京都全球共识对中国幽门螺杆菌感染治疗的启示

Abstract

《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》于2015年7月在《消化道》( Gut)杂志全文发表。该共识对胃炎的病因学分类、诊断评估、幽门螺杆菌(Hp)感染相关消化不良及Hp胃炎治疗理念进行了革新, 是继欧洲Maastricht Ⅳ共识之后发布的又一项有关Hp感染的重要国际共识。该共识的发布将有助于提高我国临床医师对Hp感染胃炎诊治的认识。但是, 我国Hp感染人口基数大、抗生素耐药率高、卫生资源相对缺乏, 因此临床实践中不能照搬国际共识, 应制定适合我国国情的Hp感染诊治策略。

1983年，澳大利亚学者Warren和Marshall成功从胃炎和消化性溃疡患者胃黏膜标本中分离出幽门螺杆菌( Helicobacter pylori, Hp)，成为消化性溃疡治疗历史上的里程碑事件。30多年来，国际和国内先后制定并更新了若干共识意见，推动和规范全球的Hp相关疾病的防治。目前已公认Hp是导致胃癌发生的最常见原因，但何为根除Hp感染的最佳时机？无症状Hp感染者是否应进行根除治疗？根除Hp后如何随访？一系列问题至今尚未明确。

为此，来自全球40余位相关领域专家于2014年1月31日至2月1日在日本京都召开了共识会议，采用Delphi方法、无记名投票电子系统，对预先准备的四部分内容的23个临床问题和相关陈述进行表决，其中22个问题和相关陈述构成了《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》(以下简称《京都共识》) ^{[ 1]} 。《京都共识》对胃炎病因学分类方法进行了概念上的革新，明确了胃炎的诊治策略以及强调了Hp在功能性消化不良诊治和胃癌预防方面的临床价值。本文将介绍《京都共识》的主要内容，并结合我国的实际情况探讨适合我国国情的Hp治疗策略。

目前广泛使用的ICD-10于1989年发布，其对慢性胃炎的分类主要基于组织学和内镜检查特点，缺乏对病因的阐述，尤其是未将Hp作为致病因素纳入胃炎的分类，故已经过时。《京都共识》建议采用新的ICD-11分类法，该分类法基于病因学进行分类，将Hp感染作为胃炎的首要病因，更为完善合理。

《京都共识》认为Hp胃炎应被视为一种感染性疾病，即使患者没有出现任何症状或并发症(如溃疡或胃癌)。Hp发现者之一Warren早在1979年就注意到胃黏膜中细菌的存在与慢性胃炎活动性相关。随后的研究也证实，80%~95%的慢性活动性胃炎患者胃黏膜中有Hp感染，几乎所有的Hp感染者均存在慢性活动性胃炎组织学特征，且Hp分布与胃内炎症分布一致。Hp感染引起慢性胃炎符合Koch法则 ^{[ 2]} 。

Hp感染主要通过口—口传播、粪—口传播，因此，Hp胃炎实际上是一种传染性疾病。我国属于发展中国家，部分偏远地区经济卫生条件欠佳，Hp感染率相对较高，应采取改善水源供应、注意母婴喂养方式、提高居住卫生水平等措施，从根本上控制感染源、切断传播途径，降低Hp感染率。

消化不良是一组常见的临床症候群，包括餐后饱胀、早饱、上腹烧灼感、上腹胀气、嗳气等。消化不良经相关检查排除器质性疾病者为功能性消化不良。美国胃肠病学会专家认为，功能性消化不良治疗中有确切疗效的方案仅仅是根除Hp和质子泵抑制剂治疗，且Hp阳性患者根除治疗是最经济有效的方法，一次治疗可获得长期效果 ^{[ 3]} 。一项纳入了2541例非溃疡性消化不良患者的系统性回顾研究表明，根除Hp后消化不良症状缓解率为36%，优于安慰剂对照组 ^{[ 4]} 。我国《第四次幽门螺杆菌感染处理共识》和《慢性胃炎共识意见》也均推荐对Hp阳性慢性胃炎伴消化不良者行Hp根除治疗 ^{[ 5, 6]} 。

《京都共识》再次强调Hp胃炎可导致部分患者出现消化不良症状，并指出Hp感染相关的消化不良是一种独特的疾病实体。主张将Hp根除治疗作为Hp阳性消化不良患者的一线治疗方案。如消化不良症状在Hp根除成功6~12月后消失，提示消化不良与Hp感染有关；如成功根除6~12月后症状仍持续存在或消退后又复发，则应考虑功能性消化不良。

国外有共识推荐在Hp高感染(≥20%)且胃癌低发区( < 10/10万)对未经调查消化不良患者(如年龄 < 40岁，年龄根据当地上消化道肿瘤发病特点确定)采用“Hp检测与治疗”策略，即无报警症状(包括消化道出血、持续呕吐、近期体质量显著减轻、吞咽困难、吞咽疼痛或腹部肿块等)的患者可先采用非侵入性方法检测Hp，如结果阳性给予根除治疗 ^{[ 7]} 。实施“Hp检测与治疗”策略可减少消化不良处理中内镜检查次数，节约医疗卫生资源。鉴于我国胃镜检查费用低，上消化道肿瘤发病率高，实行该策略有一定肿瘤漏检风险，故我国相关共识未予推荐 ^{[ 6]} 。但近年来也有专家认为在我国如果降低年龄下限(具体年龄下限数值需要依据流行病学资料而定)，则实施该策略后漏诊胃癌风险较小、安全性较好。

