Abstract
目的
比较不同绒毛膜性三胎妊娠接受减胎治疗后的妊娠结局。
方法
回顾性分析2012年1月1日–2021年1月31日于四川大学华西第二医院接受规律产检并住院分娩的三胎妊娠孕妇临床资料共118例。根据绒毛膜性分为单绒毛膜组（n=13）、双绒毛膜组（n=44）及三绒毛膜组（n=61），并于每组内根据是否接受减胎治疗，分为减胎亚组和期待治疗亚组。比较各组内减胎亚组与期待治疗亚组之间的临床资料及妊娠结局。
结果
单绒毛膜组内，减胎亚组较期待治疗亚组早产率更低、新生儿出生体质量更高，但差异均无统计学意义。双绒毛膜组和三绒毛膜组内，减胎亚组较期待治疗亚组早产率、新生儿住院率及严重并发症发生率更低（P<0.05），新生儿出生体质量更高（P<0.05）。双绒毛膜组内，减胎亚组妊娠期肝内胆汁淤积症发生率低于期待治疗亚组（P=0.03）。3组内，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎膜早破及产后出血发生率在减胎亚组与期待治疗亚组之间的差异无统计学意义。生存曲线分析提示，孕早期减胎较孕中期减胎发生妊娠丢失的风险更低，孕周延长更显著。
结论
三胎妊娠行减胎术后可显著延长孕周，改善围产儿预后，且孕早期行减胎术可能较孕中期获益更大。
Keywords: 三胎妊娠, 减胎术, 妊娠结局
Abstract
Objective
To compare the pregnancy outcomes of pregnancy outcomes after selective fetal reduction treatment in monochorionic, dichorionic, and trichorionic triplet pregnancies.
Methods
We conducted a retrospective analysis of the clinical data of 118 pregnant women carrying triplets. All subjects underwent regular prenatal check-ups and were admitted for delivery at West China Second University Hospital, Sichuan University between January 1, 2012 and January 31, 2021. According to the chorionicity, the subjects were divided into a monochorionic group (n=13), a dichorionic group (n=44), and a trichorionic group (n=61). Within each group, the subjects were further divided into two subgroups, a reduction group and an expectant treatment group, according to whether they underwent fetal reduction or not. The clinical data and pregnancy outcomes were compared between the subgroups within each group.
Results
In the monichorionic group, the reduction subgroup had a lower preterm birth rate and higher neonatal birth body mass than those of the expectant management subgroup, but the differences were not statistically significant. In the dichorionic and trichorionic groups, the rates of preterm delivery, neonatal hospitalization, and serious complications of the reduction subgroups were lower than those of the expectant subgroups (P<0.05), while the neonatal birth body mass was higher in the reduction subgroups than that in the expectant subgroups (P<0.05). In the dichorionic group, the incidence of intrahepatic cholestasis during pregnancy was lower in the reduction subgroup than that in the expectant treatment subgroup. In all 3 groups, there was no statistically significant difference between the subgroups in the incidence of gestational diabetes, hypertensive disorders of pregnancy, premature rupture of membranes, and postpartum hemorrhage. The survival curve analysis showed that women receiving fetal reduction during the first trimester had a lower risk of pregnancy loss and more significant prolonged of gestational age than those undergoing the procedure during the second trimester.
Conclusion
Fetal reduction of triplets can significantly prolong the gestational age and improve the perinatal prognosis. In addition, selective reduction in the first trimester may lead to greater benefits than selective reduction in the second trimester does.
