20例剖宫产术后瘢痕部位妊娠滋养细胞疾病回顾性分析

Abstract

目的

探讨剖宫产术后瘢痕部位妊娠滋养细胞疾病的临床特点、诊断以及治疗方法。

方法

收集浙江大学医学院附属妇产科医院2011年12月至2016年12月收治的3例剖宫产术后瘢痕部位妊娠滋养细胞疾病患者的临床资料。同时，检索万方数据、维普资讯中文期刊服务平台、中国知网、PubMed、ISI Web of Knowledge和荷兰《医学文摘》，筛选出剖宫产术后瘢痕部位妊娠滋养细胞疾病病例，并进行回顾性分析。

结果

共有20例患者纳入分析。临床主要表现为停经或人工流产后异常阴道出血，可伴有腹痛；19例患者伴有血β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）异常增高。典型超声表现主要有子宫体积异常增大，宫腔内见蜂窝样异常回声（或描述为多个囊性暗区、多个无回声区及多个液性暗区）或不均质回声团块，可与肌层分界不清，病灶内或周边血流信号丰富；部分超声检查同时提示病灶位于前峡部或累及剖宫产术后瘢痕部位。初步诊断提示为剖宫产术后瘢痕部位病灶的12例患者中，9例接受了子宫动脉栓塞术（UAE）预处理，仅1例未行UAE的患者出血量大于1500 mL，均未发生因大出血而切除子宫的情况；而初步诊断未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶的8例患者中，其中1例接受了UAE预处理，3例因出血量大于1500 mL而切除子宫。除2例患者未提供随访信息或失访，18例患者随访至今均无死亡病例。其中15例患者血β-hCG降至正常，2例血β-hCG下降理想，1例血β-hCG阴性，随访期间所有患者均未复发。

结论

剖宫产术后瘢痕部位妊娠滋养细胞疾病出血风险高，误诊、漏诊率高，初步诊断是否发现病灶累及剖宫产术后瘢痕部位可间接影响总出血量和子宫切除的风险，而UAE是减少出血量和降低子宫切除率的有效手段。

妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)是一组因胚胎滋养细胞变性而形成的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤，后四种又被称为妊娠滋养细胞肿瘤 ^{[ 1]} 。剖宫产术后瘢痕部位GTD目前尚无临床指南给出明确定义，但一般理解为发生于或累及剖宫产术后瘢痕部位的GTD。该疾病可能与剖宫产术后瘢痕部位妊娠相关 ^{[ 2]} 。根据目前的文献报道，剖宫产术后瘢痕部位妊娠的发病率为1/1800~1/2216次妊娠 ^{[ 3- 4]} ，而GTD的发病率约为3.87/1000次妊娠 ^{[ 5]} 。剖宫产术后瘢痕部位GTD虽属罕见病，但大出血、子宫破裂的风险很高，严重危害妇女的健康和生育能力。本文通过回顾性分析经治3例及文献报道的17例患者的资料，探讨其临床特点、诊断以及治疗方法。

收集浙江大学医学院附属妇产科医院2011年12月至2016年12月收治的3例剖宫产术后瘢痕部位GTD患者的临床资料。并以“剖宫产”、“葡萄胎”、“绒毛膜癌”、“gestational trophoblastic disease”、“hydatidiform mole”、“invasive hydatidiform mole”、“choriocarcinoma”、“placental site trophoblastic tumor”、“epithelioid trophoblastic tumor”、“gestational trophoblastic neoplasia”、“cesarean”等为关键词检索万方数据、维普资讯中文期刊服务平台、中国知网、PubMed、ISI Web of Knowledge和荷兰《医学文摘》，检索截止时间为2016年12月18日。共检索出18篇中、英文个案报道(以其他语种发表的文献不纳入研究)，剔除其中一篇无法获得全文的会议摘要，共17篇相关文献 ^{[ 2, 6- 21]} ，其中中文文献11篇，英文文献6篇。最终20例患者纳入分析( 表 1)。

表1 20例剖宫产术后瘢痕部位妊娠滋养细胞疾病临床资料汇总表

Table 1 Clinical data of 20 cases of gestational trophoblastic disease on cesarean scar

