结直肠癌高危人群多因素风险预测模型及评价

Abstract

结直肠癌的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。国内外学者已尝试建立多种结直肠癌风险预测模型用于识别危险因素、筛选高危人群及评估发病风险，从而为不同风险人群提供个性化的筛查方案，有效降低结直肠癌的发病率和病死率。现有的典型结直肠癌风险预测模型的建立多基于病例对照研究和队列研究。欧美地区和亚洲地区（除中国外）模型仅纳入常见风险因素；中国的模型在常见风险因素的基础上，还纳入了遗传因素。然而，各模型的建立和验证多基于本地区人群，是否适用于外部人群尚待验证。本文就各种模型的建立、验证和评价进行综述，为进一步建立精确的风险预测模型提供依据。

结直肠癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一。GLOBOCAN 2012数据显示，全球结直肠癌的发病率和病死率分别居恶性肿瘤的第3位和第4位 ^{[ 1]} 。我国结直肠癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤的第5位，且近年来呈现上升趋势 ^{[ 2]} 。

结直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果，主要包括遗传因素和环境因素两类。遗传因素主要包括结直肠癌家族史、息肉史等；环境因素主要包括饮食、吸烟、饮酒、肥胖等 ^{[ 3- 7]} 。结直肠癌的发生是一个多阶段的过程，早期筛查是降低其发病率和病死率的有效方法。研究显示，早期筛查可使结直肠癌的发病率降低22%，病死率降低28% ^{[ 8]} 。建立结直肠癌风险预测模型可将人群按危险度分层，筛选高危人群，以实施个性化的筛查方案。这既有利于降低结直肠癌的发病率和病死率，也有利于医疗资源的合理分配。

目前，国内外学者已建立多种结直肠癌风险预测模型，用于识别危险因素、筛选高危人群和评估发病风险。风险预测模型的建立多基于病例对照研究和队列研究，并采用单因素和多因素回归模型(如logistic回归、Cox风险比例回归等)筛选出有意义的因素，再根据对各因素赋值得到的风险评分，将个体分为不同的风险等级(低危、中危和高危)。模型的验证可采用内部验证或外部验证。模型的评价可从区分度和校准度两方面来衡量。其中，区分度可通过受试者工作特征曲线下面积(area under receiver operating characteristic, AUC)或c指数(c-statistic)等指标来衡量。一般认为，AUC或c指数值在0.60以下为低区分度，0.60~0.75为中区分度，0.75以上为高区分度。校准度，或称拟合优度可采用Hosmer-Lemeshow检验(H-L检验)或 χ ²检验。当结果有统计学意义，则表明预测值与观测值之间存在差异。

在现有的结直肠癌风险预测模型中，国外比较典型的有哈佛癌症风险指数模型(Harvard Cancer Risk Index)、Freedman模型、Tao模型、Imperiale模型、Ma模型、Shin模型等；国内比较典型的有Cai模型、Chen模型、Wang模型、李娇元模型等( 表 1)。已建立的结直肠癌风险预测模型可按纳入的因素分为三类，即仅含常见风险因素、仅含遗传因素以及同时包含常见风险因素和遗传因素的模型。本文介绍上述模型的建立、验证和评价，为进一步建立精确的风险预测模型提供参考。