Keywords: Triplet pregnancy, Fetal reduction, Pregnancy outcomes
近年来随着我国女性首次生育年龄升高，生育政策改变，以及辅助生殖技术的广泛应用，多胎妊娠发生率较前明显增加[1]。多胎妊娠与单胎妊娠相比，出现死胎、胎儿畸形、早产、母亲严重并发症、新生儿不良预后等风险升高；也给家庭和社会带来更大的精神及经济负担[2]。与双胎妊娠相比，三胎妊娠出现极早产与极低出生体质量儿的风险更大[3]，为改善三胎妊娠结局，减胎术应运而生，通过减少胎儿数量、减去畸形胎儿以期降低多胎妊娠风险，提高新生儿生存质量。
减胎术在双胎妊娠中的应用较为成熟，减胎后的单胎妊娠较未减胎的双胎妊娠在母体并发症、合并症及围产儿结局方面都有显著改善[4]。然而在三胎妊娠中，减胎术是否改善妊娠结局仍有争议。有研究认为三胎妊娠减胎至单胎预后最佳，因其可显著延长孕周、增加新生儿出生体质量、降低新生儿死亡率等[5]；也有研究认为减胎术后流产率增加，且部分流产的发生与减胎术操作相关[6]。目前关于三胎妊娠行减胎术治疗的相关研究存在样本量少、新生儿预后指标纳入少、对单绒毛膜三胎妊娠的研究少等问题，因此，本研究拟通过比较不同绒毛膜性三胎妊娠减胎术后母体并发症、围产儿预后等相关指标，以明确不同绒毛膜性三胎妊娠减胎术后的妊娠结局。
1. 对象和方法
1.1. 对象回顾性纳入
收集2012年1月1日–2021年1月31日于四川大学华西第二医院接受规律产检并住院分娩的三胎妊娠孕妇临床资料共121例，排除自然减胎3例，最终纳入118例。纳入标准为孕早期超声提示三胎妊娠者。排除标准为三胎之一/之二胎停育。本研究由四川大学华西第二医院医学伦理委员会批准，批准号2022伦审批第189号。
1.2. 分组干预
118例三胎妊娠孕妇根据绒毛膜性分为单绒毛膜组（n=13），双绒毛膜组（n=44）以及三绒毛膜组（n=61），绒毛膜性通过孕早期超声判断胎盘数量及胎膜插入点为“λ”征或“T”征确定。每组根据是否行减胎术分为减胎组及期待治疗组两个亚组。
本研究纳入病例接受的减胎术式包括：孕早期经阴道胚胎组织穿刺抽吸术、孕中期经腹胎儿心内注射氯化钾、孕中期超声引导下脐血管激光电凝。根据我国法律规定，确诊三胎及以上妊娠的患者及家属，均建议接受减胎术。本研究纳入患者及家属均接受多学科医疗咨询，充分了解三胎妊娠的风险，并告知其选择减胎术及期待治疗的风险与优势，对于无胎儿染色体异常及结构畸形者，由患者及家属自愿选择治疗方案。
1.3. 结局指标
结局指标主要包括分娩孕周、新生儿出生体质量、新生儿科住院率及住院时间、新生儿院内死亡率、严重并发症发生率（包括Ⅲ～Ⅳ度颅内出血、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、坏死性小肠炎、有创呼吸机辅助通气）。其余观察指标还包括母亲孕期体质量增长及妊娠相关并发症的发生率（包括妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、产后出血、妊娠期高血压疾病）等。
母亲相关结局指标收集止于分娩后，新生儿相关结局指标收集止于出院或死亡。
1.4. 统计学方法
对连续型资料，采用
或中位数（P25，P75）作统计描述，采用t检验或秩和检验比较组间差异。对离散型资料，采用频数（频率）作统计描述，并采用χ2检验比较组间差异。采用Kaplan-Meier生存曲线分析各组分娩孕周。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 一般资料
结果见表1。双绒毛膜组内，减胎亚组平均年龄较期待治疗亚组更大（P<0.05），平均孕期体质量增长更少（P<0.05）。余各减胎组与期待治疗组间年龄、身高、孕前BMI、孕期体质量增长及是否为初产妇方面的差异无统计学意义。研究对象中经辅助生殖技术受孕者（93例）较自然受孕者（25例）更多，占总研究对象的78.8%，接受辅助生殖的患者中选择减胎治疗的比例较自然受孕者高（69.9% vs. 28.0%， P<0.05）。
表 1. Comparison of the maternal baseline data between reduction subgroups and expectant management subgroups.
