重度增殖性糖尿病视网膜病变患者玻璃体切除硅油填充术后出血及其转归分析

Abstract

目的

观察分析重度增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者玻璃体切除硅油填充术后视网膜前出血程度及其转归。

方法

收集2006年10月至2013年9月在浙江大学医学院附属邵逸夫医院因重度PDR需行玻璃体切除硅油填充术的76眼76例患者（其中术前使用抗血管内皮生长因子41例）的临床资料；回顾性分析患者玻璃体切除硅油填充术中出血量、术后视网膜前出血的量、出血吸收时间和术后视网膜前增殖的程度及其之间的关系。

结果

患者术后视网膜前出血均发生于术后1周内，其中32例出现较薄、散在的出血；25例出现较厚、局灶性的出血；19例出现较厚、散在的出血。35例出血于术后1天停止；18例于术后2天内停止；余23例于术后2周内停止，其中包括15例1周内出现复发性出血患者。较薄出血者2周、较厚出血者5周左右出血基本吸收。15例（34.1%）较厚出血吸收后形成增殖膜。

结论

重度PDR患者玻璃体切除硅油填充术后1周内均会出现不同程度出血，5周左右可以吸收。较厚较多的出血患者常并发视网膜前纤维增殖膜形成。

增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)进行手术治疗时，如果有广泛增殖膜—视网膜粘连并伴有严重的牵引性视网膜脱离，往往需要填充硅油，以维持视网膜在位。硅油填充有顶压时间长、易于术后观察及补充光凝、减少术后并发症等优点 ^{[ 1, 2, 3]} 。尽管硅油有止血及限制出血的作用，重度PDR患者手术后仍会存在视网膜前出血。出血常来自新生血管的残端或视网膜表面的渗血。由于血液和其所含的因子会刺激细胞增殖，而且硅油可能将这些刺激因子隔离在硅油和视网膜之间导致局部细胞因子浓度增加 ^{[ 4, 5]} ，因此这些出血可能导致产生视网膜前增殖膜。而视网膜前增殖膜形成是手术后的主要并发症之一，可导致黄斑区结构异常，影响视力预后；严重的视网膜前增殖还可导致牵引性视网膜脱离，使手术失败 ^{[ 6]} 。

目前对于重度PDR患者硅油填充术后视网膜前出血的转归、视网膜前出血是否会导致视网膜前增殖膜发生及其对于预后的影响等均未有明确研究。因此我们回顾性分析了PDR玻璃体切除硅油填充术后76例患者资料，以探讨PDR患者术后硅油填充眼视网膜前出血程度、再出血的发生率、出血吸收时间和视网膜前出血与增殖的关系。

收集从2006年10月至2013年9月在浙江大学医学院附属邵逸夫医院因PDR行玻璃体切除手术的463例患者的临床资料，选择其中增殖严重、填充硅油的患者资料进行回顾性分析。患者术前均行强化控制血糖治疗(空腹血糖＜7.8mmol/L，随机血糖＜10.0mmol/L，糖化血红蛋白＜6.2%)，凝血功能检测均正常。排除标准：① 患者原有血液系统疾病者；② 患者术前2周内或术后使用抗凝或抗血小板药物治疗者。所有患者是否填充硅油均于手术中决定。

活动性PDR标准：① 大量新鲜的玻璃体腔出血；② 视网膜或纤维增殖膜表面可见粗大的新生血管。硅油填充的治疗指证包括：① 清除增殖膜后视网膜脱离、皱褶仍严重(可疑潜在裂孔)者；② 多个象限存在裂孔，且视网膜僵硬。在上述这些情况中，出现视网膜再脱离的可能性较大，需要硅油较长时间的填充。所有病例至少随访复诊12个月。

76例患者(76眼)入选此项研究，男性41例，女性35例，平均年龄为(52.1±8.8) 岁。其中1型糖尿病患者19例，2型糖尿病患者57例；糖尿病病程短于10年者26例，糖尿病病程长于等于10年者50例；合并高血压病史41例，未合并高血压病史35例；合并肾功能不全23例，未合并肾功能不全53例。活动性PDR 52眼，非活动性PDR 24眼。术前5天玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗体药物41眼，未注射抗VEGF抗体药物35眼。术前曾行全视网膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)治疗25眼，术前未行PRP治疗51眼。

