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. 2022 Sep-Oct;60(5):569–576. [Article in Spanish]

Citocinas proinflamatorias en el síndrome de ovario poliquístico

Proinflammatory cytokines in polycystic ovarian syndrome

Manuel Ramón García-Sáenz 1, Aldo Ferreira-Hermosillo 2,✉, Miry Lobaton-Ginsberg 2
PMCID: PMC10396056  PMID: 36049035

Resumen

Diferentes citocinas proinflamatorias producidas durante la foliculogénesis tienen un rol fisiológico en el debilitamiento de la pared del folículo y la eventual ruptura en la ovulación. La inflamación crónica está relacionada de forma muy cercana con disfunción endotelial, enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria y con el síndrome de ovario poliquístico. El síndrome de ovario poliquístico se caracteriza por un exceso de andrógenos y disfunción ovárica. Evidencia emergente sugiere que los efectos metabólicos a largo plazo y las complicaciones cardiovasculares observadas en este síndrome pueden estar relacionadas con la presencia de un estado inflamatorio crónico leve. Es poco claro si el exceso de andrógenos promueve un estado inflamatorio o, contrariamente, si las moléculas inflamatorias estimulan la producción de andrógenos. La detección temprana de los factores de riesgo ayudará en la prevención y el control de las enfermedades cardiovasculares, dado que las alteraciones metabólicas asociadas con este síndrome pueden predisponer a peores resultados de salud cardiovascular.

Palabras clave: Síndrome del Ovario Poliquístico, Inflamación, Mediadores de Inflamación, Enfermedades del Ovario

Introducción

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno heterogéneo que está definido por la combinación de signos y síntomas de exceso de andrógenos (hirsutismo y/o hiperandrogenemia), y disfunción ovárica (oligomenorrea y/o morfología de ovarios poliquísticos [MOP]), y para su diagnóstico es necesaria la exclusión de otras enfermedades endocrinas. Dicho síndrome se asocia con un alto riesgo de padecer infertilidad, alteraciones metabólicas y enfermedades cardiovasculares.1,2,3,4,5,6 Fue descrito por primera vez en 1935 por Stein y Leventhal, quienes observaron la asociación entre obesidad, amenorrea e hirsutismo con la MOP.4,7,8

El SOP es la patología endocrina más común en la mujer en edad reproductiva, así como la principal causa de infertilidad por anovulación. Tiene una prevalencia variable en mujeres premenopáusicas, según los criterios utilizados para establecer su diagnóstico, desde 6% (utilizando los criterios antiguos, más restrictivos) hasta 20% (cuando se aplican los criterios actuales, con definiciones más inclusivas).1,7,9,10,11,12

Aunque el SOP es reconocido como un trastorno del exceso de andrógenos, también puede estar caracterizado por obesidad visceral, intolerancia a los carbohidratos, resistencia a la insulina (RI) y dislipidemia, por lo que puede ser considerado un trastorno metabólico.13,14 En 2010 Moran et al. registraron una prevalencia de SOP de 6% en población mexicana.15

Diagnóstico de SOP

Existen diversos criterios utilizados para establecer el diagnóstico de SOP y los de Rotterdam son los más utilizados y más aceptados por la mayoría de las sociedades científicas y autoridades de salud. Esta definición propone que el SOP puede ser diagnosticado en cualquier mujer que se presenta con al menos dos de las siguientes características: hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, disfunción ovulatoria y MOP.16 Un panel independiente realizó una revisión de la información hasta el 2012 y recomendaron que los criterios de Rotterdam pueden ser adaptados según un fenotipo específico, clasificándolos en cuatro diferentes de acuerdo con su presentación, los cuales se enlistan de mayor a menor severidad según la afección ovárica y metabólica:

Tipo 1 clásico: está caracterizado por hiperandrogenismo, anovulación y morfología ovárica poliquística. Es el más común, pues de acuerdo con Moghetti et al. se presenta en un 69.4% de las mujeres.12 Las pacientes con este fenotipo tienen mayor riesgo de presentar alteraciones metabólicas.