《京都共识》明确指出，经过培训的医师可以通过高清内镜(染色内镜、高分辨率的放大内镜等)准确诊断胃黏膜的萎缩和肠化。由于胃内的癌前病变可能分布不均匀，因此，准确的组织学诊断依赖于多部位的活检，推荐采用最新的悉尼标准。萎缩和肠化的严重程度和范围与胃癌风险有关，《京都共识》推荐使用组织学分级方法如慢性胃炎的分级分期评估(operative link for gastritis assessment)和胃癌风险相关的肠化生评估(operative link for gastric intestinal metaplasia assessment)分级系统用于胃癌的风险评估。此外，血清学ABC法(胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅰ/Ⅱ和Hp抗体)对评估胃癌高风险人群也具有一定的临床意义。

几乎所有Hp感染者均存在组织学慢性活动性炎症，约10%的Hp感染者可发展为消化性溃疡，约5%可发生胃黏膜萎缩，不到1%的Hp感染者将发展为胃癌或黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 ^{[ 8]} 。根除Hp可有效地预防上述疾病的发生。

虽然大部分Hp感染者可能终身无症状，但目前尚难个体化预测Hp感染后的疾病转归，且Hp感染存在互相传染的可能，故《京都共识》推荐对所有Hp感染者进行根除治疗，除非有抗衡方面考虑(如患者基础疾病、高龄和社区高再感染率等，应权衡利弊)。

众多研究表明，根除Hp可显著降低胃癌发生风险。台湾马祖列岛自2004年起开始对年龄大于30岁人群进行Hp筛查及根除治疗，研究对比了Hp根除前时间段(1995—2003年)与Hp根除后时间段(2004—2008年)胃癌发病率差异，结果表明根除Hp后胃癌发病率下降了25% ^{[ 9]} 。我国学者在山东临朐的一项长达15年的自然人群Hp干预试验也表明，根除Hp可使胃癌发生风险下降约39% ^{[ 10]} 。

鉴于Hp感染的潜在危害，《京都共识》推荐在普通人群中进行Hp感染的筛查；筛查的最佳时机应该在胃黏膜萎缩和肠化发生之前，具体年龄应根据地理位置、流行病学调查结果、Hp感染率以及与年龄相关的癌症发生率而定。胃黏膜萎缩和肠上皮化生发生后根除Hp可消除胃黏膜炎症，但肠上皮化生难以逆转 ^{[ 6]} 。

日本于2013年起开始实施消灭胃癌计划，推荐对12~20岁人群进行Hp筛查，并将慢性胃炎患者根除Hp治疗纳入医保范畴。实施该策略后，预期至2020年日本胃癌患者病死率可下降约40% ^{[ 11]} 。虽然日本在消灭胃癌计划中采用“主动搜寻”的Hp根除策略，但Graham教授2015年在《胃肠病学》( Gastroenterology)发文指出，发展中国家Hp感染人口众多，根除经济成本高，卫生条件差，再感染风险高，难以完全根除 ^{[ 12]} 。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer)发布的《抗击胃癌共识报告》也指出，根除Hp可有效降低胃癌发生风险，但干预应根据当地条件，在评估可行性、效果和不良后果后再考虑。大规模根除Hp涉及50%以上的人口，应考虑抗生素耐药及肠道菌群失调的影响 ^{[ 13]} 。

我国为发展中国家，Hp感染率高(40%~60%)，Hp抗生素耐药率高，Hp再感染风险未知(缺少全国多中心调查资料)，卫生资源相对缺乏 ^{[ 14]} 。在我国人群中开展类似于日本的“主动搜寻”筛查Hp感染尚难以实现，但可在部分胃癌高发区试行。现阶段我国大部分地区治疗Hp感染者应以“被动治疗”策略为主，即对已经检测Hp且结果阳性的人群进行规范的Hp根除治疗。

《京都共识》认为Hp根除方案的选择应基于当地有效方案，理想方案的选择应基于个体药敏试验或社区抗生素敏感性调查。不同地区可获药物差异也一定程度影响根除方案的选择。

近年来随着抗生素耐药性不断增加，标准三联疗法在全球大部分地区对Hp根除率已远低于80% ^{[ 15]} 。我国的一项meta分析也表明，2004年以前我国标准三联疗法Hp根除率为88.54%，2005—2009年下降至77.66%，2010—2013年进一步下降至71.13%，远低于80%的可接受水平。标准三联方案在我国大部分地区不再适合作为一线Hp根除方案 ^{[ 16]} 。我国克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药率较高，阿莫西林、呋喃唑酮、四环素耐药率较低，且铋剂可用，故推荐铋剂四联方案作为根除Hp的首选方案，并优先考虑耐药率低的抗生素 ^{[ 6]} 。

Hp根除治疗后的评估首选非侵入性方法，如呼气试验或粪便抗原检测。同时需要指出的是，根除Hp可能不会完全消除胃癌发生风险。基于黏膜萎缩范围和病情严重程度定义仍有胃癌风险的患者，应进行内镜和组织学检查随访。

《京都共识》指出，Hp胃炎是一种感染性疾病，同时Hp相关消化不良是一种特殊的疾病实体，且根除Hp是Hp相关消化不良的一线治疗方案。根除Hp是降低胃癌发生风险的有效手段。鉴于Hp感染的潜在危害，推荐对所有Hp感染者进行根除治疗，除非有抗衡方面因素。但现阶段我国Hp感染人群基数较大、卫生经济条件相对落后，且Hp再感染风险未知，在自然人群中开展大规模Hp筛查工作时机尚不成熟。现阶段我国对Hp感染的治疗建议主要采取“被动治疗”的策略，即对已经检测Hp阳性的人群进行规范的Hp根除治疗。

Funding Statement

十二五"重大新药创制"科技重大专项(2011ZX09302-007-03);国家自然科学基金(81470832, 81270479)