急性缺血性卒中患者静脉溶栓后24小时血压变异与血流再灌注的相关性研究

Abstract

目的

明确急性缺血性卒中患者静脉溶栓后24 h血压变异对脑组织再灌注以及3个月后神经功能结局的影响。

方法

连续收集2009年6月至2014年9月期间在浙江大学医学院附属第二医院行多模式MRI检查或CT灌注扫描, 接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的临床、影像、溶栓后24 h内动态血压监测资料, 评估溶栓后24 h再灌注情况及3个月改良Rankin评分。记录血压均值和变异指标, 后者包括标准差(sd)、连续变异度(sv)、上升变异(sv-rise)和下降变异(sv-drop)。采用二元logistic回归分析血压变异指标对再灌注及神经功能结局的影响。

结果

最终纳入188例患者, 其中114例(60.6%)达到再灌注, 74例(39.4%)未达到再灌注。二元logistic回归分析提示, 静脉溶栓后24 h内收缩压连续变异(SBPsv), 尤其是上升变异(SBPsv-rise)较大者不易达到再灌注(sv: OR=0.421, 95% CI:0.187~0.950, P=0.037;sv-rise: OR=0.311, 95% CI:0.137~0.704, P=0.005)。同时, 静脉溶栓后24 h SBPsv-rise高者不易达到早期神经功能恢复( OR=0.372, 95% CI:0.166~0.832, P=0.016);SBPsv、SBPsv-rise和SBPsv-drop是溶栓治疗3个月后患者神经功能不良结局的独立危险因素(sv: OR=6.381, 95% CI:2.132~19.096, P=0.001;sv-rise: OR=5.615, 95% CI:2.152~14.654, P < 0.001;sv-drop: OR=3.009, 95% CI: 1.263~7.169, P=0.013)。

结论

急性缺血性卒中患者早期收缩压变异越大越不利于脑组织再灌注和早期神经功能恢复, 并与静脉溶栓治疗后3个月患者神经功能不良结局有关。

高血压是公认的卒中危险因素之一，血压控制在卒中一级、二级预防的重要性亦有大量临床试验的支持。然而，尽管多项大样本研究证实了缺血性卒中急性期患者血压水平与临床预后存在显著相关 ^{[ 1, 2, 3, 4]} ，但卒中急性期内进行降压干预的相关临床试验多为阴性结果 ^{[ 5, 6, 7]} ，缺血性卒中急性期的血压管理仍存在争议。

近年来的数项后续研究显示，传统的血压水平可能并非缺血性卒中预后评估的最佳血压指标，而血压变异度(blood pressure variability，BPV)或许能更好地独立预测急性缺血性卒中患者的神经功能结局 ^{[ 8, 9]} 。这些研究均提示，缺血性卒中后急性期更高的BPV与早期出血转化以及远期神经功能结局不良有关 ^{[ 10, 11, 12, 13]} 。脑血流再灌注是静脉溶栓以及血管内治疗的临床目标，其与缺血性卒中患者的预后改善密切相关。然而，目前尚无探讨BPV与静脉溶栓治疗后脑组织血流灌注变化的相关研究。本文旨在比较急性缺血性卒中患者静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓后24 h内患者血压连续变异度与脑组织血流再灌注之间的关系，为静脉溶栓后急性期血压管理提供更多的依据。

纳入2009年6月至2014年9月期间在浙江大学医学院附属第二医院接受静脉rt-PA溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。静脉溶栓的纳入标准和排除标准详见既往的研究 ^{[ 14]} 。进一步筛选溶栓前行头颅多模式MRI或CT灌注扫描，溶栓后24 h内进行动态血压监测，并于24 h后复查多模式MRI或CT灌注扫描。

静脉溶栓患者的基线资料包括年龄、性别、溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、发病至溶栓时间、溶栓前血糖水平以及既往病史(包括高血压病、糖尿病、冠心病、既往卒中或短暂性脑缺血发作史、高脂血症等)。

