不同药物洗脱支架对冠状动脉小血管病变患者预后影响的meta分析

Abstract

Objective

To compare the efficacy of limus-eluting stent (LES) with paclitaxel-eluting stent (PES) for patients with coronary small vessel disease.

Methods

The studies of LES and PES used for patients with coronary small vessel disease were searched in PubMed, Web of Science, ClinicalTrials, SinoMed, CNKI, Wanfang data and CQVIP. The relative risk (RR) estimates with 95% confidence intervals and other statistical variables were calculated with Stata 14.0, and the meta analysis was performed with RevMan 5.2.

Results

Eight studies involving 4738 patients were included in the meta-analysis. Compared with PES, LES implantation was associated with significant reduction in major adverse cardiovascular events ( RR=0.64, 95% CI:0.53-0.77, Z=4.59, P < 0.01), myocardial infarction ( RR=0.61, 95% CI:0.45-0.82; Z=3.24, P < 0.01), stent thrombosis ( RR=0.22, 95% CI:0.13-0.37, Z=5.71, P < 0.01), and target lesion revascularization ( RR=0.56, 95% CI:0.44-0.71, Z=4.72, P < 0.01), while no difference was observed in cardiac death ( RR=1.08, 95% CI:0.62-1.88, Z=0.26, P>0.05) and target vessel revascularization( RR=0.80, 95% CI:0.45-1.44, Z=0.74, P>0.05).

Conclusion

LES has better efficacy than PES for patients with coronary small vessel disease, which may be the preferred stents for these patients.

根据冠状动脉直径的大小，冠状动脉病变可分为小血管病变和非小血管病变。目前，冠状动脉小血管病变的确切定义依然存在争议，有随机对照试验将其定义为植入直径小于3.0 mm支架的血管，也有的研究将分界的支架直径定义为2.5 mm。除了依据植入支架的尺寸，也有临床试验把冠状动脉小血管病变定义为冠状动脉造影目测血管直径小于2.8 mm的血管。冠状动脉小血管病变占所有行经皮冠状动脉介入治疗的30%~40% ^{[ 1]} ，其病变较复杂，术中操作困难，远期预后不佳 ^{[ 2- 3]} 。近年来，随着药物洗脱支架的普遍使用，冠状动脉小血管病变患者的治疗效果及长期预后较使用金属裸支架时明显提高。但是，由于药物洗脱支架种类较多，其植入后再次发生缺血性事件的概率相差较大。不同种类的药物洗脱支架对于冠状动脉小血管病变有效性的比较研究目前尚无统一的结论。在SPIRIT Ⅲ研究中，植入2.5 mm依维莫司洗脱支架(EES)的试验组其9个月随访靶病变血运重建事件的发生率较紫杉醇洗脱支架(PES)对照组明显降低(1.3%与12.5%， P=0.002)，试验组主要心血管不良事件的发生率也显著低于对照组 ^{[ 4]} 。然而，也有研究结果显示，莫司类药物洗脱支架(LES)的远期疗效与PES相比未能显示出明显的优势 ^{[ 5]} 。对此，本研究检索了数据库历年来所有比较冠状动脉小血管病变患者植入不同种类药物洗脱支架的研究，并对其数据进行合并及分析，评价不同种类药物洗脱支架在冠状动脉小血管病变治疗中的有效性，为临床决策提供理论支持。

本研究通过PubMed、Web of Science、ClinicalTrials、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据和维普数据库对截至2017年5月发表且与本次研究主题相关的文献进行检索。本次研究采用关键词检索的方式，中文关键词主要有：“药物洗脱支架”、“紫杉醇洗脱支架”、“依维莫司洗脱支架”、“佐他莫斯洗脱支架”、“雷帕霉素洗脱支架”、“冠状动脉小血管病变”、“冠脉小血管病变”、“小血管病变”、“经皮冠状动脉介入治疗”；英文关键词主要有：“drug-eluting stent or DES”，“paclitaxel or PES or taxus”，“sirolimus or SES or Cypher”，“zotarolimus or ZES or Endeavor”，“everolimus or EES or XIENCE”，“small coronary artery”，“small coronary arteries”，“small vessel disease”，“small vessel lesion”，“small coronary disease”，“small coronary lesion”，“percutaneous coronary intervention”，“PCI”。两位研究者独立对检索得到的文献按照标题、摘要及全文等不同层次进行评估，决定是否最终纳入到本次研究中。如有分歧，则由第三位研究者评估决定。

文献纳入标准：① 研究设计旨在比较冠状动脉小血管病变患者植入不同种类药物洗脱支架对临床预后的影响，并且以明确的临床事件作为研究的主要终点结局指标；② 研究中必须包含不同种类的药物洗脱支架，包括一种PES和一种或多种LES；③ 研究的随访时间不少于6个月。

文献排除标准：① 研究主要针对冠状动脉非小血管病变患者；② 研究设计的纳入标准中除冠心病外合并另一种明确的疾病，如冠心病合并心房颤动、冠心病合并慢性肾病等；③ 研究的主要终点事件仅包括造影指标而不包括临床事件，或临床事件的具体数据不可获得；④ 研究仅对单种药物洗脱支架进行疗效评价。

采用Jadad量表对纳入的文献进行质量评价，包括四个方面：① 是否为随机对照研究；② 随机方法是否恰当；③ 是否盲法；④ 失访及退出原因是否详述。评分0~3分属低质量研究，4~7分属高质量研究。提取纳入文献的研究名称或第一作者姓名、研究日期、研究随访期限、支架的种类、实验组和对照组患者的基本资料及临床终点事件(心血管不良事件、心因性死亡事件、心肌梗死、确定或可能的支架内血栓事件、靶病变血运重建事件、靶血管血运重建事件)的发生情况。

采用RevMan 5.2及Stata 14.0软件作为主要的统计工具对结果进行分析和处理。对于不同事件的发生率通过相对危险度( RR)及95% CI进行数据的合并及比较。本研究对结果的合并分析采用Mantel-Haenzel法，根据异质性检验的结果选择模型。研究间的异质性采用卡方检验进行分析，检验结果以 P值和 I ²值来表示。若 P≥0.10， I ²＜50%, 可认为多个研究具有同质性，采用固定效应模型；若 P＜0.10， I ²＞50%，则分析异质性的来源，采用随机效应模型。同时，根据 I ²大小(0~25%、>25%~75%、>75%)将研究间的异质性程度划分为轻度异质性、中度异质性及高度(不可忽视的)异质性。对于研究中发现的具有中度或高度异质性的结果，采用敏感性分析来分析异质性产生的可能来源，并对排除可能存在异质性的结果进行分析，考察合并结果的稳定性。对合并的结果进行漏斗图和Begg's检验以分析所纳入的研究是否存在发表偏倚。

共检索出749篇相关文献，经过去重后共得到591篇文献。经标题以及摘要初步筛选后，共有15篇文献进入全文仔细考察和评估阶段。全文复筛排除综述文献、仅对单种药物洗脱支架进行疗效评价以及不符合研究纳入标准等文献，最终有8篇文献纳入研究( 图 1)。

八项研究 ^{[ 6- 13]} 中，六项为随机对照试验，两项为观察性研究(回顾性研究)；四项研究的随访时间不少于两年，四项研究的随访时间不超过一年但多于6个月；三项研究于北美进行，四项于欧洲进行，一项于亚洲进行；患者例数至少500的研究三项，少于500的研究五项。在纳入的所有患者中，共有2947例植入LES，1791例植入PES，见 表 1。入选患者的基线资料见 表 2。LES组与PES组各文献患者平均年龄分别为(58.4±10.7) 岁与(58.7±10.7) 岁 ^{[ 6]} 、(64.0±11.3) 岁与(65.2±11.9) 岁 ^{[ 7]} 、(63.6±10.5) 岁与(64.3±10.8) 岁 ^{[ 8]} 、(63.9±10.5) 岁与(64.5±10.0) 岁 ^{[ 9]} 、(63.4±10.5) 岁与(62.2±10.3) 岁 ^{[ 10]} 、(58.7±11.1) 岁与(57.8±10.3) 岁 ^{[ 12]} 、(67.4±10.9) 岁与(65.7±10.4) 岁 ^{[ 13]} ，文献[ 11]无年龄资料。纳入文献的方法学质量评价见 表 3。