各组一般资料对比
| Baseline characteristic | MCTA group | DCTA group | TCTA group | |||||
| Reduction (n=3) | Expectant management (n=10) | Reduction (n=21) | Expectant management (n=23) | Reduction (n=48) | Expectant management (n=13) | |||
| MCTA: monochorionic triamniotic; DCTA: dichorionic triamniotic; TCTA: trichorionic triamniotic; BMI: body mass index. * P<0.05, vs. reduction in the same group. | ||||||||
| Age/yr. | 26.6±4.5 | 28.0±4.7 | 33.6±5.2 | 30.2±4.7* | 31.1±7.4 | 30.1±7.4 | ||
| Nulliparous/case (%) | 3 (100) | 8 (80.0) | 17 (81.0) | 14 (60.9) | 43 (81.1) | 10 (76.9) | ||
| BMI/(kg/m2) | 21.7±3.4 | 20.9±2.4 | 22.2±3.3 | 21.2±2.9 | 21.8±2.7 | 22.4±4.5 | ||
| Increased body mass/kg | 11.5±6.1 | 13.7±4.2 | 11.6±6.0 | 16.2±5.8 | 15.9±5.5 | 16.9±5.7 | ||
| Assisted reproduction/case (%) | 2 (66.7) | 8 (80.0) | 17 (81.0) | 11 (47.8) | 46 (95.8) | 9 (69.2) | ||
在所有接受减胎治疗的孕妇中，9.7%（7例）的患者因胎儿结构异常（无心畸形、无头无心畸形或联体双胎）接受减胎治疗，单绒毛膜组、双绒毛膜组各3例，三绒毛膜组1例。其中单绒毛膜组1例于脐血管激光电凝术后1周发生存活双胎宫内死亡，双绒毛膜组1例行超声引导下脐血管激光电凝术减至双绒毛膜双胎，术后发生单绒双胎存活儿死亡。更多的患者在接受多学科咨询后选择在孕早期即行减胎术，研究中孕早期减胎术后的存活儿在之后的产检中未发现染色体或结构异常。见表2。
表 2. The clinical data of the pregnant women in the reduction groups.
接受减胎治疗的孕妇的临床资料
| Clinical characteristic | MCTA-reduction group (n=3) | DCTA-reduction group (n=21) | TCTA-reduction group (n=48) |
| Gestation age at the time of reduction/case (%) | |||
| 5−11+6 weeks | / | 15 (71.4) | 46 (95.8) |
| 12−21+6 weeks | 3 (100) | 6 (28.6) | 2 (4.2) |
| Indications for reduction/case (%) | |||
| Social factors | / | 18 (85.7) | 47 (97.9) |
| Fetal malformations | 3 (100) | 3 (14.3) | 1 (2.1) |
| Reduction to twins/case (%) | 2 (66.7) | 4 (19.0) | 47 (97.9) |
| Reduction to singleton/case (%) | 1 (33.3) | 17 (81.0) | 1 (2.1) |
| Method of reduction/case (%) | |||
| Transvaginal embryo puncture and aspiration | / | 15 (71.4) | 46 (95.8) |
| Fetal intracardiac potassium chloride infection | / | 5 (23.8) | 2 (4.2) |
| Laser cord coagulation | 3 (100) | 1 (4.8) | / |
| Pregnancy loss/case (%) | 1 (33.3) | 5 (23.8) | 4 (8.3) |
| Fetal loss/case (%) | 2 (40) | 5 (20) | 7 (7.4) |
2.2. 妊娠结局分析
双绒毛膜组及三绒毛膜组内，减胎亚组分娩孕周较相应的期待治疗组更大（P<0.05），见表3。图1展示了减胎孕周与分娩孕周之间的关系，虽然减胎术后短期内妊娠丢失的风险高于期待治疗，但减胎术后总体分娩孕周较期待治疗延长，与孕中期减胎相比，在孕早期行减胎术妊娠丢失风险相对较低，孕周延长更显著。
表 3. Pregnancy outcome data of all the subgroups.
