a importância da aderência às diretrizes e do treinamento da equipe para a implementação delas.13

O TI é um exame seguro, considerado uma estratégia de diagnóstico com classe de recomendação II A. O uso de agentes farmacológicos, após a fase passiva do TI, aumenta a sua sensibilidade, contudo com diminuição da sua especificidade, além da possibilidade de raras complicações.1 , 5 , 39 Na população pediátrica, a fase farmacológica, seja com isoproterenol ou nitroglicerina, foi utilizada em alguns estudos.6 , 20 , 40 - 42 No entanto, a nitroglicerina pode produzir sintomas vasovagais mais prolongados, com menor sensibilidade, induzindo uma resposta vasodepressora, não sendo recomendado seu uso habitual.41 - 43 Neste presente estudo, não foi utilizado nenhum desses agentes, não obstante o acesso venoso periférico eletivo, o qual foi feito seguido de repouso na posição supina durante 20 minutos, como preconizado pelas diretrizes.1 , 2

Limitações

A principal limitação deste estudo foi a falta de um grupo controle de pacientes, que impediu a comparação entre aqueles com SVV e os saudáveis. Além disso, o TI não foi realizado com provocação farmacológica, o que pode ter resultado em uma porcentagem menor de resposta positiva. Não foi utilizada pletismografia digital para aferir os níveis pressóricos, constituindo isso também uma limitação.

Conclusões

Neste estudo, a maioria das crianças e adolescentes com diagnóstico presumido de SVV apresentou um cenário clínico típico, com escore de Calgary ≥ -2. O padrão de resposta predominante ao TI foi a vasodepressora. Houve maior ativação simpática na posição supina nos indivíduos do sexo masculino. Os escores de Calgary e a ativação simpática não permitiram predizer a resposta ao TI.

Footnotes

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Pamela Michelle Leite Oliveira pelo Programa de Pós-graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG sob o número de protocolo CAAE 53345416.8.0000.5149. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

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Clinical and Autonomic Profile, and Modified Calgary Score for Children and Adolescents with Presumed Vasovagal Syncope Submitted to the Tilt Test

Pamela Michelle Leite Oliveira 1,2, Rose Mary Ferreira Lisboa da Silva 1,2, Henrique de Assis Fonseca Tonelli 1,2, Zilda Maria Alves Meira 1,2, Cleonice de Carvalho Coelho Mota 1,2

Abstract

Background

In the pediatric population, syncope is mainly from vasovagal (VVS) origin. Its evaluation must be done by clinical methods, and the tilt test (TT) can contribute to the diagnosis.

Objectives

To analyze the clinical profile, Calgary and modified Calgary scores, response to TT and heart rate variability (HRV) of patients aged ≤ 18 years with presumed VVS. To compare the variables between patients with positive and negative responses to TT.

Method

Observational and prospective study, with 73 patients aged between 6 and 18 years, submitted to clinical evaluation and calculation of scores without previous knowledge of the TT. It was done at 70º under monitoring for HRV analysis. P-value < 0.05 was the statistical significance criterion.

Results

Median age was 14.0 years; 52% of participants were female, 72 had Calgary ≥ -2 (mean 1.80), and 69 had modified Calgary ≥ -3 (mean 1.38). Prodromes were observed in 59 patients, recurrence in 50 and trauma in 19. The response to TT was positive in 54 participants (49 vasovagal, with 39 vasodepressor responses), with an increase in the low frequency (LF) component and a decrease in the high frequency (HF) component (p < 0,0001). In the supine position, LF was 33.6 in females and 47.4 in normalized units for males (p = 0.02). When applying the operating characteristic curve for positive TT, there was no statistical significance for HRV and scores.

Conclusion

Most children and adolescents with a presumed diagnosis of VVS presented a typical clinical scenario, with a Calgary score ≥ -2, and a predominant vasodepressor response to TT. Greater sympathetic activation was observed in the supine position in males. Calgary scores and sympathetic activation did not predict the response to TT.

