磁共振平扫T ₁加权像脑内核团高信号与钆对比剂注射次数的相关性

Abstract

目的

探讨磁共振平扫T ₁加权像脑内核团信号强度变化与钆对比剂注射次数的相关性。

方法

回顾性分析在浙江大学医学院附属第二医院行头颅磁共振增强检查至少三次的39例患者的临床资料。分别选取右侧苍白球、右侧丘脑、右侧齿状核、桥脑、右侧额叶白质作为感兴趣区，测量每次检查时这些区域的平均信号强度，并以额叶白质的信号强度为基数计算各个核团的信号强度比。采用配对样本 t检验比较首次与末次检查苍白球、丘脑、齿状核及桥脑信号强度比差异；采用Spearman相关性检验分析感兴趣区信号强度比与磁共振增强检查次数及其他临床因素的相关性。

结果

齿状核信号强度比在末次检查明显高于首次检查（1.113±0.136与1.014±0.096， P < 0.01）；而苍白球、丘脑、桥脑信号强度比在首次检查和末次检查间差异无统计学意义（均 P>0.05）。齿状核信号强度比与磁共振增强检查次数成正相关（ r=0.329， P < 0.05），与年龄、性别、主要疾病、治疗方式、糖尿病史无相关性（均 P>0.05）。

结论

多次注射钆对比剂与小脑齿状核T ₁加权像高信号可能相关。

含钆对比剂是临床应用最多的磁共振对比剂。由于临床诊断的需要，部分患者可能需要进行多次注射钆对比剂的增强磁共振检查。尽管钆对比剂可以通过肾脏排泄，但多次注射钆对比剂后是否会在人体的某些器官沉积并产生影响尚无定论。

近年来，研究者发现注射钆对比剂后患者脑内会出现异常信号，这种信号被认为是钆对比剂的沉积 ^{[ 1]} 。多篇文献报道钆对比剂主要沉积在脑内的灰质核团，包括苍白球、丘脑、齿状核，其中以齿状核沉积最明显 ^{[ 2- 4]} 。目前，钆对比剂增强磁共振检查日益普及，但关于钆对比剂在患者脑内的沉积情况国内较少报道。本研究通过回顾性分析多次行钆对比剂增强的头颅磁共振图像，观察钆对比剂在患者脑内的沉积情况及其影响因素。

回顾性分析2016年1至9月在浙江大学医学院附属第二医院行头颅增强磁共振检查患者的临床和磁共振资料。纳入标准为至少进行三次以上增强磁共振检查，总观察周期在三年以内，每次间隔一周至半年不等。排除标准：①有卒中史；②有基底节区、小脑或脑干区域肿瘤或相关区域放疗史；③颅内感染，包括脑炎或脑膜炎患者；④磁共振平扫T ₁加权像(T ₁WI)异常或存在伪影者；⑤对比剂注射次数不详者；⑥平扫T ₁WI图像齿状核高信号的疾病，包括继发进展型多发性硬化症或朗格汉斯细胞增生。

共纳入39例患者，其中男性19例(48.7%)，女性20例(51.3%)；年龄13~72岁，平均年龄为(48±15)岁；钆对比剂增强磁共振检查次数3~11次，平均(7±2)次。39例患者中，胶质瘤16例(41%)，转移性脑肿瘤2例(5.1%)，淋巴瘤5例(12.8%)，颅内其他肿瘤13例(33.3%，包括脑膜瘤5例、室管膜囊肿1例、脊索瘤2例、生殖细胞瘤3例、松果体肿瘤2例)，非肿瘤3例(7.7%，包括发作性头晕1例、脑脓肿1例、脑脱髓鞘疾病1例)。31例(79.5%)患者接受过手术治疗，21例(53.8%)患者接受过放射治疗，16例(41%)患者同时接受过手术和放射治疗。2例患者有糖尿病史。

所有患者均采用GE 1.5T或3.0T超导磁共振扫描仪扫描。采用海绵垫固定患者头部防止移动。扫描序列包括T ₁WI、T ₂加权像(T ₂WI)及液体衰减翻转恢复序列(FLAIR)。T ₁WI扫描参数：重复时间(TR)400~500 ms，回波时间(TE)4~10 ms，成像野256×256，扫描层数20层，层厚6 mm，层间距1 mm；T ₂WI扫描参数：TR 3700~4200 ms，TE 90~110 ms，成像野256×256，扫描层数20层，层厚6 mm，层间距1 mm；FLAIR扫描参数：TR 3700~4200 ms，TE 90~110 ms。增强前后的T ₁WI参数和层面一致。对比剂采用钆喷酸葡胺注射液(广州康臣药业有限公司)，经肘前静脉注射，注射速率为3 mL/s，剂量为0.15 mL/kg，注射完毕后采用20 mL等渗氯化钠溶液冲管。

所有磁共振图像被传送至GE ADW4.5工作站，由两位熟悉中枢神经系统疾病的高年资影像科医师共同阅片。在增强前T ₁WI图像上，分别选取右侧苍白球、右侧丘脑、右侧齿状核、桥脑、右侧额叶白质作为感兴趣区，见 图 1，测量这些区域的平均信号强度。如果由于伪影等原因导致右侧感兴趣区显示不清无法评估，则选取左侧相同区域。两位医师存在意见分歧时，通过讨论达成共识。以额叶白质的信号强度为基数，计算各个核团的信号强度比。各部位比值为两位医师测量结果的算术平均数。

采用SPSS 21.0软件进行统计分析。正态性检验采用单样本K-S检验。计量资料以均数±标准差( x ± s)表示，组间比较采用配对 t检验；计数资料以百分比表示。采用Spearman检验分析信号强度比与磁共振增强检查次数及其他临床因素的相关性。 P＜0.05为差异有统计学意义。

四个感兴趣区中，末次检查时齿状核信号强度比高于首次检查(1.113±0.136与1.014±0.096， P＜0.01)；而苍白球、丘脑、桥脑信号强度比在首次和末次检查间差异无统计学意义(分别为1.064±0.116与1.017±0.104，1.016±0.100与0.977±0.096，1.004±0.096与0.974±0.090，均 P＞0.05)，见 图 2、 3。

Spearman相关性分析结果显示，齿状核信号强度比与增强磁共振检查次数成正相关( r=0.329， P＜0.05， 图 4)，但与患者年龄、性别、主要疾病(包括胶质瘤、转移性脑肿瘤、淋巴瘤、颅内其他肿瘤及非肿瘤性病变)、治疗方式(包括手术治疗及放射治疗)、糖尿病史均无相关性(均 P＞0.05)。

本研究结果表明，静脉注射钆对比剂三次及以上的患者中，在末次检查的脑部平扫T ₁WI图像上会出现齿状核高信号，并且齿状核信号强度比与磁共振增强检查次数成正相关，而苍白球、丘脑、桥脑信号强度比则在多次静脉注射钆对比剂后无明显改变，与日本学者Kanda等 ^{[ 5]} 发现小脑齿状核平扫T ₁WI高信号与线性钆对比剂的多次使用有关的结论一致。Kanda等 ^{[ 5]} 采用信号强度比(齿状核信号强度/中央桥脑信号强度，或苍白球信号强度/丘脑信号强度)来描述和评估齿状核及苍白球的钆沉积，结果发现钆对比剂的使用与齿状核和苍白球区域的高信号之间具有相关性。本研究并没有发现苍白球的钆沉积，可能的原因有：Kanda采用的是钆双胺(线性非离子型)，而我们采用的是钆喷酸葡胺(线性离子型)，离子型钆对比剂的稳定性高于非离子型钆对比剂；Kanda在数据处理时采用灰质核团两两互相比较，而我们使用额叶白质作为基质，用灰质核团与额叶白质作信号对比，更为科学、准确。

一些研究发现T ₁WI上灰质核团高信号与患者脑部放疗史 ^{[ 6]} 、多发性硬化 ^{[ 2]} 相关。本文资料未显示T ₁WI的灰质核团高信号与过去的疾病和治疗史相关，而是支持这些高信号与钆对比剂的多次注射有关。国外学者已通过人体解剖和动物研究来寻找更客观的证据。如McDonald等 ^{[ 7]} 和Kanda等 ^{[ 8]} 采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)对尸体脑组织内的钆含量进行评估，发现生前接受过注射钆对比剂磁共振检查的尸体脑组织中钆含量较高。这些研究表明，在多次增强磁共振检查后至死亡期间，脑内可以沉积大量钆。Robert等 ^{[ 9]} 对大鼠注射20个单位钆对比剂，每周一次共进行五周，五周之后定期行磁共振复查，十周后处死大鼠，发现注射8个单位钆对比剂后就可以定性地探测到小脑齿状核信号比增加，注射12个单位后可以定量检测这些信号，停用钆对比剂五周后仍能探测到信号比增高。这项研究证实小脑齿状核T ₁WI高信号与钆对比剂在小脑的沉积有一定关系。

事实上，绝大部分的钆对比剂可以从体内清除，但仍有微量的钆长期停留在体内, 人体内的金属离子尤其是锌离子，会取代少量钆离子，使钆成为游离态，这种置换作用产生出的游离钆离子可以取代生物体内很多肽链和生物酶上的钙离子，从而抑制它们的功能，对人体产生毒性 ^{[ 5]} 。为了降低其毒性，将游离钆离子与螯合剂(如二乙基三胺五乙酸)反应形成稳定的螯合物，这些螯合物在人体内不易解离，毒性降低。所以钆的毒性作用主要由复合物的稳定性决定。常规使用的钆对比剂根据结构可分为线性类和大环类。为了解不同结构的钆对比剂在体内的稳定性，Frenzel等 ^{[ 10]} 在37 ℃的人血清中分析了钆对比剂的解离情况，证实钆离子可以从线性钆对比剂中释放出来，经过15 d后再次观察发现线性钆对比剂的钆离子释放率明显高于大环类钆对比剂。此研究表明大环类钆对比剂比线性类钆对比剂具有更高的稳定性。

目前，关于钆对比剂在脑内核团沉积的机制仍不清楚。本文资料显示，齿状核信号强度比与增强磁共振检查次数成正相关，而苍白球、丘脑、桥脑信号强度比则在多次静脉注射钆对比剂后无明显改变。齿状核位于小脑髓质中部，向上可联系大脑皮质，向下可影响脑干、脊髓，是脑内重要的神经环路节点，与运动和感觉功能关系密切。齿状核区域钆对比剂的大量沉积可能会导致神经纤维传导障碍，进一步影响小脑功能引起肌张力改变、平衡障碍、共济失调等。未来研究可以针对齿状核钆对比剂沉积量与相应神经功能之间的关系进行深入探索。

本研究存在一些不足之处。第一，本研究系回顾性研究，纳入的患者可能具有选择偏倚。第二，依赖单个层面的感兴趣区测量脑内核团的信号强度比容易出现测量偏差，但测量多个层面容易出现部分容积效应。第三，本研究没有评估钆对比剂的时间因素，齿状核的信号强度在经历一个较长时间后可能会有所降低。第四，齿状核信号强度比与增强磁共振检查次数之间的相关系数值偏低，可能与纳入样本量少有关。

综上所述，多次注射钆对比剂后，齿状核平扫T ₁WI会出现高信号，并且与增强磁共振检查的次数成正相关。未来的研究需要进一步明确钆对比剂沉积出现T ₁高信号的可能机制，以及钆对比剂沉积对患者有无不良影响。

Funding Statement

浙江省医药卫生科技计划（2017205359）；国家重点研发计划（2016YFC13066）；国家卫生和计划生育委员会科研基金（2016149022）；国家自然科学基金（8157165）