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. 2023 May 23;83(6):673–685. doi: 10.1055/a-2073-1887

Systemic Therapy of Premenopausal Patients with Early Stage Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer – Controversies and Standards in Healthcare

Systemische Therapie von prämenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs in den Frühstadien – Kontroversen und Standards in der Krankenversorgung

Volkmar Müller 1, Peter A Fasching 2,✉, Naiba Nabieva 3, Tanja N Fehm 4, Marc Thill 5, Marcus Schmidt 6, Thorsten Kühn 7, Maggie Banys-Paluchowski 8, Erik Belleville 9, Ingolf Juhasz-Böss 10, Michael Untch 11, Hans-Christian Kolberg 12, Nadia Harbeck 13, Bahriye Aktas 14, Elmar Stickeler 15, Julia Kreuzeder 3, Andreas D Hartkopf 16, Wolfgang Janni 16, Nina Ditsch 17
PMCID: PMC10442909  PMID: 37614683

Abstract

In patients with existing ovarian function, there are some special aspects to adjuvant endocrine therapy in premenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2-negative (HR pos./HER2 neg.) breast cancer. Treatment options include tamoxifen with or without a GnRH analog, and aromatase inhibitors with a GnRH analog. Furthermore, ovarian function is affected by previous chemotherapy. Both aromatase inhibitors (+GnRH analogs) and GnRH analogs in combination with tamoxifen are supposed to be indicated for patients at increased risk of recurrence.

However, national and international guidelines and therapy recommendations do not provide a clear definition of intermediate or high risk; as a result, therapy decisions are often made for each patient on an individual basis. This is also reflected in the considerable variability at national and international levels, e.g., with regard to the use of aromatase inhibitors + GnRH analogs.

This review summarizes the data on completed studies (e.g., SOFT, TEXT, EBCTCG meta-analyses) and the current multigene testing studies (TailorX, RxPonder, ADAPT), discusses the rationale for current studies (e.g., CLEAR-B), and looks ahead to future questions.

Keywords: breast cancer, premenopausal therapy, aromatase inhibitor, tamoxifen, GnRH

Introduction

Patients who develop breast cancer at a young age often have disease characteristics that are associated with a poorer prognosis. For example, they develop triple-negative (TNBC) or HER2-positive (HER2 pos.) breast cancer more frequently, and the disease takes a more aggressive course. Moreover, their response to systemic therapies is quite different to that of postmenopausal patients 1 2 .

Risk factors for breast cancer in young patients include genetic factors, environmental factors, and reproductive behavior. Patients who develop the disease at a younger age are more likely to have germline mutations in the BRCA1 or BRCA2 genes 3 4 . Late first pregnancy has been associated with a transiently increased risk of breast cancer 5 . It is interesting to note the different effect of body weight on breast cancer risk in premenopausal and postmenopausal patients: while being overweight is associated with an increased risk of postmenopausal breast cancer, this could not be demonstrated in patients with premenopausal breast cancer 6 . Fig. 1 shows the different mechanisms of estrogen production in premenopausal and postmenopausal patients in the context of the pathogenesis of breast cancer. While in premenopausal patients estrogen is mainly synthesized in the ovaries, in postmenopausal women, fatty tissue is predominantly responsible for estrogen production.

Fig. 1.

Fig. 1

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Different origins of estrogen (E) in premenopausal and postmenopausal breast cancer patients. While in premenopausal patients the ovaries are the main site of estrogen production, in postmenopausal patients this mainly occurs in the fatty tissue, where aromatase (A) is the key enzyme in the production of estradiol. Due to the formation of estrogen in fatty tissue, its production is closely linked to other metabolic regulatory mechanisms, which include leptin (Lp), interleukin 6 (IL6), tumor necrosis factor alpha (TNFα), insulin, and insulin growth factors (IGF) (Source: Maccio A, Madeddu C. Obesity, inflammation, and postmenopausal breast cancer: therapeutic implications. ScientificWorldJournal 2011; 11: 2020–2036. doi:10.1100/2011/806787. Creative Commons Attribution License (CC BY), https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/

Due to the different mechanisms of production, the regulatory circuits for estrogen production in premenopausal and postmenopausal patients are fundamentally different. In premenopausal women, estrogen production is subject to a feedback mechanism involving the hypothalamus (in which luteinizing hormone-releasing hormones (LHRH) are produced physiologically), the pituitary gland, and the ovaries ( Fig. 2 ). Estrogen production in postmenopausal women largely takes place without such strong regulatory mechanisms, but is linked to the production of cortisol and testosterone, from which estrogen is made. The enzyme that catalyzes the conversion of androgens to estrogens is aromatase (CYP19A1) 7 . Compared to the premenopausal stage, estrogen levels in the postmenopausal stage remain relatively constant.

Fig. 2.

Fig. 2

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Different regulatory mechanisms and antiestrogen therapy options in patients with premenopausal and postmenopausal breast cancer (data from 8 , Creative Commons Attribution License (CC BY), https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).

The different production mechanisms result in direct therapeutic consequences for antihormone therapy. In principle, all antiestrogen drugs can be used in both premenopausal and postmenopausal patients. However, when aromatase inhibitors are used in premenopausal patients, they must be used exclusively in combination with GnRH analogs, as a reduction in estrogen production via the feedback mechanism would otherwise lead to a secondary increase in estrogen production 8 . With tamoxifen, the addition of a GnRH analog is optional.

Systemic Therapies in the Premenopausal Patients

Chemotherapy

Young age or premenopausal status are not in themselves an indication for chemotherapy. However, in addition to other unfavorable prognostic factors, young age is an indicator of poorer recurrence-free survival and poorer overall survival. In light of the poorer response to chemotherapy in patients with HR pos./HER2 neg. breast cancer and thus the limited benefit from chemotherapy in HR pos./HER2 neg. tumors 9 10 , in recent years efforts have been made to de-escalate the treatment of patients with this tumor type. In particular, studies that integrated multigene testing into the decision-making process for or against chemotherapy have presented separate evaluations for the benefits of chemotherapy in premenopausal patients (MINDACT, TailorX, RxