《艾滋病诊疗指南第三版(2015版)》更新解读

Abstract

2015年中华医学会感染病学分会艾滋病学组发布了第三版《艾滋病诊疗指南》。新版指南强调抗病毒治疗时点前移:一旦成人确诊感染人类免疫缺陷病毒(HIV), 若无禁忌宜尽早启动抗HIV治疗。对于合并机会性感染的HIV感染者, 在感染控制、病情稳定后也应及早开始抗病毒治疗。尤其强调HIV合并结核患者在CD4阳性淋巴细胞数少于200/μL的情况下, 建议抗结核两周内即开始抗病毒治疗。在抗HIV治疗用药中, 淘汰了一些毒副作用大、依从性较差的药物, 如司他夫定、去羟肌苷、茚地那韦等, 优选抗病毒效力强、服药方便的组合, 如拉米夫定、替诺福韦、依非韦伦组合。对于HIV感染的婴幼儿, 亦主张及早抗HIV治疗。对于五岁以内的幼儿, 主张确诊后即启动抗病毒治疗。对于HIV感染的孕产妇, 建议尽快予以全程、联合抗HIV治疗, 寓防于治。

从1983年发现人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)到1996年倡导联合抗病毒治疗，基于快速发展的HIV相关基础与临床研究，人类已经从当初面对艾滋病疫情的茫然无措到能够仓促应战，再进到现在与艾滋病的“战略相持”阶段。一方面人类在HIV预防和治疗领域的艰苦努力使得HIV疫情蔓延速度不断延缓，新感染人数不断减少(目前新发感染病例数较21世纪初下降了35%) ^{[ 1]} ，但另一方面目前人类尚无法彻底清除已经感染HIV宿主的前病毒和储存库。自从我国对艾滋病防治实行“四免一关怀”政策以来，中华医学会感染病分会艾滋病学组于2005年制订了中国第一版艾滋病诊疗指南，后鉴于疫情变化及国内外研究进展，于2011年对第一版进行修订，出台了《艾滋病诊疗指南》第二版 ^{[ 2]} (简称“第二版指南”)。随着时间推移，无论是艾滋病的基础研究抑或临床诊疗方面，都呈现出巨大的发展。因此，中华医学会艾滋病学组近来针对第二版指南进行了修订，形成新的指南——《艾滋病诊疗指南第三版(2015版)》 ^{[ 3]} (简称“第三版指南”)，以期更好地促进临床诊疗发展，提高病患者生存和生活质量。

第三版指南与第二版指南比较，主要的变化集中在联合抗HIV治疗时机的选择、用药方案、疗效监测频率以及防治相关机会性感染等方面。此外，第三版指南对于HIV-RNA检测手段进一步细化，并就HIV-RNA定量检测在临床HIV抗体不确定情况下的应用作了推荐；对于母婴阻断和职业暴露则基于临床实践经验的进一步丰富和临床可供选择用药的优化，在首选方案用药方面有了细微的调整。

第三版指南在抗病毒开始时机方面的调整最为明显：患者处于无症状期，CD4阳性淋巴细胞数大于等于350/μL但小于500/μL，由“考虑治疗”改为“建议治疗”；对于CD4阳性淋巴细胞数大于500/μL者亦纳入考虑治疗范围。这些改变都是对抗HIV治疗时机前移的具体应用，体现了“治疗即预防”的理念 ^{[ 4]} 。对于家庭中夫妻一方为HIV感染者而另一方为HIV阴性的情况，建议感染者尽早治疗，此举主要是为了减少HIV传播。此外，对于合并机会性感染的HIV患者，第三版指南反复强调一旦确诊HIV感染，符合条件者宜尽早开始抗病毒用药。这些改变都在强调抗HIV治疗对于防治艾滋病的关键作用 ^{[ 5]} 。这一观点源于2015年在加拿大温哥华举行的第八届国际艾滋病学会(International AIDS Society)会议所发布的“抗病毒治疗的启动时机”(strategic timing of anti-retroviral treatment，START)研究结果。该研究还强调，在HIV感染确诊后立即开始抗病毒治疗(anti-retroviral therapy)将获益更多 ^{[ 6]} 。

有关抗HIV治疗药物选择，去羟肌苷(DDI)、茚地那韦(IDV)和司他夫定(D4T)均已不再推荐用于临床治疗。这是随着新药不断涌现，临床可用的低毒高效药物增多导致的必然结果。用药方案的调整主要针对一线方案：第二版指南为两种核苷类联合依非韦伦/蛋白酶抑制剂或拉替拉韦(RAL)/依曲韦林(ETV)，第三版指南将依曲韦林调整为利匹韦林(RPV)。但同时应注意，利匹韦林抗病毒效力相对较弱，基线HIV-RNA复制量超过1×10 ⁵拷贝/mL者不宜选用 ^{[ 7, 8]} 。替代方案中删除了司他夫定用药组合，因而在替代方案中只剩齐多夫定+拉米夫定(AZT+3TC)，外加非核苷类奈韦拉平(NVP)。但在第三版指南中奈韦拉平地位也有弱化，这是因为与依非韦伦相比，奈韦拉平优势不足，劣势明显(服药便捷性差；易发生肝毒性、皮疹及受用药群体CD4数值限制)。随着新药增多，奈韦拉平逐渐减少应用将成为趋势 ^{[ 9]} 。对照2015年版美国卫生与人类服务部(Department of Health and Human Services)推荐的五种抗HIV治疗方案：① 度鲁特韦/阿巴卡韦/拉米夫定(DTG/ABC/3TC)；② 度鲁特韦/替诺福韦/恩曲他滨(DTG/TDF/FTC)；③ 埃替格韦/可比司他/替诺福韦/恩曲他滨(EVG/c/TDF/FTC)；④ 拉替拉韦/替诺福韦/恩曲他滨(RAL/TDF/FTC)；⑤ 地瑞那韦/利托那韦+替诺福韦/恩曲他滨(DRV/r/ TDF/FTC)，其中前四种为整合酶抑制剂+核苷类反转录酶抑制剂，第五种为蛋白酶抑制剂+核苷类反转录酶抑制剂。而原先被推荐的方案如阿扎那韦/利托那韦+替诺福韦/恩曲他滨(ATV/r/ TDF/FTC)因其较明显毒副作用导致较高的换药率 ^{[ 10]} 而调整为备选方案；依非韦伦/替诺福韦/恩曲他滨(EFV/TDF/FTC)则因为依非韦伦具有中枢神经系统毒性以及可能导致抑郁自杀等毒副作用 ^{[ 11]} 而成为备选方案。随着国内药品供应的丰富，整合酶抑制剂可能作为主流应用而将列入我国今后的指南。

对于HIV感染的婴幼儿，第三版指南强调5岁以内者，不论其CD4阳性淋巴细胞数及WHO临床分期如何，均应积极开启抗病毒治疗；对于5岁以上儿童，建议CD4阳性淋巴细胞数小于500/μL开始抗病毒治疗。这些指标变化较原有指南均体现了抗HIV时机上的理念更新，而且这些更新完全以近年来相关临床研究数据为基础 ^{[ 12, 13]} 。相对应的是，针对婴幼儿(3岁以内)的抗HIV方案，由于婴幼儿体内药物代谢很快，其免疫系统功能也尚未发育完全，感染不易被控制，体内病毒载量通常较高，因此婴幼儿治疗需要非常强效的方案 ^{[ 3]} 。鉴于司他夫定已经弃用，第三版指南推荐首选阿巴卡韦。对于曾接受非核苷类用药预防者，建议首选洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)以避免因耐药株存在而影响抗病毒疗效进而导致抗病毒治疗失败 ^{[ 14]} 。对于3岁以上儿童，按照药物的使用说明，依非韦伦可用于一线方案；替诺福韦在国外亦批准用于此年龄段的HIV感染者。评估儿童抗病毒疗效时，临床评估要与实验室检查相结合。对于一线非核苷类用药组合治疗失败者可换用洛匹那韦/利托那韦组合，但对于洛匹那韦/利托那韦组合治疗失败的3岁以下感染者，鉴于儿童依从性可能较差，建议加强依从性，继续原方案治疗并监测。而与之不同的是，3岁以上儿童洛匹那韦/利托那韦治疗失败后可换用双核苷类加一种非核苷类药物组合。

对于HIV合并HBV感染者，第三版指南指出要尽早开始抗HIV治疗，注意将覆盖HBV的两种药物合用(拉米夫定+替诺福韦)。同时针对替诺福韦肾损害的不良反应，建议不能耐受替诺福韦者弃用替诺福韦而加用恩替卡韦(ETV)以保持对HBV的抑制，防止单用拉米夫定产生HBV耐药 ^{[ 15]} 。对于丙型肝炎患者，近年来涌现出大量直接抗HCV治疗用药。因此第三版指南指出，对于合并HCV感染者治疗宜灵活：既可参考丙型肝炎治疗指南 ^{[ 16]} 将HIV药物与新的抗HCV药物合并应用，也可以在患者外周血CD4阳性淋巴细胞计数200/μL以上时继续原有长效干扰素联合利巴韦林的治疗选择。

随着循证医学证据及临床经验的积累，第三版指南在HIV感染者临床常见机会性感染方面做了较多的调整和改进。

肺孢子菌肺炎(pneumocystis jiroveci pneumonia，PCP)治疗用药方案细化，更加辩证地采用不同剂量及疗程，这主要是临床合并PCP的HIV感染者用药负担较重，且复方磺胺甲噁唑服用后往往会出现一系列临床不良反应，因此根据患者体质量适当调整剂量以增加药物耐受性。在治疗之后还强调PCP预防治疗的重要性，这缘于我国学者基于临床一线大规模研究证实预防PCP用药对于降低患者相关病死率有显著作用 ^{[ 17]} 。

随着国内外HIV合并结核杆菌感染研究的深入开展，近几年在此领域积累了较多经验。此次指南明确了HIV患者骨结核、中枢神经系统结核治疗疗程。鉴于免疫重建炎性综合征即使出现也较容易处理而很少出现死亡 ^{[ 18]} ，因而建议尽早启动抗病毒治疗。对于合并结核杆菌感染者，现推荐以外周血CD4阳性淋巴细胞计数200/μL为界值，然后将抗病毒起始时间进行分类：对于CD4阳性淋巴细胞计数少于200/μL的患者，建议肺结核者抗结核治疗2周内开始抗病毒治疗 ^{[ 19]} ，而中枢神经系统结核者建议抗病毒治疗稍推迟 ^{[ 20]} ；对于CD4阳性细胞计数大于200/μL，肺结核病情较严重者，建议在抗结核治疗8周内开始抗病毒治疗，如病情较轻，则可在抗结核治疗2周后再开始抗病毒治疗。对于CD4阳性细胞超过200/μL而患有中枢神经系统结核感染者，应尽早启动抗病毒治疗。但囿于目前有限的研究数据，临床宜根据具体情况斟酌决策。对于疑似潜伏结核患者推荐采用结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT)检测，但要注意排除活动性结核病，以免单药预防应用导致结核杆菌产生耐药。另外，第三版指南增加了利福平作为潜伏结核预防用药，为临床提供了用药选择余地；非结核分枝杆菌常见分类除了鸟分枝杆菌外，补充了戈登、堪萨斯分枝杆菌；提出采用免疫胶体金技术作菌株初步鉴定，以基因扩增及测序进行深入分型鉴定；主张强化治疗方案，由原来普通病例两联用药、重症病例三联用药改为普通病例三联、重症病例四联甚至五联用药。此举意在扩大潜在多种分枝杆菌菌株混合感染覆盖面，以避免少见分型因没有药物覆盖而发生治疗失败 ^{[ 21]} 。