表1 目前已建立的比较典型的结直肠癌风险预测模型一览

Table 1 Review of risk prediction models for colorectal cancer

模型	国别	模型验证方式	建模(研究设计，样本数/结直肠癌数)	验证(研究设计，样本数/结直肠癌数)	纳入的因素	模型预测价值(AUC/c指数)
哈佛癌症风险指数模型 [ 9- 11]	美国	外部验证	文献查阅、总结归纳	队列研究HPFS队列：38 953/230；NHS队列：52 668/244	一级亲属结肠癌史、体质指数、筛查史(粪潜血试验、结肠镜检查)、阿司匹林使用史、炎性肠疾病史、叶酸摄入史、饮食(红肉、蔬菜、水果、纤维、脂肪)、吸烟、饮酒、身高、体力活动和雌激素替代治疗史	男性：0.71女性：0.67
Freedman模型 [ 12- 13]	美国	外部验证	病例对照研究病例：2263对照：2833	队列研究男：155 345/2093；女：108 057/832	男性：过去10年息肉史、一级亲属结直肠癌史、阿司匹林及非甾体抗炎药使用史、吸烟、体质指数、体力活动和蔬菜摄入；女性：结肠镜检查史、息肉史、一级亲属结直肠癌史、阿司匹林及非甾体抗炎药使用史、体力活动、蔬菜摄入、激素替代治疗史和绝经期雌激素暴露史	男性：0.61女性：0.61
Tao模型 [ 14]	德国	外部验证	队列研究7891/107	横断面研究3519/29	性别、年龄、吸烟、一级亲属结肠癌史、饮酒、息肉史、红肉摄入、非甾体抗炎药使用史、结肠镜检查史	0.68
Imperiale模型 [ 15]	印度	外部验证	横断面研究1994/67	横断面研究1031/15	年龄、性别、远端结肠病变	0.74
Ma模型 [ 16]	日本	外部验证	队列研究28 115/543	队列研究18 256/389	年龄、体质指数、体力活动、吸烟、饮酒	0.64
Shin模型 [ 17]	韩国	外部验证	队列研究男：846 559/6492；女：479 449/2655	队列研究男：547 874/3555女：415 875/1969	男性：年龄、身高、体质指数、空腹血糖、血清总胆固醇、肿瘤家族史、饮酒和肉类摄入；女性：年龄、身高、肿瘤家族史、空腹血糖和肉类摄入	男性：0.78女性：0.73
Cai模型 [ 18]	中国	外部验证	队列研究5229/332	队列研究2312/147	性别、年龄、吸烟、糖尿病、绿色蔬菜、腌制食品、油炸食品和白肉摄入	0.74
Chen模型 [ 19]	中国	内部验证	横断面研究905/48	自助抽样法	年龄、性别、冠心病、鸡蛋摄入、排便频率	0.75
Wang模型 [ 20]	中国	内部验证	病例对照研究病例：218对照：315	五折交叉验证法	16个单核苷酸多态性位点 a	0.72
李娇元模型 [ 21]	中国	无	病例对照研究病例：1066对照：3880	—	性别、年龄、吸烟、饮酒、7个单核苷酸多态性位点 b	0.59

“—”无相关数据；HPFS：健康专业人士随访研究；NHS：护士健康研究； ^a包括rs1983891、rs869736、rs3214050、rs10411210、rs3731055、rs231775、rs1412829、rs1572072、rs6983267、rs1799782、rs712221、rs160277、rs11721827、rs2736100、rs3135967、rs1760944； ^b包括rs647161、rs10505477、rs6983267、rs10795668、rs7229639、rs4939827、rs242327.

欧美地区建模的研究设计主要基于病例对照研究和队列研究，并且在验证方式上均采用外部验证。各模型均纳入常见风险因素，并且包括结直肠癌家族史和结肠镜检查史两大因素。各模型的建立和验证多基于本地区人群，因此模型是否适用于外部人群尚待验证。

哈佛癌症风险工作小组基于生活方式和常规体检资料建立了哈佛癌症风险指数模型，用于预测10年结肠癌发病风险 ^{[ 9]} 。其建立的具体步骤为：首先通过查阅文献明确主要危险因素，并对每个因素进行赋值，再根据哈佛癌症风险指数的公式计算个体发病的相对危险度，最后计算得到个体发病的绝对风险。其中，个体发病的相对危险度按显著低于一般人群到显著高于一般人群划分为七个等级。该模型纳入的因素包括一级亲属结肠癌史、体质指数、筛查史(粪潜血试验、结肠镜检查)、阿司匹林使用史、炎性肠疾病史、叶酸摄入史、饮食(红肉、蔬菜、水果、纤维、脂肪)、吸烟、饮酒、身高、体力活动和雌激素替代治疗史。多项研究对该模型进行了验证 ^{[ 10- 11]} 。例如，Kim等 ^{[ 11]} 采用两项前瞻性队列研究评价了该模型。其中，健康专业人士随访研究(health professionals follow-up study，HPFS)纳入38 953名40~70岁的男性，随访时间为1986—1996年，最终发现230例结直肠癌患者；护士健康研究(nurses' health study，NHS)纳入52 668名40~70岁的女性，随访时间为1984—1994年，最终发现244例结直肠癌患者。两项研究在男性和女性人群中验证模型得到的c指数分别为0.71和0.67。

