咽喉反流性疾病诊断量表的应用进展

Abstract

目前对于咽喉反流性疾病(LPRD)的诊断缺乏微创、有效且经济的客观检测方法，诊断量表因其廉价、无创、易于操作等优势，在世界范围内得到广泛应用。临床应用最广泛的量表为反流症状指数(RSI)及反流体征评分(RFS)量表。近年来，RSI、RFS量表在应用中尚存在争议，对医务工作者诊断LPRD造成诸多困扰。因此，本文综述了RSI、RFS量表临床应用中的问题，并对其展开讨论，为医务工作者及相关研究人员准确诊断LPRD提供参考。

咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease，LPRD)是指胃内容物反流入食管括约肌以上部位，引起的一系列症状和体征的总称^[1]。流行病学调查显示，我国三级甲等医院耳鼻咽喉头颈外科门诊成人LPRD的潜在发病率高达10.15%^[2]。临床工作中诊断LPRD方法众多，其中，诊断量表因其廉价、无创、易于操作等优势，在世界范围内得到广泛应用，受到许多临床工作者及科研人员的关注与研究。诊断量表通过评估LPRD患者症状、体征进行初步诊断，有效降低临床诊断中的主观性，帮助临床医生进行鉴别诊断。诊断量表中使用最广泛的为反流症状指数(reflux symptom index，RSI)及反流体征评分(reflux finding score，RFS)量表。因此，本文综述了RSI、RFS量表在临床诊断LPRD患者中的应用进展，明确了临床应用中需关注的问题，探究了其他可诊断LPRD的量表，以期提高LPRD诊断的准确率，为医务工作者及相关研究人员提供参考。

1. RSI、RFS量表的起源及应用

RSI、RFS最早由Belafsky等^[3-4]在2001—2002年先后开发并验证。RSI量表由患者自行评估症状，包含9个项目，当RSI>13分提示LPRD。RFS是LPRD临床体征评估量表，包含8个项目，当RFS>7分提示LPRD。RSI、RFS量表均具有较好的信效度^[3-4]，能有效用于LPRD初步诊断及疗效评估。因此，RSI及RFS量表逐步被翻译为各国语言进行验证并广泛应用于临床诊断中。李进让等^[5]、郑杰元等^[6]于2012年将RSI、RFS量表翻译并引入，进行临床验证得出其信效度良好，认为可在我国临床诊断及随访LPRD患者中广泛推广应用。Li等^[7]对RSI的研究也表明中文版RSI是中文母语患者鉴别LPRD的有效诊断量表。

然而，最近Wang等^[8]在中国人群中的研究认为RSI不适合用于诊断LPRD，RSI与pH监测在诊断LPRD时一致性较差，与上述研究结果存在争议。分析可能由于研究者并未结合RFS结果对患者进行评估，影响了结果的准确性。此外，Chang等^[9]认为普通耳鼻喉科医生应用RFS诊断LPRD不具有可靠性。不同亚专业的耳鼻喉科医生喉部体征发现率不同，其中喉科医生喉部体征发现率最高。面对以上不同的结论，未来研究者们还需对RSI、RFS量表在临床中的应用进行更详细的讨论。

2. RSI、RFS量表的项目内容

RSI量表中，LPRD患者最常见的症状是咽部异物感、持续清嗓^[10]。然而，根据Wang等^[8]的研究，RSI中“吞咽食物、水或药片困难”、“咽喉异物感”、“烧心、胸痛、胃痛”与任何反流参数均无相关性。Nacci等^[11]针对RSI量表的项目内容研究得出，如果删除“痰过多或鼻涕倒流”或“烧心、胸痛、胃痛”，RSI量表的一致性会增加。分析可能由于“痰过多或鼻涕倒流”的含义患者较难理解，而“烧心、胸痛、胃痛”将一些截然不同的症状组合在一个选项中。由于RSI量表中列出的症状不够具体，侧重于描述LPRD的常见症状，因此，研究者认为应当考虑修改原始RSI量表以提高其敏感性和特异性。在RSI量表的未来修订中，一方面，可以增加LPRD相关的症状，如咽痛、吞咽痛和口腔异味等关键症状^[12]；另一方面，可以调整部分项目内容并用更简单易懂的语言进行翻译来提高RSI量表的信效度。

