影像学在肿瘤精准医疗时代的机遇和挑战

Abstract

肿瘤的精准医疗是将个体化的差异包括环境、生活方式及基因等信息纳入肿瘤诊断、治疗和预防的新兴方法。在过去的几十年，成像设备和对比剂的更新、成像序列标准化、图像分析技术以及多模态成像融合技术的发展成为肿瘤精准医疗的基础。随着自动化、可重复科学算法的应用，肿瘤影像定量特征的不断提取，肿瘤临床和影像数据库被不断挖掘和开发，影像基因组学、影像组学和影像大数据人工智能得到了蓬勃发展。这些新的技术进步为影像学在肿瘤精准医疗中的应用带来新的机遇和挑战。

2015年美国提出的“精准医疗计划”(the precision medicine initiative)在全世界范围内产生了深远的影响。精准医疗是以患者个体的诊断和治疗为基础，随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新的医学概念和医疗模式。其本质是从基因和分子水平分析和验证疾病的发生和发展，从而准确地识别疾病的病因和药物作用的靶点，以达到最佳的治疗效果和最小的不良反应 ^{[ 1- 3]} 。肿瘤作为全球性的健康问题，其发病率和病死率逐年上升，因此造成的社会负担日益加重。目前，精准肿瘤学已经成为精准医疗的一个重要分支，属于精准医疗中的前沿领域，内容涉及肿瘤的预防、诊断和治疗 ^{[ 1- 4]} 。

在过去的二三十年间，影像学技术的发展在很多方面改变了肿瘤学。如今，精准医疗计划为肿瘤影像学带来了新的机遇和挑战。在人类基因组学、代谢组学和蛋白质组学等方面取得进展的同时，肿瘤临床和影像数据库被不断挖掘和开发，影像基因组学、影像组学和影像大数据人工智能得到了蓬勃发展，为肿瘤的精确诊断和治疗提供了有力的技术支持。

医学影像在肿瘤定性和定量评估、外科手术方案的精确设计和术前模拟等方面起着重要作用。不同的成像方式提供不同级别的诊断信息，而每种成像方法都有其优缺点和特定的适应证。不同成像方法获得的图像信息还可以进行融合并综合分析，从不同的角度和层面对肿瘤进行准确的定性和定量评估，为制订更合理、更全面的治疗方案提供依据 ^{[ 5]} 。在过去的几十年间，成像设备和对比剂的更新、成像序列标准化、图像分析技术以及多模态成像融合技术的发展和应用，为肿瘤精准医疗奠定了基础。

成像设备和配套软件的不断发展和更新大大提高了病灶精细化结构的可视性，有利于更好地显示肿瘤病变范围和性质。例如，在过去十几年里，我们从单层CT发展到多层螺旋CT、双源双能量CT、PET-CT。这些新技术可以实现对病灶的四维CT重建，提供精确的组织成分密度识别和代谢信息，从而实现肿瘤病灶的精准诊断和评估。而新的对比剂，包括肿瘤靶向标记、成像探针、放射性示踪剂的发明，不仅让肿瘤的早期发现成为可能，还可以探索肿瘤形态学以外的病理过程 ^{[ 5]} 。

一直以来，影像学是一门以定性为主的科学。标准化扫描序列方案的推广和使用，不仅使得多中心影像数据库的建设变为可能，同时也让影像学有可能成为定量的、高重复性的科学。医学图像的分析对于影像学检查的结论有很大的影响。近年来，越来越多的分析软件开发出来并投入应用，使得图像分析越来越定量化和标准化。例如：计算机辅助检测系统的临床应用提高了肺癌和乳腺癌的检出率，在几乎不增加成本的基础上，可与放射科的工作流程很好地整合，提高了工作效率 ^{[ 6- 7]} 。

多模态成像融合系统采用同一病灶在不同成像方式中的图像对比分析方法，通过互补和交叉验证来实现肿瘤的精确定位和定性诊断、肿瘤分期的判断、治疗方案的设计和术中实时监测等。目前应用的技术主要包括：PET-CT、PET-MRI和超声-CT/MRI图像融合技术。这些技术不仅融合了解剖学、形态学和功能信息，还能检测细胞生理代谢和分子信息 ^{[ 8]} ，在病灶显示、局部和(或)远处淋巴结转移、确定肿瘤的TNM分期和微创介入治疗中都起着重要的作用。

但是，目前，精确配准和融合方法仍是成像融合技术中最具挑战性的一个方面。此外，对融合成像信息的解释、针对不同类型肿瘤的治疗目标和最佳融合成像方法的选择也是临床肿瘤诊疗过程中需要解决的重要问题。随着成像技术和计算机技术的不断发展，多模态成像融合技术在融合速度、稳定性和精确度等方面都日益改善。同时，多模态对比剂的发展和应用也为多模态成像融合技术开辟了新的研究方向。

2003年欧洲放射和肿瘤治疗学会(ESTRO)首次提出放射基因组学的概念(radiogenomics)，意在建立基因表达谱数据与影像学特征之间的关联 ^{[ 9]} 。2007年，《自然·生物技术》( Nature Biotechnology)杂志上，以色列学者Segal等 ^{[ 10]} 提出了“三步策略”建立影像特征与基因表达谱之间的“关联图”。文章以三期对比增强CT扫描获得的28个影像特征与原发性肝细胞癌患者基因表达谱为例，说明了“三步策略”。目前，“三步策略”已成为影像基因组学研究的标准“样版”。

迄今，影像基因组学研究在乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、肾癌、前列腺癌、肝癌中均有开展 ^{[ 10- 18]} 。研究表明，肿瘤基因的异质性越大则越容易发生对治疗的抵抗和远处转移，说明肿瘤基因的异质性与患者的预后相关。基因组学的异质性大可以推测肿瘤内部的异质性大，最终表现为患者的临床预后较差。这种异质性可以通过影像基因组学评估。例如，研究发现肿瘤的占位效应和强化模式可以预测肿瘤的增殖和缺氧基因表达模式；特定的成像模式可以预测表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达，而EGFR是一个已知的肿瘤治疗靶点 ^{[ 15- 16]} 。此外，某些图像的特定特征可以预测肿瘤的诊疗结果，因此研究者们推断磁共振成像在一部分肿瘤如胶质母细胞瘤的全基因组表达中可提供一个无创性的“活体图谱” ^{[ 12]} 。Segal等 ^{[ 10]} 发现在肝细胞癌中有类似的研究结果，他们认为28个影像特征的结合足以重建116个基因表达模块的变异情况。

需要注意的是，影像基因组学所分析的是影像学特征与基因特征的相关性，而不是确定因果关系，因此从图像的特征并不能确定肿瘤特有的基因组学或蛋白组学特征。但是，成像特征与基因特征的相关性可以进一步提示临床是否需要进行特定的基因突变检测，还可以提示肿瘤活检部位，帮助验证组织病理学特征，这对于临床决策很重要。因为肿瘤组织病理学的误诊率高达20%以上 ^{[ 19]} ，而病理学诊断错误大多是由于抽样误差和观察者的差异造成的。因此，肿瘤的组织病理学诊断需要大量额外的定量诊断信息进行交叉验证，而影像基因组学为其提供了重要的验证方法。

2012年，荷兰学者Lambin首次提出影像组学(radiomics)的概念，即高通量地从放射影像中提取大量的影像特征 ^{[ 20]} 。同年，Kumar提出影像组学应为高通量地从CT、PET或磁共振中提取并分析大量的定量影像特征 ^{[ 21]} 。2015年，影像组学被最终定义为高通量、自动地从CT、PET或磁共振图像中分析大量定量的影像数据，从而提取出它们的特征 ^{[ 22]} 。与传统影像学对医学图像进行单纯的视觉图像分析不同，影像组学数据包括一阶、二阶和高阶数据统计，这些数据与患者的其他数据相结合，经过复杂的生物信息学工具进行挖掘处理，提供有关肿瘤病灶更多、更精确的信息，可能有助于提高肿瘤诊断和预后判断的准确性。

肿瘤具有不同层次时间和空间上的异质性，包括基因、蛋白质、细胞、微环境、组织和器官，这给肿瘤影像学评估带来了巨大的应用前景。随着新的成像设备、对比剂、标准化扫描方案及多模态成像技术的发展应用，影像学可以进行肿瘤的定量成像。进一步开发“智能”的自动化分析软件，从图像中提取更多的信息是我们面临的新的挑战和未来的研究方向。

影像组学的研究和应用均基于一个假设，即对传统的和新的医学成像获得的图像进行分析，可以得到目前没有过的额外信息，更具体地说，就是肿瘤的基因组学和蛋白质组学模式可以用宏观的图像特征表示 ^{[ 20]} 。我们可以依据图像推断出肿瘤的表型、基因—蛋白特征，为肿瘤的诊断、治疗、预后预测等提供信息。