Keywords: Syncope, Vasovagal; Heart Rate; Tilt-Table Test; Child; Adolescent

Introduction

A syncope is characterized by a transient loss of consciousness and postural tone, resulting from transient cerebral hypoperfusion, having a sudden onset, short duration and spontaneous and complete recovery.1 , 2 Pediatric syncope has numerous causes, with the main one (about 80% of cases) being from vasovagal (VVS) origin.3

Syncope evaluation is mostly done through anamnesis, physical examination, blood pressure (BP) measurement, in supine and orthostatic positions, and electrocardiogram (ECG) imaging.1 , 2 An essential instrument for the propaedeutics of syncope in children and adolescents is the modified Calgary score, used to perform the differential diagnosis in patients with VVS and other causes of syncope.4

Following an appropriate clinical approach, the tilt test (TT) is a valuable and useful tool that can avoid unnecessary laboratory tests in patients with no evidence of heart disease and with a clinical history suggestive of VVS, in whom this diagnosis has not yet been made and/or when the elucidation of the response pattern to TT is required.5 In the pediatric population, its sensitivity and specificity can be 76.6% and 86.7%, respectively.6 TT contributes to differential diagnosis between VVS and its other subtypes: vasodepressor; cardioinhibitory; mixed; postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS); and orthostatic hypotension (OH), as well as the distinction between syncope and epilepsy.

Autonomic nervous system (ANS) disorders are well-known to be implicated in the pathophysiology of VVS. Under provocative conditions, such as during TT,7 patients with this condition have increased baseline sympathetic activity and decreased parasympathetic activity. Thus, the ANS assessment is important in understanding syncope and conducting propaedeutics for these patients.

Due to the scarce literature on VVS, TT and ANS evaluation in the pediatric population, this study aimed to analyze the clinical profile, the Calgary and modified Calgary scores; its association with the occurrence of pre-syncope or syncope with TT in children and adolescents with a history of VVS, and to evaluate heart rate variability (HRV) by pre-TT spectral analysis, in the supine position, and also during TT.

Method

This was a cohort, observational, cross-sectional and prospective study carried out from February 2016 to March 2020. The research was approved by the local research ethics committee, and the participants and/or their legal guardians were asked to sign the assent and/or consent form. The sample consisted of 73 patients. Those aged 6 years or older, aged up to 18 years, with a presumed diagnosis of VVS and without structural heart disease, as well as those without channelopathies (with a normal ECG, no personal and/or family history of syncope or arrhythmia-related sudden cardiac death). Patients with cardiac, neurological, psychiatric and chronic diseases, arrhythmias, users of drug products with potential interference on heart conduction velocity, heart rate (HR) or BP, as well as those on artificial pacemakers and any other conditions that could hinder cardiac rhythm, were excluded from the study.

The patients were submitted to clinical evaluation, and their Calgary and modified Calgary scores were calculated ( Table 1 )4 , 8 by a researcher blind to the TT results. The TTs were performed in the morning shift, in a suitable room and under low lighting. Patients had fasted for 6 hours and had elective peripheral venous access, remaining in the supine position, at rest, for 20 minutes. The tilting table had a footrest and allowed variations in the inclination angle at 10-degree intervals. The tests were performed at an angle of 70 degrees and for a time limit of 30 minutes in case there was no positive response. Patients were monitored with continuous 12-lead ECG and non-invasive BP measurement on the arm (recorded every 3 minutes), from the resting phase until the end of recovery, according to standardized TT equipment and techniques.9 Monitoring was also performed using Holter Cardiosmart to assess HRV, with the patient in the supine position at the first 10 minutes or last 5 minutes of the TT before the syncopal event, in case of a positive response. Analysis was performed after extrasystole correction, with pauses and interference by an experienced cardiologist, using the Fourier transformation, and obtaining the absolute power values in milliseconds squared (ms2) and the values in normalized units (nu) of the low-frequency (LF) and high-frequency (HF) components, and the LF/HF ratio. According to the literature, the HF component is mainly led by vagal activity, and the LF/HF ratio reflects the sympathovagal balance.10

Table 1. – Modified Calgary score items 4 .

