Abstract
目的
本研究旨在探讨既往抗血小板药物使用对合并颅内微出血患者静脉溶栓后发生出血转化以及预后的影响。
方法
连续分析2009年6月至2015年6月期间在浙江大学医学院附属第二医院神经内科接受重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者临床资料, 纳入溶栓前行磁敏感序列检查的患者, 收集其既往抗血小板药物使用记录; 根据ECASS Ⅱ标准评估溶栓后出血转化情况, 随访3个月改良Rankin量表(mRS)评分。
结果
最终纳入分析449例患者, 平均年龄(66.8±12.9) 岁, 女性151例(33.6%), 男性298例(66.4%), 发病至溶栓时间为(229.0±103.7) min, 溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表评分为10(5~15) 分; 共172例(38.3%)合并颅内微出血, 63例(14.0%)既往使用抗血小板药物。Logistic回归分析提示, 既往抗血小板药物治疗不增加合并颅内微出血患者静脉溶栓后血肿型出血转化风险( OR=0.809;95% CI:0.201~3.262; P=0.766), 也不增加其3个月神经功能结局不良(mRS ≥ 3) 的比例( OR=1.517;95% CI:0.504~4.568; P=0.459)。而对于合并多发微出血(≥ 3) 的患者, 既往使用抗血小板药物增加其梗死外出血转化风险( OR=9.737;95% CI:1.364~69.494; P=0.023), 但对神经功能结局无显著影响( OR=1.697;95% CI:0.275~10.487; P=0.569)。
结论
目前没有证据显示需要将既往抗血小板药物使用作为合并颅内微出血患者静脉溶栓的禁忌, 而合并多发颅内微出血的患者需要更大样本的研究。
Abstract
Objective
To evaluate the safety of intravenous thrombolysis (IVT) in cerebral microbleeds (CMBs) patients with prior antiplatelet therapy.
Methods
Four hundred and forty nine patients with acute ischemic stroke aged (66.8±12.9) years, including 298 males and 151 females, underwent susceptibility-weighted imaging (SWI) examination and MRI-guided IVT therapy between June 2009 and June 2015. The presence of CMBs, previous antiplatelet therapy, HT subtypes according to ECASS II criteria and functional outcome based on modified Rankin scale (mRS) at 3 months were analyzed in logistic regression model.
Results
Total 934 CMBs were detected in 172 (38.3%) patients, among whom 63 (14.0%) previously received antiplatelet therapy. All patients received intravenous recombinant tissue-plasminogen activator (rt-PA) for thrombolysis with the onset-to needle time of (229.0±103.7) min. The pretreatment National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score was 10 (IQR 5-15). Logistic regression analysis indicated that prior antiplatelet use increased neither risk of parenchymal hematoma (PH) ( OR=0.809, 95% CI:0.201-3.262, P=0.766) nor adverse functional outcome ( OR=1.517, 95% CI:0.504-4.568, P=0.459) in patients with CMBs; while in patients with multiple CMBs (≥3) prior antiplatelet use increased risk of hemorrhagic transformation ( OR=9.737, 95% CI: 1.364-69.494, P=0.023), but not adverse functional outcome ( OR=1.697, 95% CI:0.275-10.487, P=0.569).
Conclusion
The study indicates that in patients with CMBs, thrombolytic therapy should not be excluded due to the prior use of antiplatelet; however, the larger prospective studies are needed in future for patients with multiple CMBs.