各组妊娠预后资料
| Clinical characteristic | MCTA group | DCTA group | TCTA group | |||||
| Reduction (n=3) | Expectant management (n=10) | Reduction (n=21) | Expectant management (n=23) | Reduction (n=48) | Expectant management (n=13) | |||
| PROM: premature rupture of membranes; GDM: gestational diabetes mellitus; ICP: intrahepatic cholestasis of pregnancy. # median or median (P25, P75). * P<0.05, vs. reduction in the same group. | ||||||||
| Gestational age at delivery# | 33.7 | 32.7 (29.7, 34.8) | 37.8 (36.4, 39.6) | 33.6 (32.3, 34.4)* | 36.3 (34.2, 37.1) | 34.0 (33.0, 34.7)* | ||
| Cesarean/case (%) | 2 (66.7) | 9 (90) | 16 (76.2) | 22 (95.7) | 41 (85.4) | 11 (84.6) | ||
| PROM/case (%) | 1 (33.3) | 2 (20) | 6 (28.6) | 5 (21.7) | 13 (27.1) | 2 (15.4) | ||
| GDM/case (%) | 1 (33.3) | 1 (10) | 3 (14.3) | 4 (17.4) | 15 (31.3) | 1 (7.7) | ||
| ICP/case (%) | 0 | 0 | 3 (14.3) | 10 (43.5)* | 13 (27.1) | 2 (15.4) | ||
| Postpartum hemorrhage/case (%) | 0 | 0 | 2 (9.5) | 2 (8.7) | 8 (16.7) | 1 (7.7) | ||
| Hypertension in pregnancy/case (%) | 0 | 2 (20) | 0 | 2 (8.7) | 6 (12.5) | 1 (7.7) | ||
图 1.
The survival curve of the timing of reduction to gestational age at delivery
减胎时机-分娩孕周生存曲线
在母亲并发症方面，双绒毛膜组减胎亚组较期待治疗亚组妊娠期肝内胆汁淤积症发病率下降（P=0.03）。但剖宫产率、胎膜早破发生率、妊娠期糖尿病发生率、妊娠期高血压疾病发生率及产后出血发生率在各减胎亚组与期待治疗亚组之间的差异无明显统计学意义。见表3。
2.3. 围产儿结局分析
在单绒毛膜组内，与期待治疗亚组相较，减胎亚组新生儿的出生体质量更重，新生儿科住院率及住院时间更长，严重并发展发生率更高，由于病例数较少，差异未显示出统计学意义。双绒毛膜组和三绒毛膜组内，减胎亚组新生儿科住院率及新生儿严重并发症发生率均较期待治疗亚组低（P<0.05），新生儿出生体质量较期待治疗亚组高（P<0.001）。双绒毛膜组内，减胎亚组妊娠期肝内胆汁淤积症发生率低于期待治疗亚组（P=0.03），但这一现象在三绒毛膜组内差异无统计学意义。3组内，各减胎亚组与期待治疗亚组间存活儿住院时间差异无统计学意义。见表4。
表 4. Neonatal outcome data of all the subgroups.