Question Score (for positive answers)
Is there a bifascicular block to the patient’s ECG, or a history of asystole or supraventricular tachycardia? - 5
At times, have bystanders noted that the patient turns blue during a syncope? - 4
Did the syncopal episodes start when the patient was ≤ 5 years old? - 3
Does the patient remember anything about being unconscious? - 2
Does the patient feel faint when sitting or standing for a prolonged period of time? + 1
Does the patient sweat before a syncopal episode? + 2
Does the patient feel faint when in pain or medical settings? + 3
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ECG: electrocardiogram. NOTE: The differences in the Calgary score 8 are observed in question 1 (which also includes diabetes) and in question 3 (which considers the onset of syncopal episodes at 35 years or older).

Statistical analysis

Statistical analysis was performed using the SPSS software for Windows, version 14.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois). Qualitative variables were presented using frequencies, and continuous variables, using mean and standard deviation (for variables with normal distribution), and median and interquartile ranges (for variables without normal distribution), according to the Kolmogorov-Smirnov test.

Comparison between groups was performed as follows: Student’s t test (unpaired) for continuous variables with normal distribution or non-parametric Mann-Whitney test for variables with non-Gaussian distribution; chi-square test for qualitative variables (or Fisher’s exact test, when appropriate). The Wilcoxon test was used to compare paired variables. The operating characteristic curve was applied to assess the sensitivity and specificity of the Calgary and modified Calgary scores, and that of the spectral analysis components, by considering the positive response to the TT. P-value < 0.05 was the statistical significance criterion.

Results

General characteristics of casuistry

The median age of patients was 14.0 years (interquartile range – Q1-Q3: 11.0 - 16.0), ranging from 6 to 18 years, with 38 female children (52.0%). Fifty-nine patients had prodromes (80.8%), with 19 related to physical trauma resulting from VVS. The most commonly reported prodromal symptoms were asthenia, pale skin, cold sweating and blurred vision. There was a history of recurrence (equal to or greater than three syncopal episodes) in 50 patients. Seventy-two had a Calgary ≥ -2, with a mean of 1.80, and 69 had a modified Calgary ≥ -3, with a mean of 1.38.

The median time of symptoms’ evolution was 19.0 months (4.5 – 55.0). The median interval between the last syncopal episode and the TT was 41.0 days. As for the number of episodes, the median was 4.0 (2.0 – 8.0).

Regarding the complementary exams performed before the TT, 42 patients underwent echocardiography, 31 underwent Holter monitoring, 13 underwent exercise stress tests, 36 underwent clinical pathology exams, and 28 were evaluated by neurology.

Association of clinical variables

Concerning the sex variable, there was a difference in age, with a median of 15.0 years (13.7 – 16.0) in females and 13.0 (10.0 – 15.0) in males, p = 0.02. There was no association with the variables of time of evolution, the proportion of prodromes, trauma, number of syncopal episodes, the interval between the last episode and the day of the TT, and the Calgary and modified Calgary scores. Both sexes underwent the same proportion of complementary exams.

As for physical injuries, there was an association with the modified Calgary score only, with a mean of 0.7 in the group with physical injury and 1.6 in the group without physical injury (p = 0.01).

TT-Related variables

The response to TT was positive in 54 patients (74%), namely: vasovagal response in 49, OH in 3 patients and POTS in 2. Concerning the vasovagal-type response, 39 had a vasodepressor response, 7 had a cardioinhibitory response, and 3 had a mixed response. The mean time to vasovagal response to TT was 13.9 ± 9.4 minutes, ranging from 1.25 to 33 minutes.

The mean drop in systolic BP during TT was 110 mmHg in patients with a vasodepressor response, and the mean HR drop was 61 bpm in patients with a cardioinhibitory response. Among patients with a positive response to the TT, 9 did not show complete spontaneous recovery after returning to the supine position, requiring medical intervention with atropine (maximum dose of 1.0 mg) and/or saline solution 0.9% (maximum 300ml) administration.