Tipo 2 clásico: se caracteriza por anovulación e hiperandrogenismo sin morfología poliquística; es igual de severo que el tipo I.

Tipo 3 o fenotipo ovulatorio, caracterizado por hiperandrogenismo y MOP.

Tipo 4 o normoandrogénico, el cual es el menos severo y está caracterizado por oligomenorrea y MOP (cuadro I).10,13,17

Cuadro I. Fenotipos del SOP según la agrupación de los criterios de Rotterdam.

Cuadro I Fenotipos del SOP según la agrupación de los criterios de Rotterdam.

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Adaptado de la agrupación de criterios de Rotterdam en 2012. Fenotipo 4 no aceptado por la Sociedad del Exceso de Andrógenos y Síndrome de Ovario Poliquístico (AE-PCOS), ya que tiene como requisito la presencia de hiperandrogenismo10,18

MOP: morfología de ovario poliquístico

En contraste, el posicionamiento de la Sociedad de Exceso de Andrógenos y SOP (AE-PCOS, por sus siglas en inglés) tiene como requisito la presencia de hiperandrogenismo, el cual debe ser acompañado por evidencia de disfunción ovárica en la forma de oligomenorrea y/o MOP. Finalmente, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD, por sus siglas en inglés) tiene una definición más antigua que requiere la presencia de hiperandrogenismo y disfunción ovulatoria, pero no considera la MOP.17

Inflamación en el ovario normal

La ovulación es un componente esencial para la reproducción en mamíferos. Se divide en dos fases: foliculogénesis y luteinización. Se conoce que la inflamación inducida por la estimulación de las gonadotropinas tiene un rol fisiológico en el debilitamiento de la pared del folículo y la eventual ruptura en la ovulación.19,20

El pico de hormona luteinizante (LH) induce la producción de adenosin-monofosfato cíclico (AMPc), esteroidogénesis y liberación de histamina, así como de otros mediadores inflamatorios. Las prostaglandinas y otros eicosanoides también incrementan en respuesta al pico de LH y tienen concentraciones altas en la ovulación. Las prostaglandinas mejoran la reacción inflamatoria y activan a los fibroblastos en la teca, los cuales liberan enzimas proteolíticas y eicosanoides que promueven la angiogénesis e hiperemia, con posterior activación de colagenasas y otras enzimas proteolíticas para degradar el tejido conectivo del folículo e inducir la ovulación.21

Las citocinas proinflamatorias son producidas durante la foliculogénesis y participan en la inducción a la ovulación. Estudios que han evaluado el líquido folicular de mujeres en tratamiento con técnicas de reproducción asistida (TRA) muestran diferencias en las concentraciones de citocinas, las cuales se correlacionan con el diagnóstico de infertilidad y su protocolo de estimulación. En diversos estudios se ha demostrado que la IL-18, la IL-1β y el TNF-α son esenciales para el crecimiento folicular y la maduración ovocitaria.21,22,23

La inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) previene la ruptura folicular pero no otros aspectos de luteinización, por lo que algunos agentes antiinflamatorios no esteroideos, como la indometacina, se han sugerido como posibles agentes para inhibir la ovulación si se administran durante el 80% del proceso ovulatorio.24,25

Inflamación en el síndrome de ovario poliquístico

A pesar de los intentos por clasificar de una forma más sencilla el SOP, se han descrito una gran cantidad de fenotipos que varían según la edad, el índice de masa corporal (IMC), la etnia y comorbilidades asociadas. A pesar de la diversidad en la presentación, se ha propuesto la inflamación como característica unificadora en las mujeres con SOP, debido a que el eje de unión entre las alteraciones hormonales observadas en el SOP, la obesidad, la intolerancia a la glucosa y otras alteraciones metabólicas parece ser la inflamación crónica leve.21

Los ovarios en el SOP están caracterizados por un incremento en el número de folículos antrales y un incremento en el volumen del estroma. Las células de la teca producen incremento de las cantidades de andrógenos y las células de la granulosa producen concentraciones elevadas de hormona antimülleriana. Adicionalmente, varios marcadores y mediadores proinflamatorios se encuentran elevados en mujeres con SOP, incluida la proteína C reactiva (PCR), leucocitos, citocinas y especies de oxígeno reactivas (ROS) (figura 1).26

Figura 1. Relación de citocinas en el ovario normal y en el SOP.