各组新生儿预后资料
| Outcome | MCTA group | DCTA group | TCTA group | |||||
| Reduction (n=3) | Expectant management (n=30) | Reduction (n=20) | Expectant management (n=69) | Reduction (n=98) | Expectant management (n=39) | |||
| NICU: neonatal intensive care unit; the other abbreviations are explained in the note to Table 1. a median. * P<0.001, vs. reduction in the same group. | ||||||||
| Neonatal birth body mass/g | 1700.0±709.3 | 1552.7±559.3 | 2683.0±714.9 | 1661.8±424.3* | 2220.6±546.4 | 1742.6±443.6* | ||
| NICU/case (%) | 3 (100.0) | 19 (63.3) | 6 (30.0) | 65 (97.0)* | 41 (47.1) | 36 (94.7)* | ||
| Death in hospital/case (%) | 0 | 5 (16.7) | 0 | 2 (2.9) | 1 (1.1) | 1 (2.6) | ||
| Serious complications/case (%) | 1 (33.3) | 2 (7.7) | 1 (5.0) | 19 (28.4) | 8 (9.2) | 9 (23.7) | ||
| Hospital stay/d, median (P25, P75) | 32a | 15 (10, 30.5) | 15.5 (4, 18) | 16 (8, 27.5) | 9 (6, 21) | 7 (6.25, 21.5) | ||
双绒毛膜组-减胎亚组中，17例减至单胎，4例减至双胎，减至单胎新生儿出生体质量〔（3053±593.7） g〕较减至双胎〔（1995±256.0） g〕更高（P<0.001），分娩孕周、活产儿住院率、母体并发症等差异无统计学意义。
3. 讨论
本研究重点对比了不同绒毛膜性三胎妊娠患者接受减胎术及期待治疗后母胎的妊娠结局，本研究中多数三胎妊娠患者系通过辅助生殖技术受孕，可见辅助生殖技术的应用为多胎妊娠发生率升高的重要原因，且通过辅助生殖技术受孕的患者较自然受孕者接受减胎治疗的比例更高，这可能是因为接受辅助生殖技术者对胎儿的期望值更高。随着医疗技术水平的提高，多胎妊娠期待治疗的结局较过去好转，但与期待治疗相比，减胎术可以进一步改善母胎结局。减胎术的指征包括胎儿结构异常、染色体异常、母儿严重合并症及社会因素。在我国，三胎及以上的多胎妊娠均建议接受减胎术，同时随着大众对多胎妊娠风险的认知增加，对妊娠结局的期望由“新生儿存活”转变为“新生儿存活质量”[7]，本研究中大多数患者经过医疗咨询后，选择了在孕早期即接受减胎，孕早期减胎较孕中期能够更显著的延长孕周，且减胎术后妊娠丢失的风险更低，因此对于三胎妊娠，若患者有意愿接受减胎治疗，在孕早期行减胎术获益更大。
目前的减胎技术包括经阴道胚胎组织穿刺抽吸术、经腹胎儿心内/胸腔注射氯化钾、脐血管阻断（包括激光电凝、双极电凝、射频消融等）。对于三绒毛膜三胎妊娠，减胎方式可选择孕早期经阴道胚胎组织穿刺抽吸术或孕中期经腹胎儿心内/胸腔注射氯化钾，经阴道胚胎组织穿刺抽吸术的优点在于操作方便，术后并发症发生率相对较低，但此时相关筛查尚未完善，有存活儿在后续妊娠中发现结构或染色体异常的风险，孕中期完善胎儿结构及染色体异常后行经腹胎儿心内注射氯化钾可避免这一问题。对于双绒毛膜三胎妊娠，减去单绒双胎可避免单绒多胎特有并发症的发生，提高存活儿生存质量，减胎术可选择经阴道胚胎组织穿刺抽吸术或经腹胎儿心内/胸腔注射氯化钾。对于单绒毛膜三胎妊娠，以及要求保留双绒双胎的双绒毛膜三胎妊娠，由于胎儿间胎盘血管交通，仅能选择脐血管阻断的减胎术式，此类术式对术者经验要求高，且术后发生宫内存活儿死亡的风险高于前述两种方法[8]。在本研究中，有4例患者接受超声引导下脐血管激光电凝减胎，1例减至单胎，3例减至双胎，在减至双胎的6例宫内存活儿中，3例发生宫内死亡，因此向此类患者提供减胎治疗时，应充分告知其手术相关的流产、胎死宫内等风险，将患者转诊至有减胎经验及早产儿救治条件的医院。