病例编号 [文献]	收治年份	地区	年龄	孕产次，剖宫产次数	临床表现	β-hCG	总出血量(mL)	影像学检查	初步诊断	治疗手段	病理类型	转归
1 [ 6]	2006	中国台湾	31	孕8产1，剖宫产1次	停经、异常阴道出血	超声	＞500	升高	GTD(未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶)	两次负压吸引刮宫术	PHM	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
2 [ 7]	2008	北京	34	孕4产3，剖宫产1次	停经、异常阴道出血	升高	＞10 000	超声	GTD(未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶)	负压吸引刮宫术+子宫切除	PHM	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
3 [ 8]	2008	云南	28	剖宫产1次	停经、异常阴道出血	升高	＞2000	超声	剖宫产术后瘢痕部位GTD	负压吸引刮宫术+病灶切除+化疗	HM	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
4 [ 9]	2010	湖北	43	孕2产1，剖宫产1次	停经、异常阴道出血、腹痛	升高	3000	超声	未提示GTD，未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶	子宫切除 #	HM	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
5 [ 10]	2010	北京	28	孕3产1，剖宫产1次	停经	升高	＞500	超声	GTD(未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶)	负压吸引刮宫术+UAE	PHM	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
6 [ 11]	2011	浙江	22	孕4产2，剖宫产1次	停经、异常阴道出血	升高	200	超声	剖宫产术后瘢痕部位病灶(未提示GTD)	UAE+负压吸引刮宫术+化疗	CC	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
7 [ 12]	2012	江苏	20	孕1产0，剖宫产1次	停经	升高	＞500	超声	剖宫产术后瘢痕部位GTD	MTX+负压吸引刮宫术+米非司酮+两次负压吸引刮宫术	PHM	β-hCG下降理想
8 [ 13]	2012	意大利	30	孕4产2，剖宫产2次	停经、异常阴道出血	升高	—	超声	剖宫产术后瘢痕部位病灶(未提示GTD)	子宫切除+化疗	CC	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
9 [ 2]	2012	中国香港	34	孕4产2，剖宫产2次	停经、异常阴道出血	升高	1000	超声	剖宫产术后瘢痕部位GTD	负压吸引刮宫术+UAE	PHM	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
10 [ 14]	2013	黑龙江	34	孕3产1，剖宫产1次	停经、腹痛	升高	—	超声	剖宫产术后瘢痕部位GTD	UAE+病灶切除+化疗	CC	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
11 [ 15]	2013	贵州	43	孕5产2，剖宫产1次	停经、异常阴道出血、腹痛	升高	—	超声	剖宫产术后瘢痕部位GTD	子宫切除(UAE)	HM	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
12 [ 16]	2013	中国台湾	41	孕3产2，剖宫产2次	异常阴道出血	正常	—	超声、CT	未提示GTD，未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶	诊断性刮宫术+子宫切除	ETT、PSTT	疾病未复发
13 [ 17]	2014	深圳	37	孕6产2，剖宫产2次	停经、异常阴道出血、腹痛	升高	＜500	超声	剖宫产术后瘢痕部位GTD	UAE+宫腔镜+MTX+负压吸引刮宫术	HM	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
14 *	2014	浙江	28	孕2产1，剖宫产1次	停经、异常阴道出血	升高	＜500	超声	剖宫产术后瘢痕部位病灶(未提示GTD)	UAE+宫腔镜+化疗+子宫切除+化疗	PSTT	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
15 [ 18]	2015	云南	41	孕2产1，剖宫产1次	停经	升高	＞200	超声、MRI	GTD(未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶)	负压吸引刮宫术+UAE+宫腹腔镜病灶切除	HM	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
16 [ 19]	2015	福建	35	孕3产1，剖宫产1次	停经、异常阴道出血	升高	＞4900	超声、MRI	GTD(未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶)	负压吸引刮宫术+子宫切除	IHM	—
17 [ 20]	2015	山西	28	孕2产1，剖宫产1次	停经、异常阴道出血	升高	—	超声	剖宫产术后瘢痕部位病灶(未提示GTD)	UAE+两次负压吸引刮宫+米非司酮+MTX	CC	β-hCG下降理想
18 *	2015	浙江	28	孕4产1，剖宫产1次	停经、异常阴道出血	升高	＞700	超声	剖宫产术后瘢痕部位GTD	UAE+负压吸引刮宫术+化疗	GTN	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
19 *	2015	浙江	28	孕3产1，剖宫产1次	停经、异常阴道出血	升高	50	超声	剖宫产术后瘢痕部位GTD	UAE+宫腔镜+化疗	GTN	随访至β-hCG降至正常，疾病未复发
20 [ 21]	2016	美国	34	孕3产3，剖宫产2次	停经、异常阴道出血	升高	—	超声	未提示GTD，未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶	病灶切除 #(拒绝化疗)	CC	—