患者局部麻醉下行23G高速玻切系统(2500或5000次/min)。所有患者均行完全玻璃体切除。纤维增殖膜大部分使用玻切头切除，部分粘连极紧密增殖膜使用膜镊及眼内剪剥除。眼内出血需提高灌注瓶高度或使用电凝止血。清除网膜前积血及增殖膜后确认无活动性出血，然后行气液交换、全视网膜光凝和硅油填充。如患者有晶体混浊影响眼底观察，则联合白内障超声乳化治疗，均一期行人工晶体植入。部分活动性PDR患者术前5天使用抗VEGF抗体玻璃体腔内注射。

1度出血：少量出血能自行停止或通过提高灌注瓶高度停止；2度出血：中度出血需电凝止血或在出血点周围形成较宽的薄血凝块；3度出血：厚的凝血块覆盖超过后极部的一半或手术界面。

1度：少量、散在的薄出血分布于一至四个象限；2度：较厚的斑块状出血，不超过一个象限范围；3度：较厚的斑块状出血累及二个象限及以上。各级出血表现见 图 1。

视网膜前出血静止后出现显著的视网膜前出血增加均定义为复发出血。血凝块的厚度从它的颜色来判断：黯红色表示厚的血凝块，鲜红色表示血凝块较薄。最大的视网膜前出血的量用来界定视网膜前出血的等级。所有手术眼内出血分布的区域及严重程度均由二个记录者纪录。术后第一天出血达到最大程度时均拍摄眼底照片，前置镜和眼底照片用来确定出血的位置、大小和厚度。每一病例均记录了患者术中出血的严重程度、手术后视网膜前出血的程度、视网膜前出血吸收的时间、视网膜前再出血的概率、术后眼压、最佳矫正视力及与视网膜前出血相关的纤维增殖膜情况。若视网膜前纤维增殖膜形成于原视网膜前出血区域或毗邻的区域，则认为与视网膜前出血相关。

患者术后均住院观察1周，且每日由两名手术医生查房仔细记录眼底变化。出院后1周随访，以后每2周随访至术后3个月，其后每3个月随访一次。

采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差( x ± s)表示。术前、术后视力比较采用配对 t检验。计数资料采用 χ ²检验和Manne-Whitney U非参数检验。Logistic回归分析用以确定以下因素是否与术中及术后出血相关：年龄、性别、PDR是否活动或纤维化、糖尿病病程(小于10年还是大于等于10年)、高血压、肾功能不全、术前抗VEGF抗体治疗、术前是否曾行PRP。相关分析检验采用Spearman相关系数分析方法， P＜0.05认为差异有统计学意义。

35例患者视网膜前出血于术后1天停止，18例于术后2天停止，余23例于术后2周内停止。15例患者出现复发出血，其中2例复发出血程度由2度增加至3度，余出血等级不变。所有PDR患者复发出血均出现于术后1周内，活动性或非活动性PDR病变患者复发出血情况差异无统计学意义( χ ²=0.19， P=0.66)。

表1 活动性与非活动性PDR患者施行玻璃体切除硅油填充术术中和术后出血频次比较

Table 1 Hemorrhage in vitrectomy and after surgery in PDR patients with silicone oil infused.

	术中出血	术后出血	复发出血
	1度	2度	3度		1度	2度	3度		有	无
活动性PDR	17	19	16	22	17	13	10	32
非活动性PDR	14	8	2	10	8	6	5	19

Logistic回归分析结果显示活动性PDR( P=0.04)、术前未行玻璃体腔内注射( P=0.03)、1型糖尿病( P=0.03) 为手术中出血的危险因素。术前未行PRP为术后出血的危险因素( P=0.03)，见 表 2。

表2 PDR患者施行玻璃体切除硅油填充术术中出血及术后出血危险因素的logistic回归分析

Table 2 Logistic regression analyses of risk factors associated with hemorrhage in vitrectomy and after surgery in PDR patients with silicone oil infused.