影像组学的工作流程包括：首先，获得高质量和标准化的图像，这一图像由自动分割方法或者有经验的放射科医师或放疗科医师手动提取完成，定义肿瘤的范围区域；然后，从定义的肿瘤区域中提取定量的影像学特征，例如信号强度分布、纹理异质性、形态学特征以及肿瘤与周围组织的关系等；随后对提取的图像特征进行选择，并根据特征的独立性、可重复性和突出性定义最有价值的特征，再分析选定的特征与治疗结果或基因表达的关系；最后，通过将成像特征纳入诊断或治疗结果的预测模型，对常用预测因子的附加值进行评估，从而进行准确的风险分层 ^{[ 20]} 。

在中国，大多数肿瘤患者在病程中接受多次CT、磁共振和PET检查，这些数字图像为影像组学数据库的建设提供了数据来源。未来，我们可以采用影像组学研究方法对这些检查图像进行更深入的分析，并建立一个前所未有的大数据，从而发现与肿瘤特征相关的影像特征。

影像组学虽然来源于基础研究，但正在被临床研究和临床实践所关注。对于临床放射科医师来说，影像组学可实现肿瘤异质性的可视化，有助于常见和罕见肿瘤的诊断。肿瘤异质性的可视化是评估肿瘤侵袭性和预后的关键。例如，已有研究证实，影像组学分析可以鉴别诊断良性前列腺组织和前列腺癌。Hobbs等 ^{[ 11]} 发现，在胶质母细胞瘤患者中，肿瘤内蛋白质表达模式与病灶磁共振平扫及增强图像的影像学表现相关。这一结果证实了基于图像引导下的蛋白质组学可以确定肿瘤组织的特征，从而寻找肿瘤诊断的特异性的生物标志物和治疗靶点。OConnor等 ^{[ 23]} 则发现CT增强分数可以在一定程度上预测卵巢癌患者化疗的疗效。在针对肺癌的研究中，研究人员发现，CT可以通过测量癌灶体积大小来进行疗效评估，而PET通常使用氟脱氧葡萄糖(FDG)的最大和中位摄取值来预测肿瘤的预后。但是，目前关于FDG摄取更复杂的描述开展有限 ^{[ 24- 25]} 。El Naqa等 ^{[ 26]} 在FDG PET图像中提取强度体积直方图体积纹理特征以预测头颈部癌和宫颈癌患者对治疗的应答情况。另有研究者应用形状和纹理参数对放化疗联合治疗食管癌患者的治疗反应和预后进行了预测 ^{[ 27]} 。这些研究结果都表明，对图像进行定量特征的提取可以提高影像学在肿瘤的诊断、对治疗应答情况的预测和疗效监测中的能力 ^{[ 28- 31]} 。影像组学分析工具的应用，数据库的不断建设和完善，分子和其他生物标志物的发现可以帮助临床决策，使肿瘤患者获得个体化的精准医疗。

在精准医疗时代，每例患者都可收集到千兆字节的数据，影像基因组学、影像组学数据是其中的重要组成部分。在肿瘤影像学领域，大数据发展尚处于早期阶段，但人工智能技术的强势介入使得肿瘤影像大数据可能转换成有效的临床决策 ^{[ 32]} 。2017年7月8日国务院印发的《新一代人工智能发展规划》提出了我国研发人机协同临床智能诊疗方案的计划。人工智能技术的进步和医疗大数据的不断积累促使智能医疗的发展进入新时代。

人工智能是工程学、智能机器和计算机程序的科学。在过去五年里，随着大数据源的建设和投入使用，分类式计算机系统的发展和基于神经网络现代算法的开发，人工智能的用途显著增加 ^{[ 33- 34]} 。机器学习是人工智能的一个部分，与传统的计算机编程不同，它可在经验中学习和改进，不要求编写代码来详细说明程序将采取的每一步 ^{[ 35]} 。深度学习指的是机器学习技术的一个重要子集，它使用基于人脑的结构和功能开发的算法，这些算法被称为人工神经网络(ANN)。ANN由多个层次组成，每层接收前一层的输出，执行一个离散任务，然后将其输出并传递给下一层。ANN是一个计算机程序结构，它教自己如何从大量的数据中学习 ^{[ 36- 37]} 。采用人工智能技术识别和分析医学图像时，首先需要将大量的图像数据提供给计算机系统，对其进行训练，使其学习如何检测病灶。在训练阶段，最重要的是告诉计算机它在看什么——这意味着每个图像必须有一个描述性的标签。提高人工智能效率的一个重要方法就是增加训练数据量 ^{[ 38- 39]} 。目前，人工智能研究已在肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、肝癌、皮肤癌等患者中开展，研究的关注点集中在病灶的检出、肿瘤的诊断与鉴别诊断、分期、预测预后和表达基因型等方面 ^{[ 40- 44]} 。这些研究的结果表明，人工智能的诊断精确度可以达到专家水平。