  “—”：无相关资料；GTD：妊娠滋养细胞疾病；UAE：子宫动脉栓塞术；MTX：氨甲喋呤；HM：葡萄胎；PHM：部分性葡萄胎；IHM：侵蚀性葡萄胎；CC：绒毛膜癌；GTN：妊娠滋养细胞肿瘤；ETT：上皮样滋养细胞肿瘤；PSTT：胎盘部位滋养细胞肿瘤；β-hCG：β人绒毛膜促性腺激素； ^*本院收集病例； ^#患者出现子宫破裂或穿孔.

查阅我院患者的电子病例档案和相关文献的全文，摘录所有患者的年龄、生育史、临床表现、实验室检查、影像学检查、初步诊断、治疗过程、病理类型、预后等信息，建立资料数据库，并进行归纳、分析。

计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分率表示。

20例患者中，最早报道的患者发病于2006年，2006至2011年6例，2011至2016年14例，呈增多趋势；在地区分布上，1例来自美国，1例来自意大利(为中国籍)，其余18例均来自中国大陆、香港和台湾地区。

20例患者平均发病年龄为(32.4±6.5)岁，平均孕、产次分别为(3.5±1.6)次、(1.4±0.8)次；15例有一次剖宫产术史，5例有两次剖宫产术史。

20例患者中，葡萄胎10例，其中完全性葡萄胎5例，部分性葡萄胎5例；妊娠滋养细胞肿瘤10例，其中绒毛膜癌5例，胎盘部位滋养细胞肿瘤1例，胎盘部位滋养细胞肿瘤合并上皮样滋养细胞肿瘤1例，侵蚀性葡萄胎1例，另外2例妊娠滋养细胞肿瘤病理表现为不同程度妊娠滋养细胞异常增生。

20例患者中，19例因“停经”就诊，或因“停经”在外院诊断为“妊娠”，并行人工流产术；16例患者有异常阴道出血；4例患者有腹痛；2例患者发生自发性子宫破裂。20例患者中，6例无明确的出血量统计，其余14例中9例患者在治疗前和治疗过程中的总出血量在500 mL以上，其中5例患者的出血量超过1000 mL。2例患者发生自发性子宫破裂。

实验室检查提示20例患者中19例血β人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)异常升高，1例为β-hCG阴性。

所有患者均进行了超声检查。典型超声表现主要有子宫体积异常增大，宫腔内见蜂窝样异常回声(或描述为多个囊性暗区、多个无回声区及多个液性暗区)或不均质回声团块，与肌层分界不清，病灶内或周边血流信号丰富，部分超声同时提示病灶位于前峡部或累及剖宫产瘢痕部位( 图 1、 2)。两例患者加做了MRI：一例提示子宫前壁中下段占位病灶(累及内膜、肌层及浆膜下)，考虑妊娠滋养细胞肿瘤(内多发出血灶)形成，与最终诊断“剖宫产术后瘢痕部位葡萄胎”接近；另一例提示子宫增大，肌层不均匀增厚，内可见环状、囊性异常信号，T ₂加权像呈高低混杂信号，T ₁加权像呈混杂信号，累及范围深达浆膜层，浆膜层不光整，子宫体内可见多发血管流空信号，与膀胱分界不清，考虑侵蚀性葡萄胎可能性大，累及剖宫产术后瘢痕部位，与最终诊断一致。还有一例加做了CT，提示子宫增大，见不规则轮廓及不均匀强化的团块，术后病理检查提示为剖宫产术后瘢痕部位的胎盘部位滋养细胞肿瘤合并上皮样滋养细胞肿瘤。

