Combinación de terapias modificadoras en atrofia muscular espinal tipo 2

Resumen

Introducción:

la atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno neuromuscular autosómico recesivo que se presenta con hipotonía periférica, atrofia y debilidad en las extremidades y músculos bulbares. Es causada por la deleción en estado homocigoto del gen SMN1 en el cromosoma 5q13. Antes de 2016, no había tratamiento modificador de la enfermedad y en ese año fue aprobado el nusinersen, el primer medicamento disponible para esta enfermedad, cuyo mecanismo de acción es modular el gen SMN2 para producir mayor cantidad de proteína de supervivencia de la motoneurona (SMN). En 2019 se aprobó el onasemnogene abeparvovec-xioi (OAX), primer fármaco disponible que utiliza terapia génica. Este se puede emplear únicamente en pacientes menores de dos años y consiste en administrar vía intravenosa el gen humano SMN1 mediante un vector viral adenoasociado tipo 9, con lo que se inicia la producción de proteína SMN. Ambas terapias han demostrado mejoría significativa de la función motora y sin presencia de eventos adversos serios. Sin embargo, aún no está claramente establecido si ambas terapias pueden usarse en conjunto.

Caso clínico:

paciente de sexo masculino de 24 meses de edad con diagnóstico de AME a los 18 meses, el cual fue tratado inicialmente con nusinersen intratecal y posteriormente con OAX. Al evaluar las escalas de función CHOP INTEND y HFSME el paciente presentó un aumento en el desempeño de sus funciones motoras.

Conclusión:

el OAX y el nusinersen podrían considerarse terapias en secuencia ante la AME. Sin embargo, esta terapia aún no está bien establecida y no se ha estudiado a largo plazo.

Introducción

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno heterogéneo que está definido por la combinación de signos y síntomas de exceso de andrógenos (hirsutismo y/o hiperandrogenemia), y disfunción ovárica (oligomenorrea y/o morfología de ovarios poliquísticos [MOP]), y para su diagnóstico es necesaria la exclusión de otras enfermedades endocrinas. Dicho síndrome se asocia con un alto riesgo de padecer infertilidad, alteraciones metabólicas y enfermedades cardiovasculares.^1,2,3,4,5,6 Fue descrito por primera vez en 1935 por Stein y Leventhal, quienes observaron la asociación entre obesidad, amenorrea e hirsutismo con la MOP.^4,7,8

El SOP es la patología endocrina más común en la mujer en edad reproductiva, así como la principal causa de infertilidad por anovulación. Tiene una prevalencia variable en mujeres premenopáusicas, según los criterios utilizados para establecer su diagnóstico, desde 6% (utilizando los criterios antiguos, más restrictivos) hasta 20% (cuando se aplican los criterios actuales, con definiciones más inclusivas).^{1,7,9,10,11,12}

Aunque el SOP es reconocido como un trastorno del exceso de andrógenos, también puede estar caracterizado por obesidad visceral, intolerancia a los carbohidratos, resistencia a la insulina (RI) y dislipidemia, por lo que puede ser considerado un trastorno metabólico.^13,14 En 2010 Moran et al. registraron una prevalencia de SOP de 6% en población mexicana.¹⁵

Diagnóstico de SOP

La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno neuromuscular autosómico recesivo, caracterizado por debilidad en las extremidades y en el tronco (incluidos los músculos bulbares y respiratorios). Es causada por una deleción homocigótica del gen codificador de la proteína de supervivencia de la motoneurona (SMN1) en el locus 5q13, que da lugar a una expresión insuficiente de la proteína de supervivencia de la motoneurona (SMN).^1,2

Además del gen SMN1, existe un gen parálogo, SMN2, el cual codifica la proteína SMN; sin embargo, el porcentaje de proteína funcional producida por SMN2 es alrededor del 5-10%, en comparación con SMN1. Esto se debe a una variante del ARN mensajero, que impide la producción de una proteína SMN completamente funcional. La proteína truncada producida por SMN2 suele ser insuficiente para prevenir sintomatología; no obstante, hoy en día existe la forma de impedir la exclusión del exón 7 del ARN mensajero del gen SMN2, con el uso de oligonucleótidos antisentido modificados que resisten las nucleasas. Estos oligonucleótidos se unen a secuencias específicas de ARN del gen SMN2 y modifican el corte y empalme del pre-ARNm de ese gen para potenciar la expresión de una proteína SMN totalmente completa y funcional.^2,3