Freedman等 ^{[ 12]} 基于病例对照研究，纳入50岁及以上的白种人群，分别建立了男性和女性结直肠癌风险预测模型。其中，男性结直肠癌风险预测模型纳入的因素包括过去10年息肉史、一级亲属结直肠癌史、阿司匹林及非甾体抗炎药使用史、吸烟、体质指数、体力活动和蔬菜摄入；女性结直肠癌风险预测模型纳入的因素包括结肠镜检查史、息肉史、一级亲属结直肠癌史、阿司匹林及非甾体抗炎药使用史、体力活动、蔬菜摄入、激素替代治疗史和绝经期雌激素暴露史。Park等 ^{[ 13]} 随后基于美国国立卫生研究院-美国退休者协会(NIH-AARP)队列研究分别对男性和女性模型进行了验证。该研究选取50岁及以上的白种人群，共纳入155 345名男性和108 057名女性，平均随访7年，最终发现2092例男性和832例女性结直肠癌患者。该研究中，男性和女性模型预测结直肠癌发病风险的AUC均为0.61。

Freedman模型分为男性模型和女性模型，分别预测不同性别人群的结直肠癌发病风险，模型的准确度有一定程度提高。然而，该模型的预测价值较低，且仅适用于50岁及以上的美国白种人群，是否适用于外部人群或特定年龄段以外的人群尚待验证。

Tao等 ^{[ 14]} 基于队列研究，纳入7891名参与德国结肠镜筛查项目、55岁及以上的人群，建立了包含9个因素(性别、年龄、吸烟、一级亲属结直肠癌史、饮酒、息肉史、红肉摄入、非甾体抗炎药使用史、结肠镜检查史)在内的进展期结直肠肿瘤风险预测模型。该模型将人群分为5个风险等级(极低危、低危、中危、高危和极高危组)。随后，Tao等 ^{[ 14]} 以BliTz研究中3519名参与筛查者为验证组，对该模型进行了评价。结果显示，极高危组人群发生进展期结直肠肿瘤的风险是极低危组人群的3.86倍。此外，仅对中危组和高危组人群进行筛查，可检测出80%的进展期结直肠肿瘤患者，减少40%的结肠镜检查。该模型预测结直肠癌发病风险的AUC为0.68。

Tao模型采用结直肠镜检查来确诊结直肠癌，在一定程度上降低了结直肠癌的漏诊率和误诊率，提高了模型的准确度。该模型除可用于识别危险因素、筛选高危人群和评估发病风险外，还可用于指导结直肠癌筛查(结肠镜检查)。然而，该模型主要适用于55岁及以上的德国人群，是否适用于外部人群或特定年龄段以外的人群尚待验证。

亚洲地区(除中国外)建模的研究设计主要基于横断面研究和队列研究，并且在验证方式上均采用外部验证。各模型均纳入常见风险因素，但未纳入遗传因素。多数模型的预测价值较高(AUC≥0.73)。然而，各模型的建立和验证多基于本地区人群，因此各模型是否适用于外部人群尚待验证。

Imperiale等 ^{[ 15]} 基于一项横断面研究，纳入1994名在1995—2001年首次进行结肠镜检查、50岁及以上人群，建立了包含三个因素(年龄、性别、远端结肠病变)在内的进展期近端结肠肿瘤风险预测模型。该模型的总风险评分范围为0~7分。其中，模型将评分在0~1分、2~3分和4~7分的对象分别定义为低危、中危和高危组。作者再以1031名在1999—2001年首次接受结肠镜检查、50岁及以上的人群进行验证。结果显示，低危组、中危组和高危组人群发生进展期近端结肠肿瘤的风险分别为0.4%、1.9%和3.8%；应用该模型能筛检出92%的进展期近端结肠肿瘤患者，减少40%的结肠镜检查。该研究验证模型得到的c指数为0.74。