表1 纳入文献的基本特征

Table 1 Basic characteristics of included studies

文献作者	年份	地区	随访时间	研究类型	小血管定义	支架种类	例数
LES	PES
Kilickesmez等 [ 6]	2016	欧洲	3年	非随机对照试验	支架直径≤2.5 mm	ZES与PES	185	80
Jeger等 [ 7]	2016	欧洲	2年	随机对照试验	支架直径＜3 mm	ZES与PES	91	100
Claessen等 [ 8]	2011	北美	2年	随机对照试验	参考血管直径≤2.65 mm	EES与PES	1203	702
Itol等 [ 9]	2011	北美	1年	随机对照试验	参考血管直径＜2.5 mm	EES与PES	681	338
Bartorelli等 [ 10]	2010	北美	1年	随机对照试验	参考血管直径＜2.765 mm	EES与PES	376	165
Togni等 [ 11]	2007	欧洲	2年	随机对照试验	参考血管直径≤2.75 mm	SES与PES	183	187
Li等 [ 12]	2007	亚洲	8个月	非随机对照试验	参考血管直径≤2.5 mm	SES与PES	48	39
Mehilli等 [ 13]	2006	欧洲	1年	随机对照试验	支架直径＜2.8 mm	SES与PES	180	180

    LES:莫司类洗脱支架; PES:紫杉醇洗脱支架; SES:西罗莫司洗脱支架; EES:依维莫司洗脱支架; ZES:扎罗莫司洗脱支架.

表2 各文献入选病例的基线资料

Table 2 Baseline characteristics of included patients

(%)
文献作者	男性比例	糖尿病比例	高血压比例	高血脂比例	吸烟比例	既往心肌梗死比例	稳定性心绞痛比例	不稳定性心绞痛比例
LES	PES	LES	PES	LES	PES	LES	PES	LES	PES	LES	PES	LES	PES	LES	PES
Kilickesmez等 [ 6]	70.8	78.7	44.3	36.3	52.4	42.5	37.3	21.3	21.6	21.3	23.2	35.0	54.5	61.2	29.7	22.5
Jeger等 [ 7]	79.1	79.0	23.1	20.0	69.2	76.0	57.1	60.0	35.2	31.0	20.9	15.0	47.3	42.0	33.0	39.0
Claessen等 [ 8]	67.8	67.7	30.7	27.7	71.5	65.5	72.3	68.0	25.4	22.1	21.8	20.5	—	—	25.5	21.9
Itol等 [ 9]	61.6	56.2	32.6	34.4	79.6	77.7	80.1	79.2	19.5	17.5	23.3	24.9	56.5	57.7	27.9	25.4
Bartorelli等 [ 10]	63.8	58.8	29.3	32.5	76.1	77.0	73.3	77.5	21.5	20.9	22.1	20.4	55.0	50.9	21.5	27.0
Togni等 [ 11]	72.1	77.5	20.2	18.7	61.8	67.9	65.0	57.2	36.6	34.8	31.2	33.2	57.4	50.3	8.7	6.4
Li等 [ 12]	81.3	94.9	29.2	30.8	66.7	66.7	39.6	51.3	33.3	35.9	39.6	43.6	—	—	64.6	79.5
Mehilli等 [ 13]	69.0	75.0	—	—	64.0	67.0	56.0	55.0	15.0	12.0	29.0	31.0	—	—	27.0	35.0

    “—”：无相关数据.LES:莫司类洗脱支架; PES:紫杉醇洗脱支架.