Assessment of heart rate variability through spectral analysis

When comparing the HRV components in the supine position and at 10 minutes of inclination using the Wilcoxon test in the entire casuistry, the mean values of the LF and HF components and the relationship between them were obtained, as shown in Table 2 .

Table 2. – Spectral analysis of the patients’ heart rate in the supine position at the 10th minute of the tilt test.

Variables Supine position 10th minute of TT p-value
LF (ms2) 1819.4 1326.6 0.05
LF (un) 44.0 61.6 < 0.0001
HF (ms2) 2735.9 712.5 < 0.0001
HF (un) 47.2 29.8 < 0.0001
LF/HF 1.18 3.85 < 0.0001
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LF: HRV low-frequency component; HF: HRV high-frequency component; ms2: milliseconds squared; nu: normalized units; TT: tilt test.

Figures 1 and 2 show the HRV values in the supine position and at the 10th minute of the TT, respectively, of a patient with a vasovagal vasodepressor response.

Figure 1. – Representation of the HRV of a female patient in the supine position, with a vasodepressor response to the tilt test. LF: LF component; HF: HF component. Power in ms2; nu: normalized units.

Figure 1

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Figure 2. – HRV representation of the same patient referred to in Figure 1 with data taken at the 10th minute of the tilt test, with a vasodepressor response. There was an increase in the LF component and the LF/HF ratio, and a decrease in the HF component in relation to the supine position.

Figure 2

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Association of TT-Related variables

No association was observed between the positive response to TT and sex nor between the vasovagal response and sex. Vasovagal response occurred in 76.3% of cases in females and 65.7% of cases in males (p = 0.31). The median age was 14.0 years in those with a vasovagal response and 12.4 in those with negative TT (p = 0.04). There was no association between vasovagal response and the following variables: the interval between the last syncopal episode and TT, syncope recurrence, and Calgary and modified Calgary scores.

Regarding HRV values, there was no difference regarding the LF, HF, LF/HF ratio and sex, either in the supine position or during TT, regardless of the response. However, considering only those with a positive vasovagal response, there was a difference between sexes regarding the LF component in nu, with values of 33.6 and 47.4 for females and males, respectively, and p = 0.02 ( Figure 3 ).

Figure 3. – Boxplot showing the comparison between sexes concerning the LF component in the supine position (ordinate axis) for the group with a vasovagal response.

Figure 3

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Regarding the physical trauma variable, there was an association with the LF component of the TT, with a mean of 32.1 nu for patients without trauma and 24.3 for those with trauma, and p = 0.02.

The main results of the clinical profile and the tilt test are displayed in the central illustration .

Central Illustration. : Clinical and Autonomic Profile, and Modified Calgary Score for Children and Adolescents with Presumed Vasovagal Syncope Submitted to the Tilt Test.

Central Illustration

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Main results on clinical profile and tilt test. VVS: vasovagal; TT: tilt test; HRV: heart rate variability; LF: low-frequency component; HF: high-frequency component; HRV: heart rate variability.

Analysis of the Receiver Operating Characteristic Curve (ROC curve)

When applying the operating characteristic curve for the entire casuistry and considering the stable positive response variable, areas under the curve of 0.62 and 0.60, respectively, were obtained for the Calgary and modified Calgary scores, with no statistical significance (p-values = 0.12 and 0.21, respectively) ( Figure 4 ).

Figure 4. – Operating characteristic curve for the Calgary score (A) and modified Calgary (B) score, considering the positive response to TT. On the ordinate axis, the sensitivity values, and on the abscissas axis, the complement of the specificity, that is, the value (1-specificity).

Figure 4

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Using the ROC curve for the same stable variable with the components of the spectral analysis, the areas under the curve of 0.60 for the LF component in the supine position and 0.40 for the HF component in the same position were obtained, both in nu. The areas were 0.52, 0.43 and 0.58, respectively, for the LF and HF components and the LF/HF ratio in the supine position in ms2. Upon analysis of these components, no statistical significance was observed in nu, with p-values of 0.34 and 0.36 ( Figure 5 ), nor in ms2.

Figure 5. – Operating characteristic curve for the LF (blue line) and HF (green line) components in the supine position, in normalized units, considering the positive response.