三胎妊娠对胎儿预后最显著的影响在于早产及低出生体质量，早产儿可能出现严重并发症，甚至远期预后不良。本研究结果提示接受减胎术可延长孕周，提高新生儿出生体质量，孕早期减胎较孕中期减胎孕周延长更显著。并且在双绒毛膜三胎妊娠中，减至单胎较减至双胎进一步提高了新生儿出生体质量，这一结果与之前的研究结论一致[5, 9]。在改善新生儿严重并发症方面，有研究认为减胎术仅改善了经辅助生殖技术受孕的新生儿的严重并发症[10]，但本研究结果提示无论受孕方式如何，接受减胎术后的存活儿较期待治疗者发生严重并发症（Ⅲ～Ⅳ度颅内出血、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、坏死性小肠炎、有创呼吸机辅助通气）的几率更低，新生儿科入住率更低，不仅改善了新生儿预后，也减轻了家庭及社会负担。
三胎妊娠同样增加母体并发症的发生风险，如妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期高血压疾病及产后出血等。本次研究数据提示双绒毛膜三胎妊娠患者接受减胎治疗后较期待治疗组妊娠期肝内胆汁淤积症的发生率下降（P=0.03）。但在三绒毛膜三胎妊娠中，减胎组较期待治疗组妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症及产后出血的发生率均较高，虽然该差异无统计学意义，但这一结果与之前的研究[11-12]结论不同。这种差异可能与三绒毛膜-期待治疗组样本量较小有关，此外，之前的研究认为减至单胎较减至双胎对预后改善更显著，本研究中三绒毛膜组内减胎亚组97.9%的患者减至双胎妊娠，对母体并发症的改善不显著可能与减胎数量有关。关于减胎术是否能够降低三胎妊娠母亲相关并发症的发生率尚需更大样本量的研究。
已有的研究认为减胎术可能增加流产率，在双绒毛膜三胎妊娠中，无论减去单绒双胎还是单绒单胎，流产率均较期待治疗组升高[6, 13-14]。减胎术后流产率升高的原因可能包括：手术操作引起的创伤或感染；被减胎儿及其附属物引起母体炎症反应；注射氯化钾时药物泄露至羊膜腔；胎儿间交通血管阻断不完全等[15-16]。CHAUVEL-PICARD等[17]报道了一例三胎妊娠孕11周减胎术后新生儿下唇旁正中裂伴功能不全，由于该畸形的形成不能通过现有的胚胎发育理论解释，因此考虑与减胎术操作相关。在向三胎妊娠患者提供减胎术咨询时，应充分告知其发生流产、胎儿畸形等风险，同时通过规范化操作培训降低手术相关流产及胎儿损伤的发生。
本研究也存在一些不足之处。首先，该研究属于回顾性研究，存在选择性偏倚，由于纳入的均为住院分娩患者，可能遗漏部分发生早期流产的患者，因此未能对减胎组与期待治疗组之间的流产发生率得出结论。其次，本研究纳入的单绒毛膜三胎妊娠病例较少，减胎指征均为胎儿结构异常（胎儿无心畸形或无头无心畸形），虽然减胎组与期待治疗组相较，早产率更低，新生儿出生体质量更高，但差异均无统计学意义。由于单绒毛膜三胎妊娠的特殊性，施行减胎术难度大，术后并发症发生率高，被减胎儿对存活儿影响大，并且由于其发生率低，目前尚无足够的证据指导临床实践。
* * *
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
Funding Statement
成都市科技局国际合作项目（No. 2019-GH02-00058-HZ）资助
Contributor Information
淼 黄 (Miao HUANG), Email: huangmiao97@163.com.
云辉 龚 (Yun-hui GONG), Email: yunhuigong@126.com.
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