本研究经浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

CT灌注扫描采用双源CT成像系统(德国西门子公司)，检查序列包括CT平扫、全脑容积灌注CT扫描。以6 mL/s的速度经外周静脉推注60 mL对比剂碘帕醇注射液(上海博莱科信谊药业有限公司)，后续以6 mL/s的速度推注20 mL生理盐水。扫描参数为：z轴100 mm，80 kV，120 mAs，延迟4 s开始，扫描总时间为67.98 s，共采集26个时间点，层厚=10 mm，准直=32 mm×1.2 mm。

多模式MRI在3.0 T磁共振仪器(Signa Excite HD，美国通用电气公司)上完成，所用线圈为8通道头颅线圈。检查序列包括弥散加权成像(DWI)、磁敏感加权成像、灌注加权成像(PWI)、磁共振血管成影以及液体衰减反转恢复序列。其中部分扫描序列和所用参数如下：DWI:TR/TE=4000/69.3 ms，矩阵大小=160×160，b值=1000 s/mm ²，沿着3个正交方向，单次激发，扫描时间32 s。PWI: TR/TE=1500/30 ms，矩阵大小=128×128，单次激发，重复扫描次数50次，扫描时间75 s。扫描开始后5 s注射造影剂，造影剂流速4~5 mL/s，造影剂剂量15 mL，等剂量生理盐水推注。以上具体扫描参数详见既往研究 ^{[ 14, 15]} 。

后期图像在商业软件MIStar(澳大利亚Apollo医学影像技术)计算重建，应用校正动脉延迟、分散效应的单值去卷积算法自动去卷积化计算，生成脑血流量(cerebral blood flow)图、脑血容量(cerebral blood volume)图、平均通过时间(mean transit time)图、延迟时间图；选择不校正延迟的SVD算法，得到残余功能达峰时间(Tmax)图。

定义Tmax≥6 s的脑区为低灌注区，测量低灌注区域的体积值，据此计算再灌注率。计算方法：再灌注率(%)=(1-复查低灌注体积)/基线低灌注体积×100%。将溶栓24 h后再灌注率达到50%及以上者定义为再灌注 ^{[ 16]} 。定义DWI上高信号或CT灌注上相对脑血流量(rCBF)≤30%的区域为梗死核心区 ^{[ 17]} 。

测量静脉溶栓前血压(X ₁)，静脉溶栓后24 h内每小时测量血压，分别标记为X ₂、X ₃、X ₄、…、X _i、…、X ₂₅。记录上述血压的最大值、最小值以及均值(mean)。计算相邻血压的差值，并分别记录每小时血压升高或降低的最大值。BPV的评估包括下列参数：标准差(sd)、连续变异度(sv)、血压上升的连续变异度(sv-rise)以及血压降低的连续变异度(sv-drop)。sv为相邻血压差值平方的均值的平方根。

相邻血压差值可分升高差值(X _i+1-X _i＞0) 和降低差值(X _i+1-X _i＜0)，sv-rise为其中升高差值平方的均值的平方根，而sv-drop为其中降低差值平方的均值的平方根。

静脉溶栓后24 h复评NIHSS，评估早期神经功能是否恢复：复评为0分或较基线评分降低≥4分者为早期神经功能恢复。随后于3个月进行随访，应用改良Rankin量表(mRS)评分评定远期神经功能结局：3个月mRS评分≤1分为神经功能结局良好，2≤mRS≤6分为神经功能结局不良。