Keywords: Stroke/drug therapy; Acute disease; Brain ischemia/drug therapy; Tissue plasminogen activator/therapeutic use; Thrombolytic therapy; Infusions, intravenous; Prognosis; Platelet aggregation inhibitors
颅内微出血(cerebral microbleeds)是指梯度回波(gradient recalled echo)的T2 *图像或磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)上，脑实质内边缘呈现清晰的微小圆形低信号病灶 [ 1] ，常见于老年正常人群及脑血管疾病患者中 [ 2, 3] 。组织病理学研究结果显示，颅内微出血为含铁血黄素沉积，可能来源于小血管渗漏的红细胞 [ 4] 。既往研究表明，在接受抗血小板治疗时，合并颅内微出血者发生脑出血的比例显著增加 [ 5] 。同时，最新的meta分析结果提示，合并颅内微出血的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后症状性脑出血(symptomatic intracranial hemorrhage)的比例显著增加 [ 6] 。因此，既往抗血小板药物的使用可能会增加颅内微出血患者静脉溶栓后出血的风险，从而影响其临床预后。我们利用收集的多模式MRI指导的溶栓病例资料，分析既往抗血小板药物使用对合并颅内微出血患者静脉溶栓后发生出血转化和临床预后的影响，以期为静脉溶栓患者的合理选择提供一定依据。
2009年6月至2015年6月期间浙江大学医学院附属第二医院神经内科收集的接受重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。静脉溶栓的纳入标准和排除标准详见既往的研究 [ 7] 。纳入溶栓前或溶栓后24 h内行多模式MRI检查的患者，序列包括T2液体衰减反转恢复序列(FLAIR)、弥散加权成像(DWI)、灌注加权成像(PWI)、SWI、磁共振脑血管造影(MRA)；且有明确的既往是否使用抗血小板药物的记录。既往抗血小板药物使用定义为规律服用抗血小板药物，且溶栓前1周以内未停药。静脉溶栓桥接动脉取栓治疗以及影像学检查数据质量较差的患者均予排除。收集入组患者的人口学、临床及影像学检查数据，包括年龄和性别；既往史如心房颤动、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、抗血小板药物使用；发病至溶栓时间和基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分；出血转化情况；溶栓后3个月神经功能结局。
本研究经浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。
所有序列均在3.0 T磁共振仪器(Signa Excite HD，美国通用电气公司)上完成。其中扫描序列SWI及其所用参数如下：平行前联合至后联合(AC-PC)连线的轴向扫描，使用包含11个等距回波时间的三维梯度回波，参数如下：TR/TE＝58/4.5 ms，视野=24 cm×24 cm；矩阵大小=256×256，翻转角=20°，层厚=2.0 mm，无层间距，分辨率＝(0.4688 mm×0.4688 mm)/像素。
溶栓治疗均选用德国勃林格英格翰公司生产的rt-PA(商品名爱通立)，规格为50 mg/支或20 mg/支的干粉制剂。溶栓剂量按照指南 [ 8] 规定的0.9 mg/kg体质量，最大剂量不超过90 mg，先予静脉推注其中10%剂量，余下剂量持续静脉微泵60 min。
在SWI序列的幅值图像上，根据微出血解剖学评价量表(Microbleed Anatomical Rating Scale，MARS) [ 9] 计数颅内微出血数目，并将微出血严重程度分为三级：微出血数目0为无微出血；微出血数目1~2个为少量微出血；微出血数目3个及以上为多发微出血。