Figura 1 Relación de citocinas en el ovario normal y en el SOP.

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A: concentración de citocinas y su participación en procesos habituales del ovario. B: alteraciones observadas en los pacientes con síndrome de ovario poliquístico donde se observa un desbalance en las citocinas proinflamatorias

Adaptado del esquema de Gnanadass et al.27

SOP: síndrome de ovario poliquístico

Evidencia emergente sugiere que los efectos metabólicos a largo plazo y las complicaciones cardiovasculares en el SOP pueden estar relacionados con la presencia de un estado inflamatorio crónico leve.28 Es poco claro si el exceso de andrógenos promueve un estado inflamatorio o si las moléculas inflamatorias estimulan la producción de andrógenos e hiperandrogenemia, lo cual se ha relacionado con que los andrógenos causan hipertrofia del adipocito.29

Datos relevantes indican que algunos polimorfismos en genes relacionados con la inflamación que codifican para TNF-α, el receptor 2 del factor de necrosis tumoral (TNFR2) e interleucina (IL) 6, están asociados con hiperandrogenismo y SOP. En la misma línea, algunos factores inflamatorios, entre los que se incluyen proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsPCR), IL-1β, IL-18, así como el conteo de glóbulos blancos, se han encontrado incrementados en los pacientes con SOP.30

Un metaanálisis y revisión sistemática de Aboeldalyl et al., que incluyó 85 estudios, evaluó diversos marcadores inflamatorios y encontró diferencia significativa en la hsPCR, con una heterogeneidad importante debido al IMC, por lo que se decidió realizar un análisis de sensibilidad en el que se agrupó a pacientes sin obesidad (IMC < 30 kg/m2) y con obesidad (IMC > 30 kg/m2), el cual mostró diferencias significativas, pero con un intervalo de confianza cercano a la unidad en la población con obesidad. En cuanto a la IL-6 y la adiponectina, también se observaron diferencias en las concentraciones cuando se agruparon por IMC; sin embargo, para el TNF-α no se documentaron estas diferencias.31 A continuación se resumen las principales citocinas que han sido relacionadas con el SOP.

Proteína C Reactiva

Es una proteína sintetizada por el hígado en respuesta a factores liberados por los adipocitos, principalmente factores inflamatorios como IL-6 y TNF-α, la cual se une a la superficie de células necróticas para activar el sistema del complemento. Es considerada un marcador de inflamación crónica leve y es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.32 Escobar-Morreale et al. realizaron un metaanálisis que incluyó 31 ensayos clínicos, en donde se observó que las mujeres con SOP tenían incremento de 96% (95% IC: 71-122%) de PCR con respecto a los controles, con una relación positiva entre la PCR con la resistencia a insulina, peso corporal y porcentaje de grasa.33.3433,34

Factor de necrosis tumoral alfa

Estudios in vitro muestran que el TNF-α tiene influencia sobre el eje reproductivo femenino, con efecto estimulante sobre la proliferación y la esteroidogénesis en las células de la teca de la rata. Además, este factor ha sido propuesto como un elemento involucrado en el metabolismo de la insulina, debido a que se han encontrado concentraciones elevadas en pacientes con obesidad e intolerancia a los carbohidratos.35,36 Sin embargo, tres metaanálisis con diferentes datos no encontraron una asociación clara entre las concentraciones de TNF-α y el SOP.31,33,37