因素	子类别		手术中出血	手术后出血
OR值	95% CI	P值	OR值	95% CI	P值
年龄	每年	1.22	0.75~1.62	0.49	2.13	1.98~6.77	0.56
性别	女性vs男性	3.18	0.37~25.12	0.37	3.28	0.37~28.34	0.27
糖尿病类型	1型vs 2型	12.07	2.27~86.22	0.03	15.02	3.47~72.19	0.18
糖尿病病程	＜10年vs≥10年	1.07	0.21~15.33	0.91	4.10	2.09~37.55	0.67
活动性PDR	是vs否	10.54	1.56~48.51	0.04	21.69	7.68~49.57	0.94
术前使用抗VEGF抗体	否vs是	0.08	0.03~0.74	0.03	2.73	0.13~56.87	0.52
合并高血压	是vs否	4.87	0.32~73.38	0.25	7.18	2.32~113.16	0.52
合并肾功能不全	是vs否	0.44	0.04~4.81	0.50	5.16	1.17~20.63	0.37
术前PRP	无vs有	0.73	0.46~13.36	0.09	0.59	0.27~15.22	0.03
手术中出血	分度				3.11	1.24~17.33	0.71

本研究发现PDR患者施行玻璃体切除硅油填充术术后1度出血能完全吸收消散，2、3度术后出血逐渐吸收( 图 2)。有28.0%(7/25) 的2度出血和42.1%(8/19) 的3度出血患者转变成视网膜前纤维增殖膜( 图 3)。1度出血患者视网膜前纤维增殖膜发生率明显低于2度( χ ²=10.21， P＜0.001) 和3度出血患者( χ ² =15.98， P＜0.001)；2、3度出血患者视网膜前纤维增殖膜发生率差异无统计学意义( χ ²=0.95， P=0.33)。

PDR患者施行玻璃体切除硅油填充术视网膜前术后出血的平均吸收时间为(3.8±1.7) 周，其中1度、2度和3度出血的吸收时间分别为(2.3±1.6)、(4.8±1.9) 和(5.1±1.7) 周，1度出血吸收时间明显短于2度和3度出血( t=6.63， P＜0.01)。

PDR患者术前最佳矫正视力为光感至20/200(平均为1.79±0.22，LogMAR视力)，设定指数为2.0logMAR(0.01)，手动为3.0logMAR(0.001)，光感为4.0logMAR(0.0001)；术后最佳矫正视力为光感至20/50(平均为1.43±0.41，LogMAR视力)，手术前后差异具有统计学意义( t=6.73， P＜0.01)。手术后眼压﹥21mmHg 16眼，使用降眼压药物后均回复正常。术后眼压与出血程度不相关( χ ²=0.627， P=0.41)。

所有病例均取出硅油，硅油取出后均未发生视网膜脱离。5例累及视盘、大血管或影响黄斑区视网膜前纤维增殖膜的患者硅油取出时联合增殖膜剥除，剥除增殖膜后最佳矫正视力均提高，见 表 3。

表3 硅油取出联合增殖膜剥除病例临床资料一览

Table 3 Clinical characteristics of patients with silicone oil removal combined with peeling of proliferative membrane

例序	年龄	性别	术中出血分级	术后出血分级	出血吸收时间(周)	硅油填充时间(月)	最佳矫正视力(logMAR)
手术前	手术后
1	35	男	1	2	3	11	1.0	0.5
2	52	男	2	3	5	12	1.7	0.8
3	41	男	1	3	4	9	1.3	0.7
4	60	女	2	2	7	6	1.5	0.7
5	28	女	3	3	5	10	1.7	1.1

PDR术后(气体或灌注液填充)玻璃体腔出血的发生率约为43.5%，其中约9.7%的患者需要再次手术治疗 ^{[ 7]} 。而对于重度PDR术后常常需要硅油填充，因硅油能持久充填玻璃体腔，对视网膜出血具有限制和机械性压迫作用，使出血局限 ^{[ 8]} 。但在另一方面，来源于缺血的视网膜及血凝块内的细胞因子在视网膜和硅油之间有限的空间内的浓度较高，从而刺激了组织的增生 ^{[ 9, 10]} 。传统观念认为PDR术后硅油眼中，视网膜前出血往往形成厚的纤维增殖膜并严重影响视力 ^{[ 11]} 。而近来Yeh等 ^{[ 12]} 的研究结果显示：糖尿病视网膜病变术后硅油填充眼内视网膜前出血一般于4周左右吸收，约23%的视网膜前出血形成增殖膜，术后的最佳矫正视力得到提高。目前国内对于PDR患者玻璃体切除硅油填充术后视网膜前出血尚缺乏研究。