RFS量表中最常见的临床体征是“后连合增生”、“红斑/充血”及“喉内黏稠黏液附着”^[10]。RFS量表具有良好的组内和组间一致性及重复性，喉科医生可以准确地应用RFS量表来进行LPRD患者的初筛。根据Vance等^[13]对RFS的研究，医生之间一致性最高的是“肉芽肿”和“声带水肿”，一致性最低的是“喉室消失”和“弥漫性喉水肿”，1年后这些医生再次评分得出，内部一致性最高的是“肉芽肿”和“声带水肿”，最低的是“弥漫性喉水肿”和“后连合增生”。分析主要由于临床医师根据喉镜结果进行RFS评分时有明显的主观性。“声带水肿”和“肉芽肿”为明显存在的体征，医生之间、医生自身前后对其评分一致性较好，不存在明显差异。而“喉室消失”和“弥漫性喉水肿”的评分不同医生之间差异较大，即使同一医生，对轻、中、重度的分级也可能随时间而改变。因此，应严格定义每个项目分级的含义，降低评估者的主观性。为帮助医生更客观准确地进行临床体征评估，Nayak等^[14]开发了根据咽喉黏膜红斑强度客观评估炎症程度的软件，帮助区分LPRD和其他易混淆的疾病。

3. 临床诊断标准

目前，国内外诊断LPRD的参考分数基本采用Belafsky等^[3-4]的研究结论，即RSI>13分和(或)RFS>7分。尽管各国已证实在此标准下诊断特异性及准确性较好，仍有许多研究者对此参考标准存在疑虑。Nacci等^[11]基于敏感性和特异性的平衡，认为诊断LPRD的最佳临界值分数为RSI≥15分。Chen等^[15]的研究得出，无症状志愿者RSI评分范围为0~7分，低于诊断临界值13分，RFS评分范围为2.4~9.2，诊断临界值7分在此范围内。Włodarczyk等^[16]将研究中的对照人群与Belafsky等^[3-4]的对照人群进行比较，LPRD的诊断标准为RSI在8~17分，RFS在8~14分。因此，针对不同人群，应谨慎使用最初的诊断标准，有必要对参考值进行调整^[16]。

4. 不同人群患者的应用

4.1. 儿童患者的临床应用

LPRD也存在于儿童中，尽管并未有确切的流行病学研究报道儿童LPRD的发病率，但几乎1/5的儿童会出现不同程度的反流^[17]。最初的RSI、RFS在(57±17)岁人群中进行验证^[3-4]，只适用于成人患者。Simons等^[18]在儿童LPRD群体中的研究得出，RSI可用于家长辅助评估儿童LPRD；RFS在应用于儿童LPRD时可靠性较好，但其有效性并未得到证实。然而，何畅^[19]研究表示，学龄前儿童中RSI诊断LPRD的能力稍差于成人，RFS和RSI都不适用于儿童，RFS及RSI可以提供有用的诊断信息，但部分指标诊断价值有限，不能帮助医生得出准确的诊断结果。

儿童LPRD的年龄不同会表现出不同的症状及体征^[17]。van der Pol等^[20]开发了一种适用于婴儿的RFS(RFS-I)，研究选取的患儿中位年龄为19.5周，RFS-I的评价内容主要包括红斑和喉部水肿、声带可见度、喉内黏液，但RFS-I观察者内一致性中等、观察者间一致性差异很大，因此该量表无法用于后续研究或临床实践中。张军梅等^[21]认为儿童LPRD的临床表现呈较低的特异性及年龄相关性，因而单纯从症状诊断LPRD并不可靠。未来关于RSI、RFS在诊断儿童LPRD中的有效性及诊断标准仍需进一步讨论，还需继续寻求诊断不同年龄患儿LPRD的特定问卷。

4.2. 老年患者的临床应用

老年患者神经敏感性降低，对反流感觉并不强烈^[22]，表现为患者年龄越大，烧心等症状越不明显^[23]。另外，老年人喉部形态上会出现一些特征性体征，表现为声带萎缩、声带水肿、声门下黏膜水肿及杓间区水肿等^[24]。