20例患者中，初步诊断提示为剖宫产术后瘢痕部位GTD仅8例，占40%；提示为剖宫产术后瘢痕部位病灶，但未提示GTD共4例，占20%；提示为GTD，但未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶的共5例，占25%；既没有提示剖宫产术后瘢痕部位病灶，也没有提示GTD共3例，占15%。

20例患者中，13例行负压吸引刮宫术，1例行诊断性刮宫术，4例行宫腔镜下病灶切除术或开腹病灶切除，7例行子宫切除，4例行化疗。10例行子宫动脉栓塞术(UAE)的患者中，无一例因大出血而切除子宫；而未行UAE治疗的患者中，有4例患者的出血量大于1500 mL，其中3例因出血过多而切除子宫。

在20例患者中, 接受子宫切除术的共7例(占35%)，其中3例手术指征为无法控制的大出血，1例因为经济原因，1例因为病灶巨大，另外2例因为特殊病理类型需要切除子宫。

初步诊断提示为剖宫产瘢痕部位病灶的12例患者中，9例接受了UAE预处理，仅1例未行UAE的患者出血量大于1500 mL，均未因大出血而切除子宫(其他原因切除子宫不计入)；而初步诊断未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶的8例患者中，其中1例接受了UAE预处理，3例因出血量大于1500 mL而切除子宫(均未行UAE预处理)。

除2例患者未提供随访信息或失访，18例随访期间均无死亡病例。17例治疗前β-hCG异常升高的患者中，15例患者血β-hCG恢复正常，2例血β-hCG下降理想。所有患者随访期间GTD均未复发。

本文收集的20例患者主要来自中国，其原因可能与中国GTD发病率高、剖宫产率高和人口基数大有关 ^{[ 22- 23]} 。据报道，葡萄胎在亚洲地区发病率较高，如其在中国台湾的发病率为1:125次活产婴儿，日本为2:1000次妊娠，欧洲为1:1000次妊娠，美国为1:1500次妊娠 ^{[ 24- 25]} 。中国有13亿人口，既往剖宫产率居高不下，近年来中国逐步实行二孩政策，与该病发病人数增加存在一定的相关性。但是本研究只检索了中文与英文文献，以其他语种发表的文献没有纳入研究，因此取样上可能存在一定偏倚。

GTD是妊娠相关疾病，由胚胎滋养细胞变性而形成，理论上可发生于任何胚胎种植部位，如输卵管葡萄胎 ^{[ 26]} 。当胚胎种植于既往剖宫产切口处，便有可能继发剖宫产术后瘢痕部位GTD。关于该病的发病机制，目前比较公认的观点是受精卵在剖宫产瘢痕部位与宫腔相通的小裂隙着床，滋养细胞侵入子宫肌层，这些裂隙多是由于切口愈合不良形成的 ^{[ 27- 28]} 。由于滋养细胞侵入肌层，有可能增加侵蚀性葡萄胎或妊娠滋养细胞肿瘤的发病风险，当然这一猜测还需要进一步研究论证。

剖宫产术后瘢痕部位GTD的主要临床表现为停经后异常阴道出血，或患者近期曾行人工流产，术后反复出血，可伴有腹痛。实验室检查常提示血β-hCG异常增高。超声检查是该疾病重要的影像学诊断方法，因为超声对于剖宫产术后瘢痕部位病灶的探测比较敏感。剖宫产术后瘢痕部位妊娠的超声诊断标准为：①宫腔内未见孕囊，宫腔线清晰；②宫颈管内未见孕囊；③孕囊位于子宫前峡部；④无论有无心脏搏动，孕囊嵌入并被子宫肌层和瘢痕处纤维组织包绕，与宫腔或输卵管不相连 ^{[ 29]} 。经阴道超声检查对葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌的诊断率可达90%~95%，但胎盘部位滋养细胞肿瘤缺乏特异性的超声表现。对于葡萄胎，超声检查可表现为“雪片状”、“蜂窝样”杂乱回声；对于侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌，超声检查可见血供丰富，呈现“湖泊样”、“枯枝状”表现 ^{[ 30]} 。结合剖宫产术后瘢痕部位妊娠和GTD的超声特征，再加上异常升高的血β-hCG，便可做出剖宫产术后瘢痕部位GTD的超声诊断。同时瘢痕处肌层的连续性中断、缺失或回声异常也具有参考价值，三维超声检查可以更清楚地判断病灶与瘢痕部位的关系。但是，超声诊断往往被延误。在本研究纳入的20例患者中，超声检查提示为剖宫产术后瘢痕部位病灶的占60%，提示为GTD的占65%，两者均未提示占20%，存在较高的漏诊率和误诊率，影响后续治疗方案和患者的转归。原因可能与超声设备的分辨率和超声医师的经验不足，以及对该疾病认识不足有关。如疾病诊断不明确，也可以考虑行MRI。MRI对于发现侵犯肌层的病灶较敏感，也可以用来判断病灶与子宫瘢痕的关系 ^{[ 31]} 。当然有些病例影像学诊断困难，需术中或术后行病理学检查才能证实。此外胸部X线检查、胸部CT、头颅MRI可以发现有无转移病灶。血β-hCG的检测对于GTD的诊断是必需的，葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌患者血β-hCG均异常升高，而胎盘部位妊娠滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤患者血β-hCG可处于正常范围。

