湖北恩施土家族苗族自治州新生儿窒息危险因素分析及列线图预测模型的构建：一项多中心研究

Abstract

目的

探讨湖北恩施土家族苗族自治州新生儿窒息发生的危险因素，并构建预测新生儿窒息发生风险的列线图模型。

方法

回顾性纳入湖北恩施土家族苗族自治州20家协作医院2019年1—12月收治的613例新生儿窒息患儿作为窒息组，随机抽取同期在这些协作医院出生并入住新生儿科的988例非窒息患儿作为对照组。对新生儿窒息的危险因素进行单因素及多因素分析。采用R软件（4.2.2）构建预测新生儿窒息发生风险的列线图模型，采用受试者操作特征曲线、校正曲线和决策曲线分析分别评估模型的区分度、校准度和临床实用价值。

结果

多因素logistic回归分析显示：新生儿为土家族、男婴、早产儿、先天畸形、胎位异常、宫内窘迫、母亲职业为农民、母亲高中以下文化程度、产前检查<9次、先兆流产、脐带异常、羊水异常、前置胎盘、胎盘早剥、急诊剖宫产、助产是新生儿窒息发生的独立危险因素（P<0.05）。基于这些危险因素建立的列线图模型预测新生儿窒息发生的曲线下面积为0.748（95%CI：0.723~0.772）；校正曲线提示该模型预测新生儿窒息发生的准确性较高；决策曲线分析显示，使用该模型预测新生儿窒息发生风险可使患儿获得较高的净获利。

结论

湖北恩施土家族苗族自治州新生儿窒息发生的危险因素是多因素的，基于这些因素构建的新生儿窒息发生的预测模型具有良好的价值，有利于临床医生早期识别窒息高危新生儿，降低新生儿窒息的发生率。

新生儿窒息是指由于分娩过程中的各种原因导致新生儿生后不能建立正常呼吸^［1］，是新生儿期死亡和儿童期神经发育障碍的主要原因^［2］。全球每年约有244万新生儿死亡，其中23.9%死于出生窒息^［3］。我国新生儿死亡的主要原因依次为早产并发症、分娩相关并发症（出生窒息/创伤）、先天畸形^［4］。随着我国围生医学的发展及新生儿复苏培训项目的持续推进，新生儿窒息的发生率由2003年的6.23%降至2014年的1.67%，病死率由7.55%降至1.39%^［5］。但少数民族地区及偏远山区由于社会经济落后、医疗卫生资源供给缺乏，新生儿窒息的发生率和病死率仍偏高^［6-7］。本课题组2016年开展的一项多中心研究结果显示，湖北恩施土家族苗族自治州新生儿窒息的发生率为3.29%，病死率为3.68%，均显著高于全国平均水平^［8］。该研究探讨了该地区新生儿窒息发生的围生期高危因素，但未行多因素logistic回归分析校正混杂因素，且未整合各因素对结局变量的影响，对窒息高危新生儿的早期识别及分娩现场新生儿窒息复苏准备工作的指导意义有限。列线图作为一种风险预测模型，通过多因素回归分析筛选出预测指标，可视化显示各指标对结局变量的贡献程度，根据所占比重计算风险评分并得出临床事件发生的概率，以利于临床医生及早识别和处理疾病。本研究旨在构建预测恩施土家族苗族自治州新生儿窒息发生风险的列线图模型，为该地区临床医生早期识别窒息高危新生儿、加强高危孕妇产前管理、降低新生儿窒息发生率提供参考。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

本研究为回顾性病例对照研究。研究对象来自湖北恩施土家族苗族自治州20家协作医院，包括三级医院4家（综合医院3家，中医医院1家），二级医院15家（综合医院7家，妇幼保健院4家，中医医院4家），二级民营医院1家。将2019年1—12月在上述医院收治的613例新生儿窒息患儿作为窒息组（以Apgar评分诊断窒息596例，以脐动脉血气诊断窒息45例，Apgar评分及脐动脉血气均诊断窒息28例）。排除标准^［9］：（1）窒息外其他情况和疾病引起低Apgar评分；（2）意外窒息。将同期在以上协作医院产科出生并入住新生儿科的所有非窒息活产婴儿按入院时间排序，进行随机抽样，最终抽取988例非窒息患儿纳入对照组。两组新生儿病例资料均完整。