使用SPSS 19.0软件包对资料进行统计分析。基线资料分析时，连续变量(如年龄、血压各参数、发病至溶栓时间、NIHSS评分等)用均数±标准差( x ± s)表示，采用独立样本 t检验，不符合正态分布则用中位数(四分位距)[ M( Q ₁~ Q ₃)]表示，采用Mann-Whitney U检验，分类变量(如高血压史、糖尿病史、性别等)采用Pearson卡方检验，统计学显著性水平定义为双侧检验。采用二元logistic回归模型检验24 h后达到再灌注的独立预测因素。将基线资料(性别、年龄、梗死核心区体积、发病至溶栓时间、基线NIHSS评分、基线血糖水平、既往病史等)纳入多元多因素分析模型，其中心房颤动史、冠心病史、高血压病史可能与急性期血压变化的有潜在关系，因此均被强制进入上述模型。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2009年6月至2014年9月期间静脉溶栓前后均行多模式影像扫描的急性缺血性卒中患者共237例，其中4例未进行全程血压监测，15例因头动、造影剂等因素导致灌注影像质量差而无法分析，30例于溶栓后24 h内接受降压治疗，故188例纳入最终分析。其中114例(60.6%)达到再灌注，74例(39.4%)未达到再灌注。两组患者的梗死体积、低灌注体积变化及血管再通情况示例见 图 1。

再灌注和非再灌注患者溶栓前后灌注影像变化与溶栓后24 h内血压变异示例

Image and blood pressure variability within 24 h after thrombolysis changes of reperfusion and non-reperfusion patients

A、C为静脉溶栓前多模式MR图像；B、D为静脉溶栓后24 h复查多模式MR图像.A、B系未再灌注病例：女性，76岁，突发言语不能伴右侧肢体无力5 h，基线NIHSS评分19分，基线影像信息(A)：左侧大脑中动脉M1段闭塞，DWI梗死体积24.8 mL，低灌注体积(Tmax＞6 s)142.7 mL.静脉溶栓24 h NIHSS评分19分，复查影像信息(B)：血管未再通，DWI梗死体积72.2 mL，低灌注体积138.3 mL.血压变异度：SBPsv=16.1，SBPsv-rise=16.7.随访信息：随访1个月NIHSS评分14分，3个月mRS评分4分.C、D系再灌注病例：女性，89岁，突发左侧肢体无力3 h，基线NIHSS评分6分，基线影像信息(C)：右侧大脑中动脉M2段闭塞，DWI梗死体积28.1 mL，低灌注体积78.4 mL.静脉溶栓24 h NIHSS评分2分，复查影像信息(D)：血管完全再通，DWI梗死体积30.2 mL，低灌注体积6.14 mL.血压变异度：SBPsv=11.4，SBPsv-rise=10.3.随访信息：1个月NIHSS评分0分，3个月mRS评分0分.

图 1可见，达到再灌注患者24 h复查时血管再通，梗死体积增大不明显，其24 h收缩压变异度更小，且远期预后更好。两组患者一般特征比较详见 表 1，两者基线危险因素，性别、梗死体积及基线NIHSS评分差异均无统计学意义(均 P>0.05)，而达到再灌注的患者远期预后优于未达到再灌注者。

表1 急性缺血性卒中患者静脉溶栓24 h后是否达到再灌注的单因素分析

Table 1 Univarate comparison between ischemic stroke patients with and without reperfusion after thrombolysis

[ M(Q 1~Q 3) 或( x ± s)或 n(%)]
因素	再灌注( n=114)	未再灌注( n=74)	检验值	P值
基线梗死体积(mL)	7.5(1.0~32.8)	9.1(1.0~43.8)	0.631	0.529
年龄(岁)	67.9±13.5	68.7±12.2	0.412	0.681
基线NIHSS评分	10(6~15)	10(5~14)	-0.215	0.830
基线血糖水平(mmol/L)	7.3±1.8	8.2±3.9	1.657	0.101
发病至溶栓时间(min)	231.3±98.4	223.7±88.6	-0.538	0.591
男性	66(57.9)	44(59.5)	0.045	0.830
既往史
高血压病	71(62.3)	53(71.6)	1.744	0.187
心房颤动	59(51.8)	29(39.2)	2.845	0.092
冠心病	12(10.5)	12(16.2)	1.305	0.253
糖尿病	20(17.5)	13(17.6)	0.000	0.997
短暂性脑缺血发作/卒中	20(17.5)	16(21.6)	0.482	0.488
高脂血症	35(30.7)	25(33.8)	0.196	0.658
基线SBP(mm Hg)	150.1±19.3	151.7±24.1	0.486	0.628
SBPmean(mm Hg)	137.5±15.8	142.7±15.4	2.233	0.027
SBPsd	12.4±3.6	13.3±3.3	1.730	0.085
SBPsv	13.7±3.9	15.4±4.0	2.798	0.006
SBPsv-rise	13.4±4.0	15.7±4.5	3.717	＜0.001
SBPsv-drop	14.8±5.0	15.7±4.8	1.303	0.194
基线DBP(mm Hg)	84.6±14.3	83.4±15.4	-0.579	0.563
DBPmean(mm Hg)	77.1±11.1	78.0±9.9	0.586	0.559
DBPsd	9.3±2.5	9.6±2.2	0.748	0.456
DBPsv	10.8±3.1	11.3±3.0	1.059	0.291
DBPsv-rise	10.8±3.3	11.7±4.0	1.683	0.109
DBPsv-drop	11.6±3.8	11.6±3.1	0.006	0.995
溶栓后患者3个月预后
mRS评分	1.9±1.8	3.0±1.8	3.934	＜0.001
神经功能结局良好	57(53.3)	16(24.2)	14.103	＜0.001