Imperiale模型采用结直肠镜检查来确诊结直肠癌，这在一定程度上提高了模型的准确度。该模型的预测价值较好，除识别危险因素、筛选高危人群和评估发病风险外，还可用于指导结直肠癌筛查(结肠镜检查)。但该模型仅纳入三个常见风险因素，有待进一步研究纳入更多有意义的因素。此外，该模型主要适用于50岁及以上的印度人群，是否适用于外部人群或特定年龄段以外的人群尚待验证。

Ma等 ^{[ 16]} 基于JPHC研究(Japan public health center-based study)-队列Ⅱ，纳入28 115名男性，平均随访11年，建立了包含年龄、体质指数、体力活动、吸烟和饮酒五个因素在内的结直肠癌风险预测模型，用于预测10年结直肠癌发病风险。随后，Ma等基于JPHC研究-队列Ⅰ对模型进行了验证。该研究纳入18 256名男性，平均随访10年，最终发现389例结直肠癌患者。该研究验证模型得到的c指数为0.64。

Ma模型的预测价值较低，且仅纳入五个常见风险因素，有待进一步研究纳入更多有意义的因素，以提高模型的预测价值。

Shin等 ^{[ 17]} 基于队列研究，以韩国1996—1997年参加NHIC(national health insurance corporation)健康体检的846 559名男性和479 449名女性为建模组，分别建立了男性和女性结直肠癌风险预测模型，用来预测5年结直肠癌发病风险。其中，男性结直肠癌风险预测模型纳入的因素包括年龄、身高、体质指数、空腹血糖、血清总胆固醇、肿瘤家族史、饮酒和肉类摄入；女性结直肠癌风险预测模型纳入的因素包括年龄、身高、肿瘤家族史、空腹血糖和肉类摄入。研究者再以1998—1999年参加健康体检的547 874名男性和415 875名女性为验证组，分别对两个模型进行了验证。该研究在男性和女性人群中验证模型得到的c指数分别为0.78和0.73。

Shin模型的预测价值较好(尤其是男性模型)，且该模型基于健康体检人群建立，在适用人群方面更具针对性。此外，该模型分男性和女性模型分别预测不同性别人群的结直肠癌发病风险，模型的准确度可有一定程度提高。

中国建模的研究设计多样，包括横断面研究、病例对照研究和队列研究，模型的准确度有所保证。但是，各模型在验证方面较为欠缺，多为内部验证甚至无验证，有待进一步外部验证和评价。中国建模除纳入常见风险因素外，还纳入了遗传因素(单核苷酸多态性位点)，这在一定程度上提高了模型的实用价值。常见风险因素中考虑纳入模型的因素包括性别、年龄、饮食、生活方式、结直肠癌家族史、筛查史等。多数模型的预测价值较好，为模型的应用奠定了基础。

Cai等 ^{[ 18]} 基于队列研究，纳入在19家医院参与结肠镜筛查、40岁及以上的人群，以其中10家医院的5229人为建模组，其余9家医院的2312人为验证组，建立了包含性别、年龄、吸烟、糖尿病、绿色蔬菜、腌制食品、油炸食品和白肉摄入8个因素在内的进展期结直肠肿瘤风险预测模型。该模型的总风险评分范围为0~14分。其中，模型将评分≤3分和>3分的对象分别定义为低危组和高危组。Cai等 ^{[ 18]} 对模型验证的结果显示，低危组(占验证人群的49.2%)和高危组人群发生进展期结直肠肿瘤的风险分别为2.6%和10.0%。此外，对经模型筛选出的高危人群进行筛查，可检测出80.3%的进展期结直肠肿瘤患者，减少49.2%的结肠镜检查。该研究验证模型得到的AUC为0.74。