肿瘤的精准医疗要求大量的综合数据。从医学图像数据中提取的大量影像组学特征可以生成一个包含临床信息在内的生物大数据库。可分层的机器学习技术的开发对于寻找和识别与结果变量和临床病史相关的有用图像特征非常重要。目前，人工智能在医学影像学领域的应用已经有了突破，特别是机器学习，例如对肺结节性质、恶性程度、远处转移与否和肿瘤淋巴结转移检测 ^{[ 42]} 。研究者们正在试图通过人工智能寻找疾病特异性成像生物标志物。但是，有效标记医学数据对开发高效的深度学习模型提出了挑战 ^{[ 43]} 。比如，深度学习模型需要大数据输入训练，但大规模收集病理学证实的肿瘤图像成本较高，在对不同类型临床信息进行标签整合的时候可能需要提供一种替代的方法来训练模型。尽管我们通过深度学习模型获得临床见解和优化学习网络结构对多模态医学数据(例如MRI、基因组学和临床数据)产生的作用并不确定，但通过分层网络提取模式可为影像组学的大规模应用提供巨大的机会 ^{[ 32]} 。

影像基因组学、影像组学研究遵循医学大数据模式，并涉及大量的生物医学数据挖掘。在大数据时代，影像组学的关注点在于大量图像数据的管理、基因表达谱以及相关的临床资料。对多个数据源(例如医疗机构)和各种数据类型(例如多模态成像数据)进行数据共享和集体管理也是一个特别复杂的问题。将不同成像方案和参数的图像数据标准化是进行机器学习的一个先决条件。肿瘤全基因组图谱(肿瘤的全基因组测序信息)为医师提供了大部分临床数据和基因信息；类似的，肿瘤影像数据库分享了大量的肿瘤影像数据。得到这些数据之后，可以开发定量成像网络，从而整合现有的数据，以便对预测肿瘤治疗疗效的特异性影像学指标进行验证 ^{[ 45]} 。最近出现的磁共振指纹概念，标志了伪随机采集参数的定量磁共振最新进展 ^{[ 46- 48]} 。这种技术使用重复数据采集方法，采集从不同组织中产生的信号，并使之具有唯一的信号特征或“指纹”，能同时获得所研究的肿瘤内部不同物质特性 ^{[ 48- 50]} 。然而，目前大规模、高质量的肿瘤数据库，包括完整的临床标记、标准化影像组学特征和分子谱并没有被获取，因而不能广泛用于数据共享、实验评价以及影像组学的可重复性研究。

过去二十年，医学影像学的进步为我们提供了迄今针对肿瘤最强有力的评估分析工具。随着临床影像数据的增长，模式识别工具的数量和数据集规模明显增加，基于图像的计算模型在肿瘤的精确诊断和指导治疗中发挥越来越重要的作用。影像基因组学、影像组学研究面临的挑战仍然是探索肿瘤的异质性、开发可分层的计算机模型，优化特征提取和分析特异性图像特征的临床意义。我们相信，在大数据时代，随着数据库建设的日益完善，机器学习新算法的出现，肿瘤定量成像在诊断、治疗反应和预后的预测方面的潜能将被进一步发掘出来。放射科医师应该是促进人工智能在医学领域应用的前沿人物。未来放射科医师的报告将包括量化的结果和结构化的临床建议，并反馈给图像存储和传输系统(PACS)以及电子病历系统。这种结合了医学图像判读、结构化临床建议和定量测量数据的报告是肿瘤医学影像和精准医疗的基础。

Funding Statement

浙江省医药卫生科技计划（2017205359）；国家重点研发计划（2016YFC13066）；国家卫生和计划生育委员会科研基金（2016149022）；国家自然科学基金（8157165）