表3 纳入文献的方法学质量评价

Table 3 Methodological quality assessment for studies included in the meta-analysis

文献作者	随机对照研究	随机方法	盲法	失访及退出	总评分
Kilickesmez等 [ 6]	0	0	0	2	2
Jeger等 [ 7]	2	1	1	2	6
Claessen等 [ 8]	2	1	1	2	6
Itol等 [ 9]	2	2	1	2	7
Bartorelli等 [ 10]	2	2	1	2	7
Togni等 [ 11]	2	2	1	2	7
Li等 [ 12]	0	0	0	2	2
Mehilli等 [ 13]	2	1	1	2	6

在2719例植入LES支架的患者中，有194例(7.13%)发生主要心血管不良事件，而植入PES的患者该事件的发生率为11.83%(186/1572)。六项研究无异质性( I ²=39%， P＞0.10)，采用固定效应模型分析。结果显示，与PES相比，冠状动脉小血管病变患者植入LES可显著降低主要心血管不良事件的发生率( RR=0.64，95% CI：0.53~0.77， Z=4.59， P＜0.01)，见 图 2。

在2767例植入LES支架的患者中，有33例(1.19%)发生心因性死亡事件，而植入PES的患者该事件的发生率为1.24%(20/1611)。六项研究无异质性( I ²=23%， P＞0.10)，采用固定效应模型分析。结果显示，植入LES较植入PES并未显著降低心性因死亡事件的发生率( RR=1.08，95% CI：0.62~1.88， Z=0.26， P＞0.05)，见 图 3。

在2899例植入LES支架的患者中，有81例(2.79%)出现心肌梗死，而植入PES的患者该事件的发生率为4.68%(82/1752)。七项研究无异质性( I ²=0%， P＞0.10)，采用固定效应模型分析。结果显示，植入LES较植入PES能降低患者心肌梗死事件的发生率( RR=0.61，95% CI：0.45~0.82， Z=3.24， P＜0.01)，见 图 4。

在2676例植入LES的冠状动脉小血管病变患者中，有17例(0.64%)发生支架内血栓事件，而植入PES的患者该事件的发生率为3.51%(53/1511)。六项研究无异质性( I ²=6%， P＞0.10)，采用固定效应模型分析。结果显示，植入LES较植入PES可以降低支架内血栓事件的发生率( RR=0.22，95% CI：0.13~0.37， Z=5.71， P＜0.01)，见 图 5。

在2676例植入LES的冠状动脉小血管病变患者中，有121例(4.52%)发生靶病变血运重建事件，而植入PES的患者该事件的发生率为8.74%(132/1511)。六项研究无异质性( I ²=7%， P＞0.10)，采用固定效应模型分析。结果显示，植入LES较植入PES能显著降低靶病变血运重建事件的发生率( RR=0.56，95% CI：0.44~0.71， Z=4.72， P＜0.01)。

在1516例植入LES的冠状动脉小血管病变患者中，有75例发生靶血管血运重建事件，而植入PES的患者该事件的发生率为(72/870)。五项研究有异质性( I ²=54%， P＜0.10)，采用随机效应模型分析。结果显示，植入LES较植入PES并未显著降低靶血管血运重建事件的发生率( RR=0.80，95% CI：0.45~1.44， Z=0.74， P＞0.05)，见 图 7。

对以上研究的合并结果进行Begg's检验。结果提示，各临床终点事件的合并结果均无发表偏倚。以主要心血管不良事件为评价指标，漏斗图结果显示尚呈对称( 图 8)。以上结果提示本次meta分析的结果比较可靠。