Figure 5

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Discussion

In this study, 52% of children and adolescents undergoing TT with a presumed VVS diagnosis were female, and 80% had prodromes. Calgary and modified Calgary scores were suggestive of VVS in 98.6% of cases. Most patients had a positive TT with a predominance of VVS (67%) with vasodepressor response. There was greater sympathetic activation in males in the vasovagal response. The ROC curve analysis, concerning the stable variable of positive response to TT, did not demonstrate statistical significance regarding the scores and HRV.

As for the clinical profile, the age and higher frequency of females were similar to that described by other studies on syncope in children and adolescents, with mean ages of 14.6 and 15.6 years, and proportions of females of 59.4% and 70%.6 , 11

Prodromal symptoms are important for identifying the cause of syncope. In classic VVS, these autonomic symptoms include paleness, sweating, heat, abdominal pain, nausea, vomiting and blurred vision.1 , 2 According to the study, they may occur in approximately 80% of patients.12

According to data on the pediatric population, the syncope recurrence rate is between 24.7% and 38.5%,13 , 14 without sex-related prevalence. This rate can be as high as 60% in adults when considering at least two episodes, with an average of 3.7 episodes per patient.12 In young people, this rate can reach 64%.15 This study showed a 68.5% rate when considering the number of at least 3 previous episodes, with a median of 4 episodes per patient. This rate corresponded to pre-TT episodes, which may be the reason for this increased rate since the patients had not been oriented before the diagnosis of the response to the TT.

In 2017, a syncope management guideline for the pediatric population was published, with the recommendation to use the modified Calgary score to distinguish VVS from other causes of syncope. Since then, only three studies have been published on the subject.16 - 18 Sensitivity rates of 95.4% and 96.3% and specificity rates of 67.7% and 72.7% were demonstrated for a score ≥ 2.5 to differentiate cardiac syncope from VVS and POTS, respectively.16 , 17 In order to differentiate between VVS and epilepsy, a value ≥ 1 showed a sensitivity of 92.7% and specificity of 96.6%.6 In this research, 98.6% of patients scored ≥ -2 on the Calgary score and 94.5% scored ≥ -3 on the modified Calgary scale. As a result, the TT was positive in 74%, considering the reflex responses and the ROC curve and no statistical significance was shown for the scores. That is, the population of this study was homogeneous regarding VVS diagnosis, when excluding patients with cardiac syncope or epilepsy, and the positive TT rate showed values between the rates described in the literature for the pediatric population, of 65%, in 150 patients,13 and 95%, in 49 patients.6

Regarding the vasovagal response pattern to TT, the majority showed a vasodepressor response (up to 77.4%), followed by a mixed response,19 , 20 similar to said study. However, other studies with a smaller sample size showed a predominant mixed response, with rates of 74.3% and 49.4%.6 , 9 In the present study, the mean vasovagal response time was also similar to that in the literature, whose values were 13 and 15 minutes.14 , 21

The HRV evaluation has been used as a simple and non-invasive tool in adult patients with VVS during the TT. It represents an important quantitative marker of autonomic balance, with a 95% sensitivity for syncope prediction.22 Therefore, autonomic tests can help in this diagnosis2 since the autonomic nervous system is implicated in the pathophysiology of VVS. In the pediatric population, some studies on this tool have short-term recordings for spectral analysis during TT7 , 23 - 27 and others for differentiating between VVS and POTS, with recordings by the 24-hour Holter system.28 , 29

In the present study, during TT, in the entire casuistry, there was a significant increase in the LF component, the LF/HF ratio and the HF reduction, when the values were compared with those in the supine position. These data are consistent with those reported by other studies in the pediatric population7 , 23 - 27 , 30 , 31 which have suggested hypotheses such as ineffective sympathetic tonus in the face of orthostatism, baroreceptor reflex failure after bending over, hemodynamic instability with decreased cardiac output and/or peripheral vascular resistance, factors that resulted in syncope in predisposing individuals. However, unlike previous studies with 24 to 51 children and adolescents with VVS,23 - 25 , 27 the HRV using the ROC curve did not identify those with a positive response to TT in this study since a control group was not included (without a history of VVS), in 98.6% of the sample, the Calgary and modified Calgary scores were suggestive of VVS and the TT was positive in 74%. Miranda et al.,32 with a selected population, also did not report a significant difference regarding the HRV components in the frequency domain between the group with a cardioinhibitory response to TT (40 patients) and the control group with a negative response to TT (24 patients) during inclination, corroborating the result of this study. The minimum age was 14 years, but the mean age was 36.2 years in the referenced study.32