Estos resultados contradictorios pueden deberse a que el TNF-α es un factor producido por los adipocitos como respuesta a inflamación crónica, con efecto autocrino y paracrino, que más que estar relacionado con la patogénesis del síndrome per se podría ejercer un efecto modulador en los distintos fenotipos.32 Un estudio sugiere que el TNF-α esta involucrado en la atresia folicular, debido a que bloquea la producción de andrógenos inducida por la LH, mejora la síntesis de progesterona tecal y bloquea el proceso de aromatización en células de la granulosa inducido por la hormona foliculoestimulante (FSH).38

El TNF-α esta involucrado en la RI asociada a la obesidad por bloquear la fosforilación de tirosincinasa del receptor de insulina. Además, afecta el transporte de glucosa por reducir la actividad del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT-4). De este modo, esta citocina contribuye a la RI y a la obesidad en pacientes con SOP.39,40 Finalmente, algunos estudios refieren que existe relación entre el TNF-α y el hiperandrogenismo.41,42

Interleucina 6

La IL-6 es una de las citocinas proinflamatorias con un papel primordial en la inflamación aguda y crónica.43 Es una molécula pleiotrópica que puede ser generada por varios tejidos como fibroblastos, monocitos, neutrófilos, macrófagos, células endoteliales, linfocitos, células de la granulosa en ovario, células estromales en el endometrio y células tumorales.44,45

Esta citocina regula la secreción de esteroides gonadales, implantación, la función del cuerpo lúteo y el desarrollo del embrión.46 Asimismo, sus concentraciones están relacionadas con obesidad, RI y enfermedades cardiovasculares (ECV).47

Diversos estudios evidencian el incremento de IL-6 en suero y líquido folicular, así como elevación importante de IL-6 en el síndrome de hiperestimulación ovárica.48,49

Las concentraciones séricas de IL-6 en mujeres con SOP se han reportado más elevadas en comparación con aquellas de mujeres sanas. De igual manera, mujeres con SOP y obesidad tienen concentraciones de IL-6 más elevadas respecto a las mujeres con SOP sin obesidad. Además, se ha observado que las concentraciones de esta citocina están relacionadas con el grado de RI, concentración de andrógenos y disfunción ovárica.50,51

Interleucina 1β

La IL-1β es una citocina proinflamatoria que participa en la ovulación y fertilización, por regulación de la esteroidogénesis. Esta potente citocina proinflamatoria es secretada por los monocitos, macrófagos y células epiteliales.52

Es una citocina que se incrementa por la influencia de las gonadotropinas, y que influye en la ovulación y en la maduración folicular, debido al incremento del ácido hialurónico y a que estimula la síntesis de proteoglucanos.53,54 Gracias a esto, se ha sugerido que la IL-1β y su receptor están incrementados en mujeres con SOP que presentan disfunción ovulatoria.55 Algunos estudios muestran que el incremento de la glucosa y la insulina puede aumentar o estimular la producción de IL-1β por los macrófagos.56

Riesgo cardiovascular e inflamación

Un elevado porcentaje de pacientes con SOP tienen alteración en el perfil de lípidos, que incluye elevación de colesterol total, triglicéridos y colesterol de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés), con disminución del colesterol de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés).

Algunos estudios han intentado determinar el grado de riesgo de ECV en mujeres con SOP respecto a la población general y sus resultados han sido contradictorios. Por una parte, algunos estudios retrospectivos han encontrado un riesgo incrementado para enfermedad vascular coronaria y enfermedad vascular cerebral en mujeres con SOP en comparación con mujeres sin SOP. 57,58,59 Otros estudios muestran dicha asociación independientemente del IMC, o sugieren que este riesgo incrementado se relaciona con los factores de riesgo tradicionales, más que por una contribución absoluta del SOP. Finalmente, otros sugieren que el riesgo de ECV no es uniforme en las mujeres con diagnóstico de SOP y que se encuentra elevado solo en algunos fenotipos.60