颅内微出血的详细标准如下：① GRE-T2 *或SWI序列上均一的低信号(黑色)病灶，确保病灶是顺磁性物质以及可能含有血液降解成分；② 呈圆形或卵圆形(而非线性)，以除外血管与浅表皮层铁质沉着；③ 与T1、T2序列相比，在GRE-T2 *或SWI序列上存在晕染效果(blooming effect)，确保病灶的磁敏感特性；④ 尺寸小，上限通常为5~10 mm；⑤ T1、T2序列上无高信号表现，避免海绵状血管瘤(T2高信号)、转移性黑色素瘤(T1高信号)等一些类似表现；⑥ 病灶被脑实质包绕(至少一半)，除外非常浅表的病灶；⑦ 排除弥漫性轴索损伤病史，避免二次损伤所致的颅内微出血与小血管病的混淆；⑧ 区别其他低信号病灶或伪影 [ 1] 。
治疗后3个月应用改良Rankin量表(mRS)评分评定神经功能，3个月后mRS≥2为神经功能结局不利，mRS≥3为神经功能结局不良 [ 10] 。
溶栓后24 h评估出血转化，参照ECASSⅡ标准 [ 11] 分为以下两个类型：① 出血性脑梗死(HI)：梗死灶边缘少量渗血或梗死范围内片状出血灶，但无占位效应；② 脑实质血肿(PH)：有血肿并伴占位效应。症状性颅内出血亦参照ECASS Ⅱ标准，定义为存在神经系统功能恶化(NIHSS分值增高≥4分)，并且颅内出血与症状恶化存在相关性。
梗死区外脑出血定义如下：24 h复查SWI序列上新出现的低信号病灶或复查CT高密度病灶，位于基线梗死区域之外，直径大于10 mm，且至少有一条不满足上述颅内微出血的判断标准 [ 12] 。
应用SPSS 14.0进行统计分析，计量资料用均数±标准差( x ± s)表示，计量资料行独立样本 t检验；不符合正态分布则用中位数(四分位距)[ M(Q 1~Q 3) ]表示，采用非参数检验(Mann-Whitney U检验)。计数资料用 n(%)表示行卡方检验，统计学显著性水平定为双侧检验。单因素分析中 P≤0.2的变量进入多因素logistic回归分析模型。 P＜0.05为差异有统计学意义。
449例接受静脉rt-PA治疗的患者纳入本次研究，年龄为(66.8±12.9) 岁，女性151例(33.6%)，男性298例(66.4%)；发病至溶栓时间为(229.0±103.7) min，溶栓前NIHSS评分为10(5~15)；共172例(38.3%)合并颅内微出血，数量总计为934个；共63例(14.0%)既往使用抗血小板药物治疗；共138例(30.7%)溶栓后发生出血转化，其中98例(21.8%)为HI型，40例(8.9%)为PH型，9例(2.0%)为症状性颅内出血，15例(3.3%)为梗死区外脑出血。
通过有无合并颅内微出血的单因素分析发现，存在颅内微出血的患者年龄更大，合并高血压及糖尿病者更多，溶栓后发生PH型出血转化的风险更高(15.1%与5.1%)，梗死区外脑出血的发生率更高(6.4%与1.4%)，3个月mRS评分更高；任意出血转化及症状性颅内出血差异无统计学意义。详见 表 1。
表1 急性缺血性卒中溶栓治疗患者有无颅内微出血的单因素分析
Table 1 Univariate comparison between acute ischemic stroke patients with and without cerebral microbleeds before thromolysis
|
[( x ± s)或 n(%)或 M(Q 1~Q 3) ] | ||||||
|
变量 |
有颅内微出血( n=172) |
无颅内微出血( n=277) |
检验值 |
P值 |
||
|
基本信息 |
年龄(岁) |
71.2±10.5 |
64.0±13.5 |
-6.324 |
＜0.001 |
|
|
女性 |
52(30.2) |
99(35.7) |
1.442 |
0.230 |
||
|
基线NIHSS评分 |
10(5~14) |
10(5~15) |
0.798 * |
|||
|
发病至溶栓时间(min) |
221.8±85.2 |
233.4±113.6 |
1.153 |
0.249 |
||
|
既往史 |
心房颤动 |
72(41.9) |
99(35.7) |
1.686 |
0.194 |
|
|
高血压 |
139(80.8) |
169(61.0) |
19.318 |
＜0.001 |
||
|
糖尿病 |
48(27.9) |
48(17.3) |
7.064 |
0.008 |
||
|
高脂血症 |
73(42.4) |
126(45.5) |
0.399 |
0.528 |
||
|
冠心病 |
15(8.7) |
22(7.9) |
0.085 |
0.771 |
||
|
抗血小板药物 |
20(11.6) |
43(15.5) |
1.335 |
0.248 |
||
|
出血类型1 |
HI型 |
36(20.9) |
62(22.4) |
13.298 |
0.001 |
|
|
PH型 |
26(15.1) |
14(5.1) |
||||
|
出血类型2 |
HI型或PH型出血转化 |
62(36.0) |
76(27.4) |
3.695 |
0.055 |
|
|
症状性出血 |
6(3.5) |
3(1.1) |
3.125 |
0.077 |
||
|
梗死区外脑出血 |
11(6.4) |
4(1.4) |
8.056 |
0.005 |
||
|
临床预后 |
中位mRS评分 |
2(1~4) |
1(0~3) |
0.029 * |
||
|
mRS≥2 |
101(58.7) |
135(48.7) |
4.242 |
0.039 |
||
|
mRS≥3 |
83(48.3) |
98(35.4) |
7.312 |
0.007 |
||
|
*非参数检验. |
通过有无既往抗血小板药物使用的单因素分析发现，既往抗血小板治疗的患者年龄更大，合并心房颤动及高血压者更多；其余变量单因素分析差异无统计学意义。详见 表 2。
表2 急性缺血性卒中溶栓治疗患者有无既往抗血小板药物使用的单因素分析
Table 2 Univariate comparison between acute ischemic stroke patients with and without antiplatelet use before thrombolysis
|
[( x ± s)或 n(%)或 M(Q 1~Q 3) ] | ||||
|
变量 |
既往使用抗血小板药物( n=63) |
既往未使用抗血小板药物( n=386) |
检验值 |
P值 |
|
基本信息 | ||||
|
年龄(岁) |
69.8±11.4 |
66.3±13.1 |
2.249 * |
0.027 |
|
女性 |
22(34.9) |
129(33.4) |
0.055 |
0.815 |
|
基线NIHSS评分 |
10(5~14) |
10(5~15) |
0.902 * |
|
|
发病至溶栓时间(min) |
220.7±87.0 |
230.3±106.2 |
-0.682 |
0.495 |
|
既往史 | ||||
|
心房颤动 |
38(60.3) |
133(34.5) |
15.362 |
＜0.001 |
|
高血压病 |
51(81.0) |
257(66.6) |
5.193 |
0.023 |
|
糖尿病 |
18(28.6) |
78(20.2) |
2.254 |
0.133 |
|
高脂血症 |
28(44.4) |
171(44.3) |
＜0.001 |
0.983 |
|
冠心病 |
7(11.1) |
30(7.8) |
0.799 |
0.372 |
|
颅内微出血分级 |
1.917 |
0.383 |
||
|
少量(1~2) |
11(17.5) |
98(25.4) |
||
|
多发(≥3) |
9(14.3) |
54(14.0) |
||
|
数目 |
0(0~1) |
0(0~1) |
0.323 * |
|
|
出血类型1 |
3.595 |
0.166 |
||
|
HI型 |
8(12.7) |
90(23.3) |
||
|
PH型 |
6(9.5) |
34(8.8) |
||
|
出血类型2 | ||||
|
HI型或PH型出血转化 |
14(22.2) |
124(32.1) |
2.495 |
0.114 |
|
症状性出血 |
1(1.6) |
8(2.1) |
0.065 |
0.799 |
|
梗死区外脑出血 |
3(4.8) |