本研究获湖北省妇幼保健院医学伦理委员会批准（［2023］IEC001）。

1.2. 诊断标准

根据《新生儿窒息诊断的专家共识》^［1］进行新生儿窒息的诊断与分度。轻度窒息：1 min或5 min Apgar评分≤7分，伴脐动脉血pH<7.2；重度窒息：Apgar评分1 min≤3分或5 min≤5分，伴脐动脉血pH<7.0。无条件做脐动脉血气分析的医院以Apgar评分进行诊断：轻度窒息诊断标准为1 min或5 min Apgar评分≤7分，重度窒息诊断标准为Apgar评分1 min≤3分或5 min≤5分。

1.3. 资料收集

制定新生儿窒息流行病学调查表进行以下资料收集。

（1）新生儿一般情况：新生儿民族、性别、出生体重、胎龄，以及母亲年龄、职业、文化程度、分娩地点、居住地等。

（2）母亲围生期资料：有无先兆流产、孕期贫血、妊娠高血压、妊娠糖尿病、妊娠期甲状腺疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症、不良嗜好、既往异常妊娠。上述相关定义及诊断标准参考第4版《实用妇产科学》^［10］。

（3）脐带、羊水、胎盘等因素：有无脐带异常、羊水异常、前置胎盘、胎盘早剥、胎盘老化、绒毛膜羊膜炎、产前感染等。

（4）分娩情况：包括分娩方式及有无分娩并发症（产后出血、羊水栓塞、子宫破裂等）。

（5）胎儿因素：是否多胎、试管婴儿、合并先天畸形、早产儿、低出生体重儿、胎位异常、宫内窘迫。上述相关定义及诊断标准参考第5版《实用新生儿学》^［11］。

1.4. 质量控制

各协作单位的数据员接受培训及考核后，根据病历系统资料，以EpiData 3.1软件填写调查表，定期将数据上报。

质量控制：由湖北省妇幼保健院指定质控员核查总体数据质量。质控员通过电话、微信、邮件等方式与各协作单位进行沟通，并定期举办会议，向协作单位反馈数据报表填写质量，以保证数据的完整性、真实性、有效性及同质性。

1.5. 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计数资料以频数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用多因素logistic回归分析筛选新生儿窒息发生的危险因素，运用R软件（4.2.2）构建列线图预测模型。模型的内部验证使用1 000次Bootstrap自抽样法，采用受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC曲线）评估列线图的区分度，采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价模型的预测概率和实际发生率的拟合度，采用校正曲线判断预测概率和实际发生率之间的一致性，采用决策曲线分析评价模型的临床实用性及效益。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 新生儿窒息发生的单因素分析

2.1.1. 患儿一般情况对新生儿窒息发生的影响

窒息组男婴、母亲职业为农民、母亲年龄≥35岁及母亲高中以下文化程度的比例高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1.

患儿一般情况对新生儿窒息发生的影响［例（%）］

因素	对照组(n=988)	窒息组(n=613)	${\chi }^2$ 值	P值
土家族	273(27.6)	196(32.0)	3.444	0.063
男婴	532(53.8)	373(60.8)	7.548	0.006
母亲职业为农民	118(11.9)	107(17.5)	9.515	0.002
母亲年龄≥35岁	125(12.7)	108(17.6)	7.503	0.006
母亲高中以下文化程度	199(20.1)	178(29.0)	16.629	<0.001
途中分娩	10(1.0)	11(1.8)	1.788	0.181
来自农村	703(71.2)	441(71.9)	0.115	0.735

2.1.2. 母亲围生期因素对新生儿窒息发生的影响

窒息组母亲产前检查<9次、先兆流产、孕期贫血及有不良嗜好的比例高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2.

母亲围生期因素对新生儿窒息发生的影响［例（%）］

因素	对照组(n=988)	窒息组(n=613)	${\chi }^2$ 值	P值
产前检查<9次	711(72.0)	501(81.7)	19.614	<0.001
先兆流产	42(4.3)	46(7.5)	7.707	0.006
孕期贫血	142(14.4)	119(19.4)	7.043	0.008
妊娠高血压	64(6.5)	42(6.9)	0.086	0.770
妊娠糖尿病	117(11.8)	60(9.8)	1.623	0.203
妊娠期甲状腺疾病	41(4.1)	18(2.9)	1.569	0.210
妊娠期肝内胆汁淤积症	20(2.0)	11(1.8)	0.105	0.746
先天性心脏病	2(0.2)	4(0.7)	-	0.211#
既往异常妊娠a	454(46.0)	293(47.8)	0.518	0.472
不良嗜好b	4(0.4)	9(1.5)	-	0.040#

注：a示包括人工流产、习惯性流产、死胎、死产、新生儿不明原因死亡等；b示包括吸烟、吸毒、酗酒等。#示采用Fisher确切概率法。

2.1.3. 脐带、羊水、胎盘因素及分娩期情况对新生儿窒息发生的影响

窒息组脐带异常、羊水异常、前置胎盘、胎盘早剥、急诊剖宫产、全身麻醉、助产、第二产程延长的比例高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3.