La clasificación de la AME está basada en la edad de inicio de la sintomatología y en el mayor hito de desarrollo alcanzado. En la mayoría de los casos, los pacientes con un mayor número de copias del gen SMN2 tienen mayores niveles de proteína SMN y son portadores de un fenotipo menos grave.⁴

La AME tipo 1 se caracteriza por la aparición de la sintomatología a los seis meses de edad y porque los pacientes son incapaces de sentarse sin ayuda. En cuanto a la AME tipo 2, los síntomas comienzan entre los seis y los 18 meses de edad; se caracteriza por la imposibilidad de caminar sin ayuda. Por último, en la AME tipo 3 la sintomatología aparece después de los 18 meses de edad y los pacientes eventualmente pierden la habilidad de caminar de manera independiente. Además, los hitos de desarrollo se pierden progresivamente a medida que la enfermedad avanza.⁴ Por otro lado, se puede utilizar otra clasificación por genotipo. En la mayoría de los pacientes el número de copias de SMN2 puede predecir el fenotipo, por lo que los pacientes con dos copias de SMN2 presentan AME tipo 1; los pacientes con tres copias de SMN2 presentan AME tipo 2; los pacientes con cuatro copias presentan AME tipo 3; los pacientes con más de cuatro copias presentan AME tipo 4.^1,4

Antes del 2016, el tratamiento consistía solamente en terapia conservadora (cuidados generales y nutricionales), con el uso de rehabilitación física (incluida terapia de lenguaje y de deglución) y el cuidado neumológico con dispositivos que ayudan con el manejo de las secreciones y la ventilación mecánica invasiva o no invasiva para el soporte ventilatorio (intermitente o continuo). Posteriormente se introdujeron las primeras terapias modificadoras de la enfermedad, las cuales cambiaron notablemente su historia natural.⁵

Los tres tratamientos disponibles actualmente en México para esta enfermedad son el nusinersen, el onasemnogene abeparvovec-xioi y recientemente la primera versión de tratamiento oral con la introducción en el mercado del risdiplam.

El primer medicamento aprobado fue el nusinersen, que es un oligonucleótido antisentido modificado que se une al gen SMN2 para favorecer la incorporación del exón 7 en el pre-ARN mensajero de ese gen. Es administrado por vía intratecal mediante cuatro dosis de carga en los primeros dos meses, con dosis subsecuentes de mantenimiento cada cuatro meses de manera indefinida.

Hasta la fecha, no existen estudios directos que comparen onasemnogene con nusinersen. Nuestro reporte de caso detalla los desenlaces de la experiencia con este tipo de terapia.

Objetivo

En el presente estudio mostramos la experiencia clínica en México con el uso de nuevas terapias modificadoras de la enfermedad, basadas en el reemplazo del gen SMN1 faltante con onasemnogene abeparvovec-xioi y el uso de nusinersen intratecal.

Caso clínico

Paciente de sexo masculino de 24 meses de edad, sin antecedentes perinatales de importancia. Durante su crecimiento logró obtener hitos motores hasta la capacidad de gatear por sí mismo; sin embargo, a la edad de ocho meses comenzó a presentar hipotonía flácida de extremidades inferiores asociada a debilidad notable, con pérdida de la capacidad de gateo y subsecuentemente requirió de apoyo para sentarse. Por dicho motivo se realizó valoración neurológica y se hizo la prueba de amplificación de la sonda dependiente de la ligadura multiplex (Multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA) para detectar el número de copias presentes o la deleción de múltiples genes para SMN1, SMN2 y NAIP en las muestras. El resultado de la prueba demostró deleción homocigota del gen SMN1 y presencia de solo tres copias del gen SMN2, además de deleción del gen NAIP. Para evaluar la respuesta clínica, se midieron tres resultados principales: la función motora, la función ventilatoria y la función de deglución. Para la funcionalidad motora, se utilizó la Escala de CHOP INTEND y la Escala de Hammersmith extendida (HFSME).^4,5 Asimismo, la medición de la función ventilatoria con los valores de pCO2, los síntomas clínicos y las pruebas complejas de función pulmonar no se pudieron hacer por las limitaciones de la edad del paciente. La función de deglución se evaluó mediante pruebas de deglución con contraste hidrosoluble.