尽管量表设计之初考虑了老年患者群体，但并未针对这一群体进行分组研究。Calvo-Henríquez等^[25]对比了55岁以上及以下的患者，得出不同年龄组略有差异，55岁以上患者RSI一致性略差，可靠性较好。然而，Cervera-Paz等^[26]的研究得出老年LPRD患者中RSI评分结果差异很大，单独应用RSI诊断老年LPRD患者价值不大，RSI是诊断老年LPRD患者的弱指标，而RFS灵敏度较高，是诊断老年LPRD患者的中等指标。RSI的适用性出现以上争议可能因为Cervera-Paz等^[26]研究中患者平均年龄更大，且老年患者在理解和表达LPRD症状及分级时较为困难造成。

基于以上形态及表现上的不同，研究者们探究了年龄对RSI、RFS评分的影响。齐智伟等^[27]的研究得出，确诊为LPRD的患者中，各年龄组RSI评分差异有统计学意义，年龄可影响RSI评分；在RSI < 13分和/或RFS < 7分的患者中，老年组患者相比其他年龄组患者漏诊率更高，作者的研究结果表明，当患者年龄≥60岁时，RSI最佳临界值为11分。Chen等^[15]研究了无症状志愿者的RFS评分与年龄之间的关系，得出年龄与RFS评分无明显相关性，年轻人(18~44岁)、中年人(45~60岁)、老年人(60岁以上)间RFS平均得分无统计学上的显著差异。齐智伟等^[27]得出相似结论，在确诊为LPRD的患者中，各年龄组RFS评分差异无统计学意义。综合上述RSI及RFS的不同结果，提示临床医生在工作中面对老年患者时，应用RSI量表可适当降低诊断标准，RFS的诊断标准在老年患者中仍然适用。

4.3. 不同性别患者的临床应用

由于声带解剖、运动模式等在不同性别人群中存在差异^[28]，女性声带更容易被胃内容物损害^[29]，女性更常表现出发声障碍及严重的声学损伤^[22]。然而，对RSI、RFS诊断标准最初的研究中^[3-4]并未考虑不同性别LPRD患者的症状、体征差异，因此，有学者对于不同性别LPRD患者RSI、RFS的应用进行验证。根据Calvo-Henríquez等^[25]对RSI的验证研究，不同性别患者组其组内一致性均较好，男性略高于女性，不同性别组间重测信度没有明显差异。Chen等^[15]对不同性别无症状志愿者进行RFS评分，男性的RFS平均值为6.17±1.87，女性平均值为5.43±1.54，男性、女性RFS评分之间存在统计学上的差异。Gao等^[30]的研究得出不同性别之间的RFS参考临界值有显著差异，RFS的诊断临界值还需进一步调整，男性的最佳临界值为9.0，女性为6.0。对于以上不同性别的分组研究结论，未来还需在临床应用中进一步验证。

5. 临床诊断准确性评估

我国2015年提出的LPRD诊断与治疗专家共识认为RSI>13分及RFS>7分满足其一即可诊断疑似LPRD。Hutnik等^[31]发现，在随访过程中RSI评分比RFS评分更早反映出患者病情变化，随访中RFS各选项只有声门下水肿和喉室闭塞得到改善。分析可能是由于患者症状减轻一段时间后咽喉部体征才有明显消退。因此，有研究者认为在患者治疗早期，可以主要收集RSI评分。

然而，Kavookjian等^[32]选取不同诊断伴发声障碍同时RSI评分异常升高的患者进行研究，得出各组治疗后RSI评分均有显著改善。表明咽喉反流及非咽喉反流伴发声障碍的患者在症状上是有重叠的，RSI评分并非与LPRD相关的病理改变独立相关。大量假阳性结果中仅RSI高而不伴RFS高或唾液胃蛋白酶反流^[11]，张青青等^[33]发现RSI>13分及RSI≤13分的两组患者唾液胃蛋白酶浓度并无明显差异，RSI量表评分特异性较低。Hutnik等^[31]、Vance等^[13]研究得出，RFS和RSI之间没有相关性，认为患者的RSI评分无法作为喉镜检查结果的预测指标。根据王刚等^[34]的研究，RFS的敏感性、特异性高于RSI，因此，诊断LPRD时RFS意义更大。Włodarczyk等^[16]研究表明，单独使用RSI或RFS对反流发生的预测作用较低，因此，单独使用RSI或RFS时无法明确诊断LPRD。