Regarding the comparison of the clinical variable sex with the components of the spectral analysis of the HR in the group with a positive vasovagal response, there was a difference regarding the LF component in normalized units, and male participants showed a greater expression of this component in the supine position when compared to females. A previous study and a meta-analysis with a cumulative total of 292,247 participants,33 , 34 the majority being adults; however, the inclusion of participants aged 5 months to 5 years and older confirmed this result. The authors concluded that the male heart is predominantly influenced by sympathetic activity, with an increased predisposition to the risk of cardiovascular diseases. In children, there is increased cholinergic and decreased adrenergic activity, reflecting a maturation of the autonomic function, with a transition period between the ages of 12 and 14.35 - 37 However, as puberty onset is usually earlier for girls, there may be autonomic differences between sexes in childhood as well, according to the age group. A study with 1036 children without cardiovascular diseases, with a mean age of 10.2 years, demonstrated a higher HR and a higher LF/HF ratio among girls, which was attributed to their puberty status. On the other hand, another study, with 321 healthy individuals aged between 6 and 13 years, showed that sex was not a determinant factor in HRV in the multivariate analysis,38 despite having demonstrated increased HR and lower HRV in girls. Therefore, there are variations in HRV related to age and sex. In healthy children under 12 years of age, there appears to be no influence of sex; however, from that age onwards, with the previously described ANS changes, an influence of sex is observed, with activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in males.36 All of those can explain the findings of this study, emphasizing that all children and adolescents had the presumed diagnosis of VVS and were aged between 6 and 18 years.

Another aspect of this study referred to the importance of the clinical method, the cornerstone of medicine. The integral clinical approach allows the diagnosis of VVS, and the TT also contributes to confirming the diagnosis and the response pattern, thus avoiding further unnecessary examinations.1 , 2 , 5 However, in clinical practice, many complementary exams, in addition to the ECG, are performed upon the attending physician’s request, as in this study, which evidences the importance of adherence to the guidelines and qualification of the team for their implementation.13

The tilt test is safe and considered a diagnostic strategy with recommendation class II A. The use of pharmacological agents after the passive phase of TT increases its sensitivity; however, with a decrease in its specificity, in addition to the possibility of rare complications.1 , 5 , 39 In the pediatric population, the pharmacological phase, either with isoproterenol or nitroglycerin, was used in some studies.6 , 20 , 40 - 42 However, nitroglycerin can produce prolonged vasovagal symptoms with less sensitivity, inducing a vasodepressor response, and it is not usually recommended.41 - 43 In this study, none of these agents were used, despite the elective peripheral venous access, which was performed followed by rest in the supine position for 20 minutes, as recommended by the guidelines.1 , 2

Limitations

The main limitation of this study was the lack of a control group of patients, which hindered the comparison between those with VVS and healthy people. Moreover, the TT was not performed under pharmacological provocation, which may have resulted in a lower positive response rate. Digital plethysmography was not used to measure blood pressure levels, which is also a limitation.

Conclusion

In this study, most children and adolescents with a presumed diagnosis of VVS presented a typical clinical scenario, with a Calgary score ≥ -2. The predominant response pattern to TT was vasodepressor. Greater sympathetic activation was observed in the supine position in males. Calgary scores and sympathetic activation did not predict the response to TT.

Footnotes

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Pamela Michelle Leite Oliveira, from Programa de Pós-graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the UFMG under the protocol number CAAE 53345416.8.0000.5149. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Sources of funding: There were no external funding sources for this study.

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