La forma oxidada de las partículas pequeñas del colesterol LDL (oxLDL) es la forma aterogénica del LDL. Estas partículas tienen una asociación positiva con las concentraciones de testosterona libre, la cual se pierde al corregir por el IMC, por lo que este incremento en las mujeres con SOP parece estar relacionado con la RI más que con la hiperandrogenemia.61,62

La inflamación crónica esta relacionada de forma muy cercana con la disfunción endotelial, ECV, enfermedad arterial coronaria y con SOP. Diversos estudios han revelado el rol del síndrome metabólico (SM), la hipertensión, la elevación de LDL y la hipertrigliceridemia con el desarrollo de ECV. En las mujeres con SOP, cerca del 50% cumple con criterios para SM, y aproximadamente el 75% tiene sobrepeso.62

La obesidad abdominal, y específicamente la obesidad visceral, está asociada con RI e incremento de los marcadores inflamatorios. Cada vez existen más estudios que apoyan el concepto de que las concentraciones elevadas de algunos marcadores inflamatorios (como la hsPCR) en estas mujeres pueden ser un predictor fuerte para el riesgo de eventos cardiovasculares.34

En la figura 2 se puede observar un esquema de la relación entre los datos clásicos y no clásicos en estos pacientes, que pueden jugar un papel en el riesgo de ECV.

Figura 2. Componentes clásicos y no clásicos del SOP y su relación con riesgo cardiovascular.

Figura 2 Componentes clásicos y no clásicos del SOP y su relación con riesgo cardiovascular.

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Componentes principales del síndrome de ovario poliquístico que forman parte de los criterios diagnósticos, así como componentes importantes y frecuentes pero que no representan parte de los criterios. Esquematización de cómo la alteración en el eje hipotálamo-hipófisis-gónada se asocia con los signos y síntomas principales del síndrome, así como en los cambios metabólicos e inflamatorios que predisponen a un incremento en el riesgo cardiovascular en estos pacientes

Diversos estudios han evaluado la prevalencia de marcadores de ECV subclínica en las mujeres con diagnóstico de SOP, especialmente en ausencia de factores de riesgo ECV tradicionales. Esos estudios han encontrando calcificación de la arteria coronaria en un mayor porcentaje en mujeres con SOP (hasta 39%) comparado con los controles (hasta un 21%), pero sin encontrar diferencias significativas tras el análisis estadístico.63 Por otra parte, en un metaanálisis de mujeres con SOP, se observó engrosamiento de la íntima-media de la arteria carótida (CIMT, por sus siglas en inglés) en comparación con el grupo control.64

Conclusiones

Como se describe a lo largo del artículo, el SOP es un trastorno heterogéneo en el que el componente principal es la producción excesiva de andrógenos o su equivalente clínico, así como datos de disfunción ovárica: oligomenorrea o MOP. Además, el SOP tiene una gran relación con el sobrepeso y la obesidad, la resistencia a insulina y la intolerancia a carbohidratos, las cuales son factores de riesgo de ECV. El estado inflamatorio crónico leve que se ha documentado en pacientes con SOP, ya sea por la cuantificación de citocinas séricas o el incremento en la expresión de diversas moléculas proinflamatorias, debe ser considerado como factor de riesgo adicional para ECV.

Esta situación es de fundamental importancia en poblaciones en las que la presencia de componentes del SM es elevada, como en nuestro país, en donde, según los datos de la ENSANUT 2018, 65 más del 40% de la población tiene por lo menos uno de los componentes del SM o comorbilidades asociadas con el SOP, los cuales podrían incrementar el desarrollo de ECV, sobre todo en la etapa postmenopáusica. La detección oportuna de los factores de riesgo ayudará en la prevención y el control de las ECV.

Se requiere más investigación sobre la relación del SOP con el estado inflamatorio y el desarrollo de ECV. La creación de terapias dirigidas al bloqueo de las moléculas inflamatorias es un reto, ya que son esenciales para procesos fisiológicos dentro del ovario, como el desarrollo folicular, la luteinización y la ovulación.

Agradecimientos

Agradecemos a la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología.

Notas

*

los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.

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