脐带、羊水、胎盘因素及分娩情况对新生儿窒息发生的影响 ［例（%）］

因素	对照组(n=988)	窒息组(n=613)	${\chi }^2$ 值	P值
脐带异常	355(35.9)	262(42.7)	7.405	0.007
羊水异常	234(23.7)	238(38.9)	41.715	<0.001
绒毛膜羊膜炎	4(0.4)	5(0.8)	-	0.316#
产前感染	32(3.2)	26(4.2)	1.089	0.297
前置胎盘	17(1.7)	32(5.2)	15.615	<0.001
胎盘早剥	2(0.2)	22(3.6)	-	<0.001#
胎盘老化	10(1.0)	10(1.6)	1.176	0.278
胎膜早破	168(17.0)	122(19.9)	2.142	0.143
急诊剖宫产	29(2.9)	71(11.6)	48.307	<0.001
全身麻醉	6(0.6)	19(3.1)	15.286	<0.001
助产	7(0.7)	26(4.2)	23.389	<0.001
第二产程延长	7(0.7)	24(3.9)	20.486	<0.001

注：#示采用Fisher确切概率法。

2.1.4. 胎儿因素对新生儿窒息发生的影响

窒息组早产儿、低出生体重儿、先天畸形、胎位异常、宫内窘迫的比例高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4.

胎儿因素对新生儿窒息发生的影响 ［例（%）］

因素	对照组(n=988)	窒息组(n=613)	${\chi }^2$ 值	P值
多胎	55(5.6)	37(6.0)	0.154	0.695
试管婴儿	34(3.4)	26(4.2)	0.671	0.413
早产儿	172(17.4)	168(27.4)	22.604	<0.001
低出生体重儿	156(15.8)	137(22.3)	10.887	0.001
小于胎龄儿	90(9.1)	65(10.6)	1.032	0.310
先天畸形	18(1.8)	24(3.9)	6.489	0.011
胎位异常	48(4.9)	71(11.6)	24.859	<0.001
宫内窘迫	59(6.0)	139(22.7)	97.389	<0.001

2.2. 新生儿窒息发生的多因素logistic回归分析

将上述各表中P<0.1的变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示：土家族、男婴、早产儿、先天畸形、胎位异常、宫内窘迫、母亲职业为农民、母亲高中以下文化程度、先兆流产、产前检查<9次、脐带异常、羊水异常、前置胎盘、胎盘早剥、助产、急诊剖宫产是新生儿窒息发生的独立危险因素（P<0.05），见表5。

表5.

新生儿窒息发生的多因素logistic回归分析

因素	B	SE	Wald ${\chi }^2$	P	OR	95%CI
常数项	-2.240	0.177	159.223	<0.001	0.107
土家族	0.275	0.127	4.651	0.031	1.316	1.025~1.690
男婴	0.245	0.117	4.403	0.036	1.278	1.016~1.607
母亲年龄≥35岁	0.156	0.163	0.909	0.340	1.168	0.849~1.608
母亲职业为农民	0.545	0.169	10.329	0.001	1.724	1.237~2.403
母亲高中以下文化程度	0.426	0.140	9.320	0.002	1.532	1.165~2.014
先兆流产	0.569	0.245	5.384	0.020	1.767	1.092~2.858
孕期贫血	0.218	0.155	1.971	0.160	1.243	0.917~1.686
产前检查<9次	0.488	0.145	11.355	0.001	1.629	1.227~2.164
不良嗜好	0.355	0.698	0.259	0.611	1.426	0.363~5.599
脐带异常	0.272	0.119	5.215	0.022	1.313	1.039~1.658
羊水异常	0.617	0.126	23.923	<0.001	1.853	1.447~2.372
前置胎盘	0.997	0.345	8.371	0.004	2.710	1.379~5.326
胎盘早剥	2.505	0.780	10.323	0.001	12.241	2.656~56.417
全身麻醉	0.999	0.528	3.585	0.058	2.717	0.965~7.644
第二产程延长	0.923	0.498	3.437	0.064	2.517	0.949~6.680
助产	1.557	0.478	10.609	0.001	4.742	1.859~12.099
急诊剖宫产	0.614	0.259	5.614	0.018	1.849	1.112~3.073
早产儿	0.638	0.180	12.580	<0.001	1.892	1.330~2.691
低出生体重儿	0.059	0.185	0.101	0.751	1.061	0.737~1.525
先天畸形	0.828	0.349	5.617	0.018	2.289	1.154~4.541
胎位异常	0.916	0.218	17.611	<0.001	2.500	1.629~3.834
宫内窘迫	1.390	0.187	55.386	<0.001	4.014	2.784~5.789