通过静脉溶栓后是否达到再灌注的单因素分析发现，达到再灌注的患者其收缩压(SBP)均值(SBPmean)更低，SBP连续变异度(SBPsv)及SBP上升变异度(SBPsv-rise)更小，3个月mRS评分更低，差异均有统计学意义。此外，达到再灌注的患者合并心房颤动者趋于更多，SBP标准差(SBPsd)趋于更小，舒张压(DBP)上升变异度(DBPsv-rise)趋于更小，但差异均无统计学意义(均 P>0.05)，见 表 1。

二元logistic回归分析提示，静脉溶栓24 h后SBP均值并非再灌注的独立影响因素；而将血压变异相关指标(sd、sv、sv-rise、sv-drop)分别纳入回归模型后发现，SBPsv及SBPsv-rise是静脉溶栓后达到再灌注的独立预测因素；并且在校正SBP平均水平后，其差异仍然存在，详见 表 2。

表2 急性缺血性卒中患者静脉溶栓后SBP变异(每变化10 mm Hg)与再灌注的多因素分析

Table 2 Multivariate regression analysis of systolic blood pressure variability (per 10 mm Hg) and reperfusion in acute ischemic stroke patients receiving thrombolysis

因素	回归系数	标准误	OR值	95% CI	P值
基线SBP	-0.054	0.074	0.948	0.820~1.095	0.466
SBPmean	-0.195	0.102	0.823	0.674~1.004	0.055
SBPsd	-0.674	0.451	0.510	0.211~1.233	0.135
SBPsv	-0.994	0.414	0.370	0.164~0.833	0.016
SBPsv-rise	-1.280	0.397	0.278	0.128~0.605	0.001
SBPsv-drop	-0.329	0.321	0.720	0.383~1.351	0.306
SBPsv(校正SBPmean)	-0.865	0.415	0.421	0.187~0.950	0.037
SBPsv-rise(校正SBPmean)	-1.168	0.417	0.311	0.137~0.704	0.005
SBPsv-drop(校正SBPmean)	-0.213	0.332	0.808	0.422~1.550	0.522
多因素分析模型校正因素包括年龄、性别、基线血糖水平、基线NIHSS评分、发病至溶栓时间、基线梗死核心区体积、高血压病史、糖尿病史、心房颤动史、高脂血症史、短暂性脑缺血发作/卒中病史.