尽管RSI与RFS量表诊断意义大小在不同研究者中有不同的结论，医生在临床工作中也应结合病人情况选择综合应用或单独应用RSI及RFS，最大程度上提高诊断的准确率，降低漏诊率。

6. 诊断量表改进

RSI及RFS量表在描述LPRD症状、体征时仍存在一些漏洞。一方面，RSI量表并未评估LPRD有关的消化道症状，且只评估了症状的严重程度，未评估症状出现的频率，也未关注患者生活质量的变化^[35]；另一方面，RFS量表中并未体现出来部分LPRD相关的体征，如咽部红斑、角化、水肿、炎症，舌苔增厚或舌扁桃体肥大等^[35]。缺乏某些体征会影响评估的准确性，从而影响LPRD患者的诊断及治疗^[36]。

基于RSI及RFS量表应用中存在的问题，研究者们在2017年国际耳鼻喉科学会联合会上开发了新的诊断量表，即反流症状评分(reflux symptom score，RSS)和反流体征评估(reflux sign assessment，RSA)量表，补充完善了RSI、RFS的项目内容，提高了诊断的准确性，但仍需接受更多验证才可应用于临床工作中^[37]。

RSS精确区分了LPRD的症状，结合了耳鼻喉症状、消化系统症状和呼吸道症状，并评估了疾病对生活质量的影响。RSS量表共由22个项目组成，纳入了吞咽痛、咽痛、舌头灼热感、恶心、口臭等既往量表中忽略的症状；明确定义了评级系统来评估患者症状的严重性和出现频率，降低了部分主观因素对诊断结果的影响^[38]。RSS量表已被翻译为法语、英语^[38]、韩语^[39]在各国进行验证，目前我国研究者对此量表在临床中的应用尚存在疑虑^[40]，还需进一步调查和验证。由于完成RSS量表所需的时间较长，且项目中部分症状患病率较低，为减轻患者和临床医生的负担，Lechien等^[41]提出RSS的简短版本，即反流症状评分-12(reflux symptom score-12，RSS-12)。RSS-12由7个耳鼻喉部症状项目、3个消化系统症状项目和2个呼吸道症状项目组成。目前，已证实在欧洲人群中RSS-12有较好的信效度，由于RSS-12较新，还需要经过各国研究者验证才可应用于临床。

RSA根据体征定位分为口腔、咽部和喉部三个部分，RSA具有较好的信效度，且RSA比RFS具有更高的鉴别价值，能更好地应用于临床中评估LPRD体征。RSA量表的简短版本包含16个项目，排除了患病率 < 20%的项目，但尚未进行验证^[35]。

除此之外，还有许多研究者提出了改进的诊断量表用于提高诊断LPRD的准确率，例如，Nacci等^[11]提出RSI的二进制版本，使诊断具有了更高的特异性。然而，这些新出现的诊断量表并未广泛应用于临床诊断中，仍需经过大量验证。

7. 小结

综上所述，尽管RSI、RFS量表在临床应用中面临部分争议，但仍是目前国内外诊断LPRD最方便有效的量表。除了以上提到的可以对LPRD患者进行初筛诊断和监测治疗结果的量表，还有很多其他用于评估LPRD的量表，这些评估量表可以结合使用来准确诊断LPRD。临床医务工作者应在仔细鉴别诊断基础上合理运用以上诊断量表。为了更好地将诊断量表运用于临床工作中，研究者们有必要对其所需的调整进行讨论并达成共识，为医务工作者及相关研究人员准确诊断LPRD提供参考。

Funding Statement

山西医科大学博士启动基金资助项目(No: 03201628); 山西省基础研究计划自然科学基金(No: 20210302123250)