基于人群的肿瘤登记数据评估患者生存的方法学研究进展

Abstract

评估和监测癌症患者的长期生存情况，计算存活率是评估癌症治疗效果和癌症负担的必要指标。队列法是传统的肿瘤监测数据生存分析方法，但其纳入的是往年诊断的患者，不能体现新近诊断的患者因医疗技术提高而导致的实际存活率上升。因此，近年来出现了周期分析法和基于模型的周期分析法。周期分析法纳入的病例均为感兴趣时期内的病例，能够体现新近诊断患者的实际生存情况；而基于模型的周期分析法不仅能利用已有的数据来估算存活率和分析变化趋势，还能预测未来的存活率。相较于传统的队列法，周期分析法和基于模型的周期分析法在生存分析的时效性和准确性方面更具优势。本文就队列法、周期分析法和基于模型的周期分析法的概念、原理、计算方法和应用进行综述。

癌症防治是目前全球关注的一个医学热点和难点。近年来，癌症已成为中国城市居民的第一死因和农村居民的第二死因 ^{[ 1]} 。基于全国肿瘤登记中心的数据估测，2015年全国新发癌症病例430万(平均每天新发1.2万)，280万患者死于癌症(平均每天0.75万) ^{[ 2]} 。

肿瘤登记是癌症防治工作的一项基础性工作，可以清晰地描述出肿瘤登记区域内人群癌症的发病和死亡情况、人群和地理分布特点以及时间变化趋势，为评价癌症对人群健康的危害、制订癌症防治规划、评价癌症防治效果提供基础数据和科学依据。基于人群的肿瘤登记(population-based cancer registries)是国际上公认的癌症相关信息收集方法，是一项按照严密的组织系统经常性地收集、储存、统计分析和报道癌症发病率、病死率和存活率的统计制度，对于及时准确地掌握人群的癌症谱极为重要。

癌症患者的长期存活率是评估癌症治疗效果和癌症负担的必要指标，因此，评估和监测癌症患者的长期生存成为肿瘤登记机构的一项重要职责。准确及时地揭示一个国家或地区经济和医疗等基本条件差别显著的地域间(例如城市和农村)癌症患者长期存活率的整体状况及其动态趋势，并挖掘背后的因素，可督促有关部门采取重要的行政和公共卫生干预措施以提高患者的长期存活率。长期存活率如5年、10年存活率作为评价癌症预后的重要指标，被广泛应用于肿瘤诊疗进展的监测 ^{[ 3- 5]} 。存活率包括观察存活率(observed survival rate)、相对存活率(relative survival rate)和期望存活率(expected survival rate)。其中，观察存活率是某人群中实际观察到的存活率；期望存活率是指某人群的一般存活率，可通过该人群的寿命表得到；相对存活率是观察存活率与期望存活率的比值。相对存活率校正了性别、年龄、年代等因素对研究人群生存情况的影响 ^{[ 6]} ，可反映理论情况下肿瘤为唯一死因人群的净存活率，且不同时期、不同人群的相对存活率可直接进行比较。因此，在实际应用中，相对存活率更为多见。

如何及时、准确地评估癌症患者的长期存活是一个全球性的技术难题。队列法作为传统的肿瘤监测数据生存分析方法，广泛应用于估算肿瘤患者的长期存活率。近年来周期分析法和基于模型的周期分析法也逐渐应用于肿瘤患者的生存分析。本文就队列法、周期分析法和基于模型的周期分析法的概念、原理、计算方法和应用进行综述，为肿瘤患者的生存分析提供参考。

队列法是传统的生存分析方法。该方法是根据癌症诊断年份定义的患者队列来评估患者的生存情况，即计算被诊断为癌症以后生存一个特殊时间段(比如5年或10年)的患者所占的比例。以5年存活率为例，如感兴趣的时期为1973—1977年，则该队列纳入的对象为1968—1972年确诊的病例，随访时间为1968—1977年( 表 1)。队列法能反映肿瘤患者的长期生存情况，但由于纳入的病例为感兴趣时期之前而非感兴趣时期内确诊的病例，因此不能体现出新近诊断的患者因医疗技术提高而导致的实际存活率提高。随着肿瘤诊疗技术水平的提高，肿瘤患者的存活时间延长，采用队列法估计的存活率通常低于真实存活率。