由于主要心血管不良事件为本研究的主要终点事件，且其异质性稍大( I ²=39%)，故本研究根据试验样本量(≥500、＜500)、随访时间(≥2年、＜2年)和试验所在地(北美、欧洲)对其进行亚组分析，试图探索可能的异质性来源。具体结果如 图 9~ 11。结果提示，无论样本量大小(≥500或＜500)，植入LES后患者主要心血管不良事件的发生率均低于PES组(均 P＜0.01)。但是从样本量＜500的亚组分析结果来看，其 I ²值为69%，为中度异质性，提示最终合并结果的异质性可能来自于样本量较小的试验。同样的，无论随访时间长短(≥2年及＜2年)，LES均显示出了优于PES的特性(均 P＜0.01)。有趣的是，在对随访时间≥2年的亚组进行分析后，其 I ²值为58%，存在较大的异质性，提示其可能为最终异质性的来源。类似的结果同样见于对地区进行划分的亚组分析中，来自于北美或欧洲的试验均提示LES优于PES(均 P＜0.01)，其中来自欧洲的试验 I ²值为69%，故最终的异质性可能来自欧洲地区的试验。

由于研究间较大的异质性可能对结果的稳定性产生影响，所以本研究对一些存在明显异质性的结果(主要心血管不良事件以及靶血管血运重建事件)进行敏感性分析，以明确结果中异质性的来源，并在此基础上寻找消除或减少异质性的方法，来得到稳定、可信的研究结果。如 图 12、 13所示，检测结果发现Jeger等 ^{[ 7]} 研究可能是靶血管血运重建事件合并结果异质性的主要来源，除去该研究可明显减小研究间的异质性( I ²=33.7%)，同时Jeger等 ^{[ 7]} 的研究显著影响该研究终点合并结果的稳定性，去除Jeger等 ^{[ 7]} 的研究结果后，两组间差异存在统计学意义( RR=0.61，95% CI：0.437~0.853, P＜0.01)。而对于主要心血管不良事件，敏感性分析未发现显著影响最终结果异质性的单个研究。

冠状动脉粥样硬化常常累及小血管，其病变较非小血管病变更加复杂，常为多支血管病变，并且更容易合并钙化 ^{[ 1]} 。由于内膜增生与管腔大小无关，而小血管的内径较小，所能承受的增生限度小，因此相同程度的内膜增生将导致小血管管腔较非小血管狭窄更加明显 ^{[ 14]} 。冠状动脉小血管病变患者支架植入术后发生支架内再狭窄、再次血运重建以及其他心血管不良事件的风险均较非小血管病变患者高 ^{[ 14]} 。在一项大规模的队列研究中，10 004例患者接受支架植入治疗，研究结果显示，病变血管直径是支架内再狭窄最强的预测因子，参考血管直径每减少0.50 mm，支架内再狭窄的风险便增加60% ^{[ 3]} 。有趣的是，血管直径也是支架植入后支架内血栓、靶病变血运重建风险强有力的预测因子 ^{[ 15- 16]} 。

药物洗脱支架包括PES和LES，两类药物从支架上缓慢洗脱释放，抑制支架植入区域以及附近的血管平滑肌增生，从而达到抑制冠状动脉内膜增生的目的。紫杉醇主要通过干扰哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路发挥药理作用，而莫司类药物则通过干扰细胞微管的形成，从而抑制细胞增殖来达到抑制内膜增生的目的 ^{[ 17]} 。随着药物洗脱支架的广泛使用，支架内再狭窄以及靶病变血运重建的风险已显著降低 ^{[ 18]} 。对于冠状动脉小血管病变患者，Stone等 ^{[ 19]} 的研究也证实，PES对小血管病变患者的治疗效果优于裸金属支架(BMS)。