12(3.1) |
0.458 |
0.498 |
|
临床预后 | ||||
|
中位mRS评分 |
1(0~4) |
2(1~4) |
0.497 * |
|
|
mRS≥2 |
30(47.6) |
206(53.4) |
0.718 |
0.397 |
|
mRS≥3 |
23(36.5) |
158(40.9) |
0.441 |
0.507 |
|
*非参数检验. |
二元logistic回归分析发现，校正基线NIHSS评分、年龄、心房颤动、高血压、糖尿病以及颅内微出血数目后，在合并颅内微出血(≥1) 的患者中，既往抗血小板药物使用不增加HI型或PH型出血转化、PH型出血、症状性颅内出血以及梗死区外脑出血的风险，同时也不增加不良神经功能结局(mRS≥3) 的比例，见 表 3。
表3 既往抗血小板治疗在合并颅内微出血急性缺血性卒中患者溶栓治疗后发生出血转化及其临床预后的多因素分析
Table 3 Multivariate regression analysis of prior antiplatelet use for hemorrhagic transformation and clinical outcome in acute ischemic stroke patients receiving thrombolysis
|
结局 |
合并微出血(≥1) |
合并多发微出血(≥3) |
||||
|
OR值 |
95% CI |
P值 |
OR值 |
95% CI |
P值 |
|
|
HI型或PH型出血转化 |
0.812 |
0.282~2.340 |
0.700 |
0.338 |
0.050~2.292 |
0.267 |
|
PH型出血 |
0.809 |
0.201~3.262 |
0.766 |
0.633 |
0.085~4.743 |
0.657 |
|
症状性出血 |
1.274 |
0.122~13.334 |
0.840 |
1.724 |
0.060~49.524 |
0.750 |
|
梗死区外脑出血 |
2.284 |
0.513~10.179 |
0.279 |
9.737 |
1.364~69.494 |
0.023 |
|
mRS≥2 |
0.988 |
0.320~3.049 |
0.983 |
0.808 |
0.138~4.717 |
0.813 |
|
mRS≥3 |
1.517 |
0.504~4.568 |
0.459 |
1.697 |
0.275~10.487 |
0.569 |
|
多因素分析校正因素为基线NIHSS评分、年龄、心房颤动史、高血压病史、糖尿病史以及颅内微出血数目. |
而在合并多发颅内微出血(≥3) 的患者中，既往抗血小板药物使用不增加HI型或PH型出血转化、PH型出血以及症状性颅内出血的风险，但增加梗死区外脑出血的风险，而不增加不良神经功能结局(mRS≥3) 的比例，见 表 3。
我们的研究发现，对于合并颅内微出血(≥1) 的患者来说，既往抗血小板药物的使用不增加溶栓后各种类型的出血转化风险，也不影响其神经功能结局；而对于合并多发颅内微出血(≥3) 的患者来说，既往抗血小板药物的使用可能增加其梗死区外脑出血的风险，但仍不影响患者3个月神经功能结局。
随着磁共振影像检查技术的发展，颅内微出血越来越受到临床学者的重视，其在健康人群中的患病率为4.7%~15.3% [ 13, 14, 15, 16] ，而在接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者中可高达12.2%~38.5% [ 6] 。本研究颅内微出血的检出率也达38.3%，可能与我们中心采用高磁场强度(3.0 T)下的薄层(2.0 mm)SWI扫描序列有关。此外，我们的数据显示存在颅内微出血的患者通常年龄更大，合并高血压与糖尿病者更多，这与既往研究一致。2010年更新的Rotterdam研究表明在45~50岁人群中颅内微出血患病率为6.5%，而在80岁以上人群中这一比例上升至35.7% [ 16] ，meta分析也显示在健康人群或合并脑血管疾病的患者中，高血压和糖尿病是颅内微出血的两大危险因素 [ 17] 。高血压引起颅内微出血的机制可能系深穿支血管出现玻璃样变和粥样硬化，从而导致血脑屏障破坏引起血液外渗。糖尿病引起颅内微出血的机制尚不明确，推测可能与血脑屏障通透性损伤有关，不排除单纯系偶然现象。