第三版指南对于CMV感染部分调整较大，细化了更昔洛韦用法，推荐剂量较前减少，可能是考虑到较大剂量在增加患者白细胞减少、肝损害等不良反应同时未能相应提高临床疗效。第三版指南根据临床CMV感染部位多发的情况补充了CMV消化道感染及CMV脑炎的诊断及处理原则。第三版指南还增加了单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒感染的诊治，这都是临床经验进一步丰富的体现。

在无法应用两性霉素B的隐球菌性脑膜炎患者替代治疗中，第三版指南对应用氟康唑剂量及疗程有明显改变：建议增加氟康唑剂量以保证临床疗效。随着人口流动增加，国内HIV感染者前往东南亚的机会增多，回国后部分患者因缓慢起病而就诊时发现马尔尼菲青霉菌感染。此外，在临床上可见福建、两广及云贵地区的患者中，以中长期发热、肝肾损害、血细胞异常等为主要表现的患者最终确诊为马尔尼菲青霉菌感染的也不在少数 ^{[ 22]} 。因此，新增了马尔尼菲青霉菌病处置原则。

第三版指南有关实验室检查部分亦有调整，主要集中在检测技术革新及其相关临床应用方面。如增加HIV-RNA定量检测方法描述及比较；指出了HIV定量检测用于HIV感染确诊的价值。在临床上，随着抗病毒治疗时间的累积，越来越多的患者外周血CD4阳性淋巴细胞亚群检测值长期稳定，因此第三版指南建议外周血CD4阳性淋巴细胞亚群检测间隔延长，甚至其水平高于500/μL后可选择不做淋巴细胞亚群检测。但建议HIV-RNA检测间隔时间应灵活，比如应用化疗、糖皮质激素等药物而可能导致病毒感染反复时，宜缩短病毒载量监测时间间隔，同时对于更换抗病毒方案前后、出现艾滋病相关临床症状时，监测时间间隔亦应缩短。

为阻断HIV母婴垂直传播，建议所有HIV感染妊娠期妇女在确诊后立即开始联合抗病毒治疗，寓防于治。同时推荐首选洛匹那韦/利托那韦而非奈韦拉平，这主要是考虑到洛匹那韦/利托那韦具有较强的抗病毒效力同时不良反应较好耐受；而依非韦伦在妊娠早期有导致胎儿神经管缺陷的风险 ^{[ 23]} ，奈韦拉平应用于外周血CD4阳性淋巴细胞计数大于250/μL的女性患者存在较高的肝损害风险。因此将奈韦拉平放入备选方案。对于育龄期妇女，如有怀孕意向或未采取避孕措施，第三版指南提出起始治疗时即不选择依非韦伦，体现了指南的可操作性和临床前瞻性。

在HIV职业暴露后处理方面，第三版指南删除了首选方案中的司他夫定，这是因为该药已经停止供应；增加备选方案一个拉替拉韦。拉替拉韦作为整合酶抑制剂可抑制病毒整合入人体细胞核基因组，而这一过程在职业暴露造成感染时必然经历且晚于反转录酶抑制剂作用阶段。对于较晚(24 h或更晚)开始服用阻断药物者，理论上在核苷类、非核苷类应用较晚因而未能及时阻断的情况下，整合酶抑制剂可以争取成功阻断的机会，从而增加暴露后预防的成功率。另外，拉替拉韦不良反应较小，相对于依非韦伦的头晕、噩梦 ^{[ 24]} ，洛匹那韦/利托那韦腹泻等情况，拉替拉韦是可靠、实用而平和的HIV暴露后预防阻断药物。

总之，第三版指南是在原有指南之上，根据近年来国内外艾滋病的基础与临床方面的最新进展修订而成。相比国外艾滋病诊疗指南，虽然我们可获得的抗HIV药物种类仍较为有限，但第三版指南同样强调了及早抗HIV治疗、合并机会性感染而暂时不能抗病毒者可待病情稳定后尽早开始抗病毒治疗的观点，体现出“治疗即预防”的理念。今后，随着治疗药物种类的进一步增多，我们的临床用药选择还将会有新的补充和改进。

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"十二五"国家传染病防治科技重大专项(2012ZX10001-003)