目前，针对冠状动脉小血管病变不同药物洗脱支架治疗策略的试验多为小规模、单中心研究，结论不一致。鉴于此，本研究将上述临床试验的研究结果进行合并分析，希望通过增大样本量来比较LES与PES在冠状动脉小血管病变中治疗的有效性。meta分析结果提示：对于冠状动脉小血管病变患者，选用LES能显著降低主要心血管不良事件、心肌梗死、支架内血栓以及靶病变血运重建事件的发生率，但是对于心因性死亡和靶血管血运重建，LES与PES比较未能体现出明显的优势。上述结果的 I ²值大多小于50%，提示各研究间不存在明显的异质性，结论可靠。而对于靶血管血运重建，其 I ²值为54%，说明存在较大的异质性。为了寻找可能的异质性来源，本研究首先对此研究结果进行敏感性分析，结果显示Jeger等 ^{[ 7]} 的研究可能是靶血管血运重建事件合并结果异质性的主要来源。Jeger等 ^{[ 7]} 的研究的入选标准为至少一枚支架直径小于3.0 mm，换言之，其对冠状动脉小血管病变的定义标准明显偏大。进一步分析入选患者的基线情况，可发现相对于其他试验，Jeger等 ^{[ 7]} 的研究患者入院诊断为不稳定性心绞痛的比例更高，由此推断，该组患者入院病情可能更危重，病变血管的情况更加复杂。综上，由于Jeger等 ^{[ 7]} 的研究入选的病例其冠脉病变更加严重、复杂，从而有可能导致LES的药理作用优势被其他因素所掩盖。

通过对研究样本量的大小、研究随访时间以及研究地区进行分组，本研究还对主要心血管事件进行了亚组分析。结果显示，无论哪个亚组，LES的优势均存在统计学意义。对于样本量小于500的亚组，其合并结果的 I ²值为69%，而样本量至少500的亚组 I ²值为0%，同样，在欧洲地区试验的亚组合并结果的 I ²值为69%，北美地区则为0%。通过分析每个研究的基本情况，可发现欧洲地区的试验样本量明显小于北美地区。因此，以上两者亚组分析的异质性可能来源于样本量大小。从统计学角度来说，相对较小的样本量其发生随机误差的可能性更大，更易产生偏倚。有趣的是，在随访时间不少于两年的亚组中，存在较明显的异质性( I ²=58%)。其中三个研究的随访时间为两年，一个研究的随访时间为三年，而随访三年的恰恰是之前所讨论的Jeger等 ^{[ 7]} 的研究，因此，我们推测该亚组异质性的来源可能也是Jeger等 ^{[ 7]} 的研究。但是，现有的试验并未进行更长时间(5年甚至更长)的随访，因此LES对冠状动脉小血管病变的长期疗效有待进一步的探索和研究。

本文meta分析也存在一些不足。首先，纳入的研究数量以及病例数总体偏少，而且纳入了观察性的研究。因此，尽管结果不具有明显的异质性，但结论的可靠性以及稳定性有待提高。其次，所纳入的研究对冠状动脉小血管病变的定义并不统一，尤其是Jeger等 ^{[ 7]} 的研究，存在明显差异，由此产生的偏倚无法控制。再者，目前的研究并未对支架的材料、厚度等物理特性进行分层，无法单独对莫司类药物以及紫杉醇的药理作用进行直接比较，因此，LES的优势有可能仅仅来自于支架制作工艺的进步而并非来自于药物本身。最后，多数试验未使用血管内超声(intravenousultrasound)或者光学相干断层成像(optical coherence tomography)对支架植入术后的血管情况进行随访检查，故无法得知临床前的不良事件，如晚期管腔丢失、再狭窄比例等更精确的数据，从而可能掩盖新一代药物洗脱支架可能带来的优势。因此，未来首先需要有更明确的冠状动脉小血管病变定义，最好能有专门的指南或者专家共识。另外，亟须进行大规模、多中心、前瞻性、随机对照研究，并且对支架的材料以及厚度等物理特征进行控制，从而能更加准确地进行有效性以及安全性的比较。最后，需要进一步强化腔内影像技术的应用，以便提供更加精确的结果，从而具体地了解不同支架对临床前不良事件的预防作用。

Funding Statement

浙江省医药卫生科技计划（2017KY357）