Terapia

El tratamiento inicial en el centro fue con nusinersen (Spinraza, Biogen, MA USA) a los 18 meses. La administración fue intratecal, de 12 mg/5mL en cuatro ocasiones, para impregnación del medicamento cada 14 días. El paciente posteriormente aumentó los puntajes basales en las escalas CHOP INTEND de 30 puntos y en la HFMSE de 17 puntos.

Subsecuentemente a la administración del nusinersen intratecal el paciente no presentó ningún efecto adverso relacionado con la medicación y dos meses después de la aplicación de este medicamento el paciente mostró un aumento considerable en los puntajes de las escalas de CHOP INTEND y HFMSE, como se muestra a detalle en los cuadro I y cuadro II, y en la figura 1.

Cuadro I. Escala motora CHOP INTEND desglosada, antes y después de la aplicación de nusinersen y subsecuentemente con onasemnogene.

nus.: nusinersen; OAX: onasemnogene abeparvovec-xioi

Cuadro II. Escala motora HFSME desglosada, antes y después de la aplicación de nusinersen y subsecuentemente con onasemnogene.

nus.: nusinersen; OAX: onasemnogene abeparvovec-xioi

Figura 1. Cambios graduales en los totales de las escalas de función motora en relación con el tiempo y las dosis de los agentes biológicos.

HFSME: Escala de Hammersmith extendida; CHOP INTEND: Escala de CHOP INTEND; OAX: onasemnogene abeparvovec-xioi

En diciembre de 2020, cuando el paciente tenía 23 meses de edad, después de evaluar los avances en la función motora, se concertó con los padres la posibilidad de tener una mejoría adicional con la aplicación de onasemnogene abeparvovec-xioi. Se les explicó la ausencia de evidencia y los posibles efectos adversos. Una vez evaluado el riesgo y el beneficio se decidió administrar onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma, Novartis, Suiza), 1.1 x 10¹⁴ de partículas virales por kilogramo de peso, 5.5 mL/kg en infusión para 60 minutos. La aplicación de la terapia se realizó de manera intrahospitalaria y el paciente presentó como efectos adversos fiebre, trombocitopenia y elevación de AST y ALT dos veces en su valor normal.

Subsecuentemente se realizaron valoraciones mensuales de la función motora mediante las escalas CHOP INTEND y HFMSE y el paciente obtuvo una evolución muy favorable hasta lograr deambular con apoyo.

Seguimiento y desenlaces

Actualmente, el paciente se encuentra en fase de normalización de AST y ALT y se planea continuar con la aplicación de nusinersen intratecal en los próximos meses; el paciente continúa adquiriendo capacidades motoras con el paso del tiempo.

Discusión

El onasemnogene abeparvovec-xioi es la primera terapia génica disponible en el mundo, la cual consiste en proporcionar directamente el gen SMN1 al paciente para producir la proteína SMN. Esta terapia es una dosis única y actualmente está aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para pacientes con AME menores de dos años que tienen mutaciones en ambas copias del gen SMN1.⁶ Ambas terapias pueden usarse en los pacientes con AME que sean presintomáticos. A pesar de que sus mecanismos de acción varían significativamente, ambos tienen el objetivo en común de incrementar la producción de la proteína SMN en las neuronas motoras. De este modo, aumentará la función motora y subsecuentemente la supervivencia de los pacientes.^6,7

Hasta la fecha, no existen estudios directos que comparen onasemnogene con nusinersen. No obstante, se ha publicado un solo estudio que estima los efectos del tratamiento con onasemnogene en relación con el nusinersen, por medio de la comparación de datos de dos ensayos clínicos distintos (onasemnogene en el estudio Fase I START, frente a nusinersen en el estudio Fase III, ENDEAR), en cuanto a la supervivencia global, el 100% de los pacientes con onasemnogene frente al 84% de pacientes con nusinersen se encontraban vivos en la última visita. Lee et al., estimaron que el número necesario a tratar para prevenir una muerte con onasemnogene sobre nusinersen fue de 7 (intervalo de confianza al 95% [IC 95%] 4.1-12.2) y la probabilidad de prevenir la muerte es un 20% mayor en el grupo de onasemnogene (razón de riesgo [RR] 1.2; IC 95% 1.1-1.3). Los autores concluyeron que el onasemnogene podría tener una ventaja de eficacia en relación con el nusinersen para varios criterios de valoración estudiados.^8,9,10

Las dudas de eficacia y seguridad del tratamiento combinado siguen sin respuesta. Debido a las claras diferencias farmacológicas, la terapia combinada puede ser un área de interés en investigación. Sin embargo, ninguno de los fabricantes recomienda la terapia combinada, porque carece de pruebas clínicas para su uso.^9,11