对早期神经功能恢复的单因素分析发现，早期神经功能恢复患者比未恢复者的SBPsv更小(14.06±3.55与15.42±4.83， P=0.020)，SBPsv-rise更小(13.42±4.02与15.59±5.17， P=0.002)。SBPmean及DBPmean、变异各指标均未见相近(均 P>0.05)。二元logistic回归分析结果提示，SBP连续上升变异度(SBPsv-rise)大者不易达到早期神经功能恢复。由于既往研究提示SBP平均水平可能与神经功能结局有关 ^{[ 1, 2, 3, 4]} ，故将该变量强制纳入回归模型进行校正，发现该趋势仍存在( OR=0.372，95% CI:0.166~0.832， P=0.016)。

而对远期神经功能结局的单因素分析发现，神经功能结局不良的患者SBPmean更高(142.6±15.4与136.0±15.4， P=0.006)，SBPsd更大(13.4±3.5与12.1±3.3， P=0.020)，SBPsv更大(15.7±4.1与12.9±3.2， P＜0.001)，SBPsv-rise更大(15.7±4.4与12.5±3.8， P＜0.001)，SBPsv-drop更大(16.3±5.2与13.8±3.7， P=0.001)；而DBP相关指标中，DBPsv更大(11.5±3.3与10.4±2.6， P=0.020)，DBPsv-rise更大(12.3±3.8与11.0±2.1， P=0.022)。

二元logistic回归分析结果提示，SBP连续变异指标(SBPsv、SBPsv-rise、SBPsv-drop)为患者溶栓后3个月神经功能结局的独立危险因素，见 表 3，而在校正SBP均值后，静脉溶栓后24 h SBP连续变异指标(SBPsv、SBPsv-rise、SBPsv-drop)仍为患者溶栓后3个月神经功能结局的独立危险因素(均 P＜0.05)。

表3 静脉溶栓后SBP(每变化10 mm Hg)与患者3个月神经功能结局不良的多因素分析

Table 3 Multivariate regression analysis of systolic blood pressure variability (per 10 mm Hg) and long-term clinical outcome in acute ischemic stroke patients receiving thrombolysis

因素	回归系数	标准误	OR值	95% CI	P值
基线SBP	-0.008	0.087	0.992	0.837~1.176	0.928
SBPmean	0.173	0.122	1.189	0.936~1.509	0.156
SBPsd	0.629	0.544	1.875	0.645~5.447	0.248
SBPsv	1.925	0.550	6.853	2.333~20.133	＜0.001
SBPsv-rise	1.873	0.480	6.508	2.539~16.682	＜0.001
SBPsv-drop	1.113	0.436	3.044	1.296~7.149	0.011
SBPsv(校正SBPmean)	1.853	0.559	6.381	2.132~19.096	0.001
SBPsv-rise(校正SBPmean)	1.725	0.489	5.615	2.152~14.654	＜0.001
SBPsv-drop(校正SBPmean)	1.102	0.443	3.009	1.263~7.169	0.013
多因素分析模型校正因素包括年龄、性别、基线血糖水平、基线NIHSS评分、发病至溶栓时间、基线梗死核心区体积、高血压病史、糖尿病史、心房颤动史、高脂血症史、短暂性脑缺血发作/卒中病史.

本研究发现，急性缺血性卒中患者静脉溶栓后24 h内的收缩压变异度越大，越不易达到早期脑组织再灌注，并与溶栓后3个月的神经功能结局不良相关。

在生理情况下，脑血流灌注压可通过颅脑小动脉、毛细血管平滑肌代偿扩张或收缩来维持相对稳定的脑灌注压，因而外周血压波动不会过度影响脑灌注水平。而急性缺血性卒中患者的全脑自动调节功能受损，以梗死侧半球为著，导致外周血压变化与脑灌注之间的关系趋向线性 ^{[ 18, 19]} 。此时，脑灌注可能对外周血压变化更为敏感。外周血压变异可能会更大程度地恶化脑灌注，从而影响患者神经功能结局。

相对于血压的平均值来说，缺血性卒中急性期的收缩压变异度与预后相关性的研究开展较晚，制定客观、易解读的血压变异的量化指标一直是该领域的难点。早期的研究发现，血压的极值如收缩压极大值、极差值(最大值-最小值)与心脑血管损伤、卒中后出血转化及远期预后相关。事实上，这种瞬态极端血压也间接体现了血压波动对缺血性卒中预后的影响。由于血压极端值与极差值的随机性较大，后续的一些观察性研究均不同程度增加了血压监测的频率，进而提出血压连续变异度的概念，从而更精确地评估相邻血压监测值的升降变化 ^{[ 20, 21]} 。