有研究发现，静脉rt-PA溶栓后90 min内使用抗血小板药物，仅增加症状性颅内出血风险，而不改善神经功能结局 [ 18] 。该结果进一步支持目前指南所建议的需在静脉溶栓24 h之后使用抗血小板药物。虽然既往抗血小板药物的使用目前并不是静脉溶栓治疗的禁忌证，但研究表明，高达三分之一的患者在进行静脉溶栓的同时可能正在接受抗血小板治疗 [ 19] 。尽管多个meta分析均发现，在未校正混杂因素时，既往抗血小板药物的使用与静脉溶栓后自发性脑出血风险的增加有关 [ 19, 20, 21] ，但这可能与接受抗血小板治疗的患者年龄更大，且合并有更多的心脑血管危险因素有关。在校正年龄与相应血管危险因素之后，既往抗血小板药物的使用与溶栓后症状性颅内出血的发生无显著相关性 [ 19, 21] 。
合并颅内微出血的患者存在更高的静脉溶栓后出血转化的风险 [ 6, 22] ，而抗血小板药物的使用可能会增加这种风险 [ 5] 。目前尚无研究探讨既往抗血小板药物的使用是否会增加合并颅内微出血患者静脉溶栓后出血的风险，并影响其神经功能结局。本研究显示，校正基线NIHSS评分、年龄、心房颤动史、高血压史、糖尿病史以及颅内微出血数目后，在合并颅内微出血的患者中，既往抗血小板药物使用并不增加溶栓后各种类型的出血转化，也不影响神经功能结局。而在合并多发颅内微出血(≥3) 的患者中，既往抗血小板药物的使用增加了其梗死区外脑出血的风险，但对神经功能结局亦无影响。梗死区外脑出血，又称远隔部位脑实质出血(remote parenchymal hemorrhage，PHr)，指在远离症状责任缺血区，自身无明显缺血损伤的脑区出现单发或多发的脑出血。静脉溶栓后发生PHr的比例在1.3%~3.7% [ 23] 。除外白血病、血管炎等系统性原因，PHr的发生通常与脑血管结构异常有关，如动静脉畸形或脑淀粉样血管病。而多发颅内微出血，尤其是位于脑叶出血的颅内微出血与脑淀粉样血管病密切相关，有研究发现将GRE T2 *扫描发现的脑叶微出血纳入Boston诊断标准后，诊断脑淀粉样血管病的特异性和敏感性均显著增加 [ 24] 。所以，合并多发颅内微出血的患者中可能存在相当比例的脑淀粉样血管病，导致其在溶栓后PHr的发生，而既往抗血小板药物的使用增加了这种风险。
本研究初步探讨了颅内微出血、既往抗血小板药物使用与溶栓后出血转化三者之间的关系，但也存在一些局限与不足之处。首先，在我们中心的数据中，既往抗血小板药物使用的比例为14%，远低于国外研究显示的30%。可能有以下两方面原因：第一，国内一级预防与二级预防中对于抗血小板药物的使用还不够普遍，且患者依从性相对较差。国内一项多中心的研究结果，患者既往抗血小板药物的使用比例为14.2% [ 25] ，与我们的数据基本一致。第二，受传统观念的影响，在临床工作中，该类由于心脏或其他血管植入支架后接受抗血小板治疗患者通常被排除在MRI检查之外，这也从侧面解释了我们的结果中，患者是否合并冠心病与其既往是否使用抗血小板药物无关。再次，患者溶栓后发生出血转化的风险可能随着颅内微出血数目的增加而增加。因为样本量的限制，我们没有对合并多数(数目≥10) 颅内微出血的患者进一步行亚组分析，这可能需要将来更大样本的多中心研究予以明确。最后，在本研究中，由于联合动脉取栓治疗的患者例数较少而被排除在外，但目前的随机对照试验均显示，静脉溶栓桥接动脉取栓治疗的患者其预后显著优于单纯静脉溶栓的患者 [ 26] ，今后的研究需将重点放在这一类患者。
总之，本研究提示，即使合并颅内微出血的患者，目前没有证据显示需要将既往抗血小板药物使用作为其静脉溶栓的禁忌；而对于合并多发颅内微出血的患者则需要将来更大样本的前瞻性研究，进一步评估其带来的梗死区外脑出血风险的增加是否足以抵消溶栓治疗所带来的获益。
Funding Statement
浙江省重大科技专项计划(2013C03043-3);国家自然科学基金(81171095, 81471170)
References
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