2.3. 新生儿窒息预测列线图的构建

纳入多因素logistic回归分析筛选的16个变量，采用R软件（4.2.2）绘制列线图，构建新生儿窒息发生风险的预测模型，见图1。R软件根据各变量矫正后的OR值进行分值分配：土家族12分，男婴10分，母亲职业为农民21分，母亲高中以下文化程度17分，先兆流产23分，产前检查<9次19分，脐带异常11分，羊水异常26分，前置胎盘41分，胎盘早剥100分，助产70分，急诊剖宫产26分，早产儿27分，先天畸形32分，胎位异常36分，宫内窘迫58分；若与上述假设相反，则得分为0分。将各变量对应的分值相加，绘制总分到风险轴的垂直线获得新生儿窒息发生的概率。

图1. 预测新生儿窒息发生风险的列线图模型 将变量进行赋分，“是”或“否”分别对应“1分”或“0分”，各变量的得分相加得到总分，即可得出新生儿窒息的预测概率。.

2.4. 预测模型的验证

采用1 000次Bootstrap自抽样法对上述模型进行内部验证，绘制模型的ROC曲线并计算曲线下面积（area under the curve，AUC），结果显示AUC为0.748（95%CI：0.723~0.772），说明该模型具有较好的区分度，见图2。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示： ${\chi }^{\mathrm{2}}$ =12.230，自由度8，P=0.141，说明该模型的预测概率与实际发生率拟合良好。绘制的校正曲线显示该模型的预测概率与实际发生率的一致性良好，具有较好的准确度，见图3。

图2. 列线图模型的ROC曲线.

图3. 列线图模型的校正曲线 “理想曲线”代表最优的预测效能，“原始曲线”代表列线图模型拟合出的预测概率曲线，“校正曲线”为校正过度拟合后的预测概率曲线，代表列线图模型的预测效能，与“原始曲线”越接近则列线图模型的预测效能越好。.

2.5. 预测模型的临床适用度

决策曲线分析显示，当阈值概率为35%~85%时，使用该模型预测新生儿窒息发生风险可使患儿获得较高的净获利，见图4。

图4. 列线图模型的决策曲线分析 “None”线表示所有新生儿均未发生窒息，净获利为0，“All”线表示所有新生儿均发生窒息，净获利率为该反斜线的斜率，“预测模型”线表示列线图模型预测新生儿窒息发生风险的净获利。.

3. 讨论

恩施土家族苗族自治州属于武陵山连片特殊困难地区，医疗卫生、经济、教育、交通等方面落后于全国平均水平。本多中心研究由湖北省新生儿复苏技能培训基地——湖北省妇幼保健院主持，通过回顾性收集2019年1—12月恩施土家族苗族自治州20家协作医院收治的窒息组及对照组新生儿的临床资料，基于多因素logistic回归分析的结果构建预测新生儿窒息的列线图模型并进行了内部验证。本研究旨在通过该可视化模型，根据新生儿一般情况、母亲围生期情况、分娩情况、胎儿情况等对该地区新生儿窒息发生的风险进行预测，指导临床医生早期识别窒息高危新生儿，降低新生儿窒息的发生率及病死率。

本研究多因素logistic回归分析显示，患儿为土家族、母亲高中以下文化程度、母亲职业为农民、产前检查<9次是新生儿窒息发生的危险因素。根据第七次全国人口普查数据，恩施土家族苗族自治州常住人口为345.6万人，其中土家族占50%^［12］。受土家族文化的多神信仰、传统的社会特点及复杂的地理环境影响，加之特殊的习俗和生育观念，土家族及武陵山区妇幼健康事业的发展相对滞后。该地区拥有高中以上文化程度的人口仅占25.1%^［13］。文化程度较低的孕妇对孕期保健的重视程度较低，对孕期保健知识的了解也会较少^［14］。相关医疗保健机构应结合人群特点，有计划地开展妇幼保健知识宣传教育，健全公共卫生体系体制。