本研究提示，缺血性卒中急性期血压变异度是溶栓3个月后神经功能结局不良的独立影响因素，该结果与既往研究相一致。ECASS-Ⅱ临床试验则发现，缺血性卒中急性期SBPsv较小是临床预后良好(3个月mRS≤1分)的独立保护因素( OR=0.57，95% CI:0.35~0.92)，而SBPsv较大是发生脑实质血肿出血转化的独立危险因素( OR=2.62，95% CI:1.40~4.87) ^{[ 10]} 。另一项纳入792例急性缺血性卒中患者的研究监测了72 h血压变化，发现SBPsv与自然病程下的出血转化相关 ^{[ 11]} 。近期，两项针对接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的研究均发现溶栓后24 h内SBPsv较高是远期临床预后不良的独立危险因素 ^{[ 12, 13]} 。

此外，本研究还发现，急性期SBPsv越大，越不容易达到早期脑组织再灌注。既往部分研究认为，急性缺血性卒中后适当升高收缩压可改善脑组织灌注，从而挽救缺血半暗带 ^{[ 22]} 。动物实验亦表明，对急性大脑中动脉闭塞大鼠模型进行轻度升压治疗后，可通过强化侧支循环改善脑灌注，从而在血管再通前维持缺血半暗带 ^{[ 23]} 。然而，升压药物在缺血性卒中急性期治疗的有效性尚缺乏大型临床试验结果的支持，同时升压治疗的获益人群筛选亦无定论。本研究中，达到再灌注的患者在静脉溶栓后24 h内SBPsv却显著低于未再灌注患者。此外，SBPsv-rise与SBPsv-drop分别比较后发现，仅SBPsv-rise与再灌注存在显著负相关。由此可见，静脉溶栓后早期血压升高并不意味着增加早期脑组织再灌注。对于急性缺血性卒中患者而言，责任血管能否再通是缺血脑组织能否获得再灌注的重要影响因素。既往研究提示，静脉溶栓后血压升高与血管再通呈负相关 ^{[ 24]} 。并且，采用经颅多普勒超声监测静脉溶栓患者再通情况的相关研究亦发现，静脉溶栓后大血管再通往往发生在用药后数小时内 ^{[ 25]} 。因此，静脉溶栓后超早期血压波动可能与再通存在一定的关系，进而与脑组织再灌注程度相关。而明确血压波动与再灌注之间的因果关系，则需要未来更大样本的前瞻性血压干预试验进一步证实。

本研究亦存在一些不足之处。首先，本研究数据来自单个中心，可能存在潜在的样本偏倚；其次，由于血压变异度会受到降压治疗的直接影响，故本研究剔除了溶栓24 h内接受降压治疗即存在极端高血压(>180/105 mm Hg)的患者，由此可造成样本偏倚；最后，出血转化及再灌注的评估基于静脉溶栓24 h时后的影像复查，未监测其确切的出血、血流再灌注时间点。因此，血压变化与出血转化、再灌注之间的时间先后及因果关系无法确定。未来研究若能通过经颅多普勒超声检查、多次影像学复查或其他检查手段进行持续监测，可能可以进一步阐明静脉溶栓后血压变化与再灌注之间的因果关系。

综上所述，本研究结果提示，急性缺血性卒中患者在接受静脉溶栓治疗后早期SBPsv越大，越不易达到脑组织再灌注，且更容易导致患者溶栓后3个月神经功能结局不良。对于未发生极端高血压的患者来说，静脉溶栓后24 h内维持其血压平稳的重要性可能要大于降压治疗。

志谢  本研究系国际卒中灌注影像登记(International Stroke Perfusion Imaging Registry，INSPIRE)合作项目，研究对象为INSPIRE项目的一部分病例，采用的MIStar软件同属于该项目，由澳大利亚Mark Parsons教授提供.

Funding Statement

浙江省重大科技专项计划(2013C03043-3);国家自然科学基金(81171095, 81471170)