Los datos actuales se limitan a un estudio único observacional sin controles. Lee et al. describen dos pacientes con AME tipo 1, ambos tratados con nusinersen seguido de onasemnogene. Ambos empezaron a recibir nusinersen aproximadamente a los cinco meses de edad, con la adición de onasemnogene alrededor de los nueve meses. La terapia combinada demostró ser benéfica en ambos casos. Además, no se observaron efectos adversos relacionados con los medicamentos.^8,12 Hay una gran necesidad de estudios prospectivos bien diseñados que evalúen comparativamente onasemnogene y nusinersen en pacientes con AME y también que se evalúen las ventajas del tratamiento combinado.

La dosis recomendada de onasemnogene es de 1.1 × 10¹⁴ VG/kg.⁸ La administración es una infusión intravenosa de dosis única durante 60 minutos. La información de prescripción recomienda evaluar la función hepática (examen físico, ALT, AST, bilirrubina, tiempo de protrombina), el recuento de plaquetas, la troponina-I y los títulos de anticuerpo anti-AVV9 antes de la administración. No se conocen interacciones farmacológicas y no hay ajustes de dosis por insuficiencia renal o hepática. Debido al potencial de toxicidad hepática, se recomienda premedicación con corticosteroides sistémicos equivalentes a 1 mg/kg de prednisolona, administrados un día antes de la infusión, y se continúa durante al menos 30 días. Los parámetros de monitorización incluyen aminotransferasas, plaquetas y troponina-I, los cuales deben ser frecuentes durante tres meses.¹²

Por otra parte, el nusinersen se aplica vía intratecal cada cuatro meses en dosis estándar de 12 mg. Pueden presentarse efectos secundarios como fiebre, infección de vías respiratorias superiores, constipación y presencia de síndrome postpunción en pacientes mayores.^13,14

En 2019, el Instituto de Revisión Clínica y Económica publicó un informe en el que se evaluaba la eficacia clínica comparativa y el valor de uso del nusinersen y el onasemnogene. ^{13,15,16,17,18} Se reconoció que ambos medicamentos pueden mejorar considerablemente la vida de un paciente pediátrico con AME frente a los pacientes que solo usan tratamientos de soporte. ^13,19,20

A continuación, se muestra en el cuadro IIIun comparativo de los casos reportados alrededor del mundo en pacientes con AME que utilizaron terapia combinada.

Cuadro III. Pacientes con terapia combinada en el mundo.⁸.

EEUU: Estados Unidos; AME: atrofia muscular espinal; OAX: onasemnogene abeparvovec-xioi

El paciente de nuestro estudio es el primero en México que recibe onasemnogene abeparvovec-xioi, lo cual representa un paso muy grande en el avance hacia tratamientos que puedan cambiar de manera muy significativa el curso de la enfermedad de los pacientes con AME.

Es relevante comentar que este paciente tuvo la gran ventaja de lograr obtener una terapia combinada con nusinersen y onasemnogene abeparvovec-xioi, lo cual mejoró de manera significativa la capacidad motora hasta lograr la capacidad de caminar con apoyo, lo cual sin tratamiento sería prácticamente imposible.

Asimismo, parece ser que el uso de la terapia combinada no implica la presencia de efectos adversos graves en los pacientes; sin embargo, deberán realizarse estudios de mayor escala para corroborar lo que se menciona en el caso actual.

La desventaja de la combinación de ambos tratamientos es el costo que implica su uso; sin embargo, aunque los pacientes usen únicamente una de las dos terapias también se verán beneficiados en la función motora. Deberá determinarse más adelante la magnitud de la mejoría de la función motora de manera comparativa, con el uso de una o dos de las terapias disponibles actualmente.

Conclusiones

El uso de la terapia en secuencia de nusinersen y posteriormente onasemnogene abeparvovec-xioi podría ser considerado como opción en este tipo de pacientes, aunque es muy importante discutir con sus padres los pormenores de los efectos colaterales, sobre todo la cuestión de que este esquema de manejo se encuentra aún en fase experimental. Se requieren estudios clínicos aleatorizados para determinar el nivel de mejoría en la función motora, así como evaluar la cantidad de efectos adversos en pacientes con AME. Deberán también realizarse estudios prospectivos de mayor escala para poder definir qué pacientes son candidatos para recibir una u otra terapia o incluso la combinación de ambas terapias.