Cai模型采用结直肠镜检查来确诊结直肠癌，这在一定程度上提高了模型的准确度。该模型的预测价值较好，可用于指导结直肠癌筛查(结肠镜检查)，但其主要适用于40岁及以上的中国人群。因此，该模型是否适用于外部人群或特定年龄段以外的人群尚待验证。

Chen等 ^{[ 19]} 基于一项横断面研究，纳入905名接受结肠镜检查、40岁及以上的人群，建立了包含5个因素(年龄、性别、冠心病、鸡蛋摄入、排便频率)在内的进展期结直肠肿瘤风险预测模型，并采用自助抽样法(bootstrap method)对模型进行了验证。该模型的总风险评分范围为0~10分。其中，模型将评分≤2分和>2分的对象分别定义为低危组和高危组。该研究中，低危组(占建模人群的45.4%)和高危组人群发生进展期结直肠肿瘤的风险分别为0.7%和9.1%。利用该模型的风险评分等级划分实施筛查方案，可检测出93.8%的进展期结直肠肿瘤患者，减少45.4%的结肠镜检查。Chen等 ^{[ 19]} 随后对模型的验证结果显示，该模型预测进展期结直肠肿瘤发病风险的AUC为0.75。

Chen模型采用结直肠镜检查来确诊结直肠癌，这在一定程度上提高了模型的准确度。该模型的预测价值较好，但其仅纳入5个常见风险因素，有待进一步研究纳入更多有意义的因素。此外，该模型主要适用于40岁及以上的中国人群，是否适用于外部人群或特定年龄段以外的人群尚待验证。

Wang等 ^{[ 20]} 基于病例对照设计，建立了仅包含遗传因素的结直肠癌风险预测模型。该研究共纳入218例结直肠癌病例和385名对照者，分析了经全基因组关联研究发现与结直肠癌发病相关联的144个亚洲人群阳性位点，找到16个与中国台湾人群结直肠癌发病显著相关的单核苷酸多态性位点(rs1983891、rs869736、rs3214050、rs10411210、rs3731055、rs231775、rs1412829、rs1572072、rs6983267、rs1799782、rs712221、rs160277、rs11721827、rs2736100、rs3135967和rs1760944)，并以这16个位点建立模型，同时采用五折交叉验证法对模型进行了验证。该模型预测结直肠癌发病风险在验证组的AUC为0.72。

Wang模型仅纳入遗传因素，未纳入常见风险因素，有待进一步研究纳入有意义的常见风险因素，以提高模型的实用性。

李娇元等 ^{[ 21]} 采用病例对照设计，分析了经全基因组关联研究发现与结直肠癌易感性关联的21个亚洲人群阳性位点，找到7个与中国南方汉族人群结直肠癌发病显著相关的单核苷酸多态性位点。随后，采用遗传风险评分和加权遗传风险评分计算7个位点(rs647161、rs10505477、rs6983267、rs10795668、rs7229639、rs4939827、rs2423279)的联合作用，并联合4个常见风险因素(性别、年龄、吸烟、饮酒)分别构建了5个结直肠癌风险预测模型。结果显示，性别、年龄、吸烟和饮酒4个常见风险因素联合加权遗传风险评分组成最优模型。该模型预测结直肠癌发病风险的AUC为0.59。

李娇元模型虽同时纳入常见风险因素和遗传因素，但纳入的常见风险因素和遗传因素数量有限，且该模型的预测价值较低，有待进一步研究纳入更多有意义的因素，以提高模型的预测价值。

综上所述，已有的结直肠癌风险预测模型以基于本地区人群建立居多。在未来的研究中，可进一步优化和评估各个模型对不同种族人群的预测能力。同时，已建立的模型纳入的因素以常见风险因素居多，遗传因素较少，未来可基于全基因组关联研究及遗传风险评分的研究成果，纳入更多的单核苷酸多态性位点，以进一步提高模型的精确度。

Funding Statement

“十三五”国家重点研发计划（2017YFC0908200）；国家外国专家局重点项目（20173300013）