此外，本研究发现，男婴、早产儿、先天畸形是新生儿窒息发生的独立危险因素。男婴窒息的发生率及病死率均高于女婴^［15］，原因可能与遗传因素、激素水平等性别二态性有关^［16］，需进一步探索其生物学原因^［17］。早产儿由于呼吸中枢尚未发育成熟，肺表面活性物质分泌不足，生后难以建立完善的自主呼吸。胎龄<30周者新生儿窒息的发生率较高，随胎龄增加，发生率下降^［18］。本研究显示先天畸形为新生儿窒息的独立危险因素，考虑与遗传因素及母孕期病毒感染、既往异常妊娠、不良嗜好、特殊用药等有关。胎儿畸形增加脐带脱垂或受压等并发症的风险^［19］，生后可能因不能建立正常呼吸而导致窒息，应加强高危孕妇产前管理，定期进行产前检查，减少出生缺陷。

本课题组前期研究结果显示，母亲孕期先兆流产、脐带异常、羊水异常、前置胎盘是新生儿窒息发生的危险因素^［6］，本研究多因素logistic回归分析同样显示这几个因素为新生儿窒息发生的危险因素。这提示应落实妊娠风险筛查评估、高危专案管理、危急重症救治等制度^［20］，以防止上述不良因素的发生，从而降低新生儿窒息的发生率。

本研究使用R软件根据各变量校正后的OR值进行分值分配，列线图模型显示胎盘早剥分值权重为100分，对新生儿窒息发生的影响最大。胎盘早剥发生率为0.4%~1.0%^［21］。由于胎盘面与子宫壁剥离引起血流急剧中断，严重影响胎儿与母体间血流交换，是新生儿窒息发生的重要危险因素^［22］。有研究显示，胎盘早剥引起新生儿窒息的发生率为15.7%（92/585），其中胎盘早剥合并胎儿窘迫亚组中窒息的发生率高达34.1%（45/132）^［23］。助产是指利用产钳或胎头吸引器协助产妇于第二产程顺利娩出胎儿。本研究列线图模型显示助产分值权重为70分，排第二位，是新生儿窒息发生的重要危险因素。有妊娠合并症/并发症者往往需要器械助产，加之助产器械可能对胎儿造成损伤，因此助产与新生儿窒息发生的风险增加有关。另外，有研究显示，助产失败率为2.9%~6.5%^［24-25］，不恰当的助产方式极易造成难产并导致严重母儿并发症。本研究列线图模型显示，宫内窘迫分值权重排第三位。宫内窘迫是指胎儿在宫内出现的急慢性缺氧状态，母亲因基础疾病导致血液含氧量不足、母胎间血氧运输不足及交换障碍、胎儿发育异常均可引起胎儿窘迫。有研究显示，约70%的出生窒息为胎儿宫内窘迫的延续^［26］。

本研究显示，新生儿为土家族、男婴、早产儿、先天畸形、胎位异常、宫内窘迫、母亲职业为农民、母亲高中以下文化程度、产前检查<9次、先兆流产、脐带异常、羊水异常、前置胎盘、胎盘早剥、急诊剖宫产、助产是新生儿窒息发生的独立危险因素，并基于多因素logistic回归分析结果构建了列线图预测模型。该模型的预测性能、临床实用性及效益良好，可为该地区临床医生早期识别并干预围生期高危因素、加强产前管理、降低新生儿窒息的发生率和病死率提供参考。本研究存在一定局限性：（1）大多数（97.2%，596/613）协作单位缺乏脐动脉血气数据，新生儿窒息的诊断仍以Apgar评分为标准。Apgar评分灵敏度高，但特异度低，且易受评估者的主观影响，可能导致新生儿窒息诊断的扩大化，需联合脐动脉血气增加诊断准确性。（2）回顾性研究纳入的病例仅来自病历资料完整的二级以上医院，缺乏对基层医院的数据评估，需设计更多的高质量、前瞻性研究，并将所得数据作为验证集进行预测模型的外部验证，以证实该模型的可靠性。

基金资助

湖北省妇幼保健院院内科研项目。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。