剖宫产术后瘢痕部位GTD有较高的子宫切除率，尤其是大出血导致子宫切除。本文20例患者中初步诊断提示为剖宫产术后瘢痕部位病灶的共12例，仅1例患者出血量大于1500 mL，均未发生因大出血而切除子宫的情况；而初步诊断未提示剖宫产术后瘢痕部位病灶的共8例，有3例出血量大于1500 mL，均因此切除子宫。分析原因，可能为当初步诊断提示剖宫产术后瘢痕部位病灶时，临床医师对出血风险更加重视，从而采用减少出血的有效手段，比如UAE，从而避免了因出血无法控制而切除子宫。因此及时发现病灶累及剖宫产术后瘢痕部位十分重要。我国是高剖宫产率国家，瘢痕子宫再生育带来的问题越来越受到人们的重视。临床医师在接诊患者时应充分询问生育史，尤其是是否有剖宫产史，是否有GTD病史；超声诊断医师在接诊患者时应更仔细地探查原剖宫产术后瘢痕部位是否有异常，必要时可行MRI进一步明确诊断。

出血风险是治疗剖宫产术后瘢痕部位GTD需重点考虑的问题。本文资料中的20例患者，所有致命性出血(＞1500 mL)和因大出血切除子宫均发生在未接受UAE治疗的患者中，因此UAE是控制出血的有效手段。UAE在妇产科领域已经运用多年，技术成熟，成功率高，并发症低。常见的并发症有子宫疼痛和发热，罕见的并发症有输尿管或膀胱的缺血和坏死。但UAE是有创性操作，费用较高，同时也并不是所有剖宫产术后瘢痕部位GTD都有高出血风险。因此, 对出血风险的评估是一大难点。本文资料显示，病灶植入瘢痕的程度以及瘢痕处的血流丰富程度与出血风险的相关性更大，有待日后进一步探究。

手术治疗中负压吸引刮宫术是最常用的手段，术后可以进行病理学诊断，根据患者的病理类型制订下一步治疗方案。对于葡萄胎，如一次手术无法清除所有组织，可以行多次手术或者宫腔镜检查加病灶切除。子宫病灶切除术由于创伤和手术难度均较大，一般不作为首选，但对于外生型病灶清宫困难时或者峡部肌层极度菲薄甚至缺失时可以考虑行子宫病灶切除加憩室修补术。子宫切除术适用于特殊病理类型的GTD(如胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤)或无法控制的大出血。化疗是妊娠滋养细胞肿瘤的重要治疗手段，根据化疗原则，分低危及高危进行单药或多药治疗。血β-hCG的监测是评估各种治疗手段效果的有效指标 ^{[ 32]} 。

综上所述，剖宫产术后瘢痕部位GTD是一种罕见病，我国是高剖宫产率国家，近年这一疾病发生较多。该病出血风险大，子宫破裂、子宫切除概率大，严重危害妇女健康。提高初步诊断的准确率，尤其是及时发现病变累及剖宫产术后瘢痕部位可降低患者总出血量及子宫切除的风险。UAE是控制出血量、降低子宫切除风险的有效手段，但需要临床医师准确把握其应用指征。