PDR术后玻璃体腔出血有两个高峰：术后1周内及术后2个月左右。一般将术后1个月后发生的出血称为晚期玻璃体腔出血。在我们的资料中，所有重度PDR硅油填充眼内均存在不同程度的术后出血，再出血均发生在1周内。出血一般在1周内停止，仅有2例出血程度增加，由2度增加至3度。所有的出血均能逐渐吸收，均无需再次手术治疗。表明硅油并不能阻止出血发生，但其能够限制出血及减少晚期玻璃体腔出血。

在我们的资料中，通过随访观察PDR术后硅油填充眼视网膜前出血的演变过程，发现大部分(80.3%)视网膜前出血会逐渐吸收而不形成视网膜前纤维增殖膜。1度出血均完全吸收；在2、3度出血中，部分患者出血吸收后在相应的区域形成了视网膜前纤维增殖膜(2度7/25、3度8/19)，发生率2度与3度出血之间无差异。说明出血的厚度与增殖膜的形成有关，较厚的出血可能形成纤维增殖膜，而纤维增殖膜形成可能与出血吸收时间有关。较薄的出血一般在2周左右吸收，但较厚的出血平均吸收时间为5周，其增殖膜的发生率为34.1%。出血相关的硅油填充术后形成的视网膜前纤维增殖膜的重要特征是常常形成纤维条索，且往往黏附于正常的血管或者视盘，一般出现于术后3~6周。

即使没有视网膜前出血，玻璃体切割术后硅油填充术后视网膜前增殖膜形成也是一种常见的并发症，先前的文献报道了硅油填充后增殖的发生率为38%~61% ^{[ 8, 13]} 。其视网膜前纤维增殖膜的形成与眼内存在着持续、较强的促增殖的微环境有关 ^{[ 14]} 。对于纤维增殖膜影响黄斑区结构或视盘大血管的患者，硅油取出时联合纤维增殖膜剥除可能有助于黄斑区结构的恢复并提高视功能。所有硅油取出眼均未发生复发性视网膜脱离，提示重度PDR术后硅油填充术后新生的纤维增殖膜不影响网膜复位。但由于我们的病例较少，还需要进一步积累资料研究。

虽然在我们的资料中未发现手术中出血的量与手术后出血相关，但手术后视网膜前出血部分来自于手术中出血点，可能与清除视网膜前纤维增殖膜后残留的血管残端有关。因此，PDR手术治疗应采用各种方法减少手术中的出血。我们的资料显示手术中出血的危险因素可能与活动性PDR、1型糖尿病患者和术前未行玻璃体腔注射抗VEGF抗体致新生血管活跃有关。有研究发现表明活动性新生血管的病例术前3~7天行抗VEGF抗体治疗能够减少手术中的出血 ^{[ 15]} 。在我们的资料中，部分活动性PDR患者于术前5天接受了抗VEGF抗体治疗的患者较未行抗VEGF抗体治疗患者术中出血明显减少。但一些研究认为术前抗VEGF抗体治疗可能加重视网膜前纤维增殖膜的形成 ^{[ 16]} 。本文资料未发现术前5天行抗VEGF抗体治疗者有明显牵引性视网膜脱离增加。玻璃体腔内VEGF浓度与PDR术后发展可能有关 ^{[ 17]} ，一些研究者建议在手术结束时使用抗VEGF抗体减少早期新生血管的生长从而减少术后出血 ^{[ 18]} ，抗VEGF抗体在硅油填充中的确切作用还需要研究。本文资料显示，术前未行PRP为术后出血的危险因素。这可能与术中行PRP后会导致视网膜炎症反应加重、VEGF表达增加有关，因术后玻璃体腔内VEGF浓度增加是术后出血的危险因素 ^{[ 19]} 。

综上所述，本文资料显示重度PDR患者硅油填充术后均会出现不同程度的视网膜前出血；一般发生于术后1周内；出血一般在5周内完全吸收。出血常见的并发症是形成视网膜前纤维增殖膜，较薄的出血不会形成增殖膜，一些较厚较多的出血患者会形成增殖膜，一般发生于3~6周，不影响视网膜复位。因本研究为单中心回顾性资料分析，结果存在一定局限性。一些结论尚需要多中心、前瞻性的研究进一步验证。

Funding Statement

浙江省公益技术研究社会发展项目（2011C23019）