表1 队列法和周期分析法感兴趣时期示意图

Table 1 Illustration of cohort and period analysis

鉴于队列法存在一定的局限性，Brenner等 ^{[ 7- 8]} 于1996年提出一种新的生存分析方法，即周期分析法。该方法纳入的病例分为两部分，一部分为感兴趣时期内新确诊的病例，另一部分为感兴趣时期之前确诊但在感兴趣时期内仍存活的病例。以5年存活率为例，如感兴趣的时期为1973—1977年，则纳入的对象为1968—1977年确诊的病例和在1968年之前确诊且在1973—1977年存活的病例，随访时间为1973—1977年( 表 1)。在估算各年存活率时，用于估计第一年存活率的病例是在1972—1977年确诊的病例，用于估计第二年存活率的病例是在1971—1976年确诊的病例，以此类推。周期分析法在计算时需要对感兴趣时期开始(1973年1月1日)之前确诊的左截尾数据和感兴趣时期结束(1977年12月31日)后仍存活的右截尾数据进行处理。虽然周期分析法对数据的解释不如队列法简单直接，但由于纳入的病例较队列法多，并且均为感兴趣时期内的病例，因此能体现出新近诊断的患者因医疗技术水平提高而导致的实际生存率提高。采用周期分析法估算的存活率更接近真实存活率。张华等 ^{[ 9]} 采用队列法和周期分析法分别分析了2002—2011年上海市某医院女性乳腺癌患者的生存情况。结果显示，采用队列法估算5年存活率为84.7%，而采用周期分析法估算5年存活率为90.9%，后者更接近真实存活率(92.3%)。但是，周期分析法也存在一定的局限性。从理论上来说，当肿瘤早期诊断和治疗技术水平未提高的情况下，患者的实际存活率并未提高，而只是推迟了因癌症死亡的时间，此时采用周期分析法估算的长期存活率可能存在高估的情况 ^{[ 8]} ；然而，在实际应用中，存活率低估的可能性较理论上高估的可能性更大 ^{[ 10]} 。此外，估算存活率时需要在时效性和准确性之间权衡。周期分析法纳入的时期跨度较短，且为最近的年份，时效性得到保证，但在肿瘤登记处覆盖人群范围小、病例少的情况下，准确性难以保证 ^{[ 11]} 。

肿瘤登记系统的数据登记和发布普遍存在延迟性(一般滞后1~5年)。在无法获得最新数据的情况下，采用周期分析法估算存活率也无法及时反映肿瘤患者最新的生存情况。因此Brenner等 ^{[ 11]} 在周期分析法的基础上，于2006年进一步提出了基于模型的周期分析法。该方法基于广义线性模型，利用已有完整的肿瘤登记系统数据来估算存活率、分析变化趋势和预测未来的存活率。例如，某肿瘤登记系统随访数据截至2011年，基于1997—2001年、2002—2006年和2007—2011年三个时期的数据，通过基于模型的周期分析法可以估算这三个时期的存活率以及分析变化趋势，还可以预测2012—2016年患者的5年存活率( 表 2)。该方法是基于存活率随时期均匀变化的前提下建立模型的，理论上当存活率保持不变或均匀上升时，延长时间跨度，生存分析的准确性提高；反之，当存活率非均匀上升甚至下降时，延长时间跨度，生存分析的准确性降低 ^{[ 12]} 。此外，鉴于肿瘤的发生、发展与年龄有关，当纳入的时间跨度较长时，如10年、15年甚至更长，可按标准年龄构成进行标准化处理。相较于周期分析法，基于模型的周期分析法可纳入较长的时间跨度，且可以充分利用已有数据，提高了生存分析的准确性和时效性。同时，通过拟合模型可评估协变量的作用，如年龄、肿瘤分期和种族等 ^{[ 11]} 。基于模型的周期分析法有其优势，但该方法也存在一定的局限性。当存活率不随时期均匀变化，或者呈降低趋势时，可能会高估存活率；反之，当存活率随着时间的推移大幅度上升时，可能会低估存活率。

表2 基于模型的周期分析法示意图

Table 2 Illustration of model-based period analysis

队列法和周期分析法均采用寿命表法来估算存活率 ^{[ 8]} 。应用寿命表法计算时，需将肿瘤数据整理成寿命表的形式。寿命表法可对截尾数据进行处理。

条件1年存活率表示为:

式中的d _x代表随访至第i年结束时的死亡人数，l _x代表暴露人数，x代表随访年份。

k年存活率由k年的条件1年存活率累乘而得，表示为：

上述计算可采用Brenner提供的SAS宏程序“period”()完成。

基于模型的周期分析法采用的是广义线性模型 ^{[ 11]} 。以预测2012—2016年肿瘤患者的5年存活率为例，首先按周期分析法的原理分别纳入1997—2001年、2002—2006年和2007—2011年三个时期确诊的病例；然后计算每一年的暴露人数和死亡人数，并计算每一年的条件1年存活率；最后以随访时期和随访年份为自变量，每一年的条件1年存活率为因变量拟合回归模型(Poisson回归或二项回归)。

确诊后第j个时期随访第i年的条件1年存活率r _ij表示为：

式中的j代表随访时期，具体编码为：j=0代表第1个随访时期，j=1代表第2个随访时期，j=k代表第k+1个随访时期。上述例子中，j=0代表1997—2001年，j=1代表2002—2006年，j=2代表2007—2011年。i代表每个时期内随访第i年，例如，在1997—2001年，1997年对应i=1，1998年对应i=2，以此类推。

第j个时期随访累计满5年的相对存活率表示为：

模型的拟合可通过SAS软件的GENMOD过程实现。

Brenner等 ^{[ 13]} 基于SEER数据库中1973—2005年的数据，采用队列法、周期分析法和基于模型的周期分析法分别估算了肿瘤登记数据延迟的多发性骨髓瘤患者5年存活率。采用队列法估计1996—2000年、1995—1999年、1994—1998年和1993—1997年这四个时期的5年存活率分别为28.6%、27.9%、28.0%和27.7%；周期分析法分别为29.1%、28.6%、28.0%和28.1%；基于模型的周期分析法分别为31.1%、29.7%、29.7%和30.1%。其中采用基于模型的周期分析法估计的存活率最接近各时期的真实存活率(32.1%、32.0%、32.1%和31.7%)，周期分析法次之，队列法最差。

Brenner于2006年首次提出基于模型的周期分析法，并进一步应用于存活率的估算，但研究中纳入的时间跨度仅为5年。为了进一步探索扩大时间跨度与生存分析准确性的关系，Brenner等 ^{[ 12]} 基于芬兰肿瘤登记处1953—2004年的数据，采用基于模型的周期分析法，分别纳入5年(1993—1997)、10年(1988—1997)和15年(1983—1997)三个时间跨度的数据来估算20种常见肿瘤的5年存活率。结果显示，当时间跨度为10年时，对大多数肿瘤而言，估算的5年存活率更接近真实存活率。这提示采用基于模型的周期分析法进行生存分析时，10年较为合适。

近年来，欧美地区多个国家逐渐应用基于模型的周期分析法来监测肿瘤患者的生存情况。例如，波兰、意大利、荷兰、英国、挪威、瑞士、德国、立陶宛、美国等 ^{[ 14- 19]} 。而在国内，周期分析法逐渐应用于肿瘤病例生存情况的监测，但至今尚未有采用基于模型的周期分析法来估算或预测存活率的研究报道。马雅婷等 ^{[ 20- 21]} 基于河南省林州市肿瘤登记处1988—2002年的数据，采用周期分析法估算并分析了食管癌和胃癌患者的存活率和不同时期的变化。张欣锋等 ^{[ 22]} 基于河南省林州市肿瘤登记处1992—2004年的数据，采用队列法和周期分析法分别估算了1997—1999年食管癌和胃癌患者的5年存活率, 结果显示采用队列法估算的5年存活率分别为28.00%和23.19%，而周期分析法分别为36.67%和33.98%。采用周期分析法估计的存活率更接近真实存活率(36.82%和34.04%)。此外，张华等 ^{[ 9]} 采用队列法和周期分析法分析了2002—2011年上海市某医院女性乳腺癌患者的生存情况和不同时期的变化, 结果也显示采用周期分析法估计的存活率更接近真实存活率。

基于人群的肿瘤登记数据评估患者的长期生存是评估人群癌症负担及癌症治疗效果的必要指标，也是制订癌症防控政策的必要依据。相较于传统的队列法，周期分析法和基于模型的周期分析法在生存分析的时效性和准确性方面更具优势，值得在我国进一步推广应用，为临床实践和公共卫生决策提供指导。

Funding Statement

国家卫生和计划生育委员会科学研究基金-浙江省医药卫生重大科技计划（省部共建重点项目）（WKJ-ZJ-1714）；浙江省钱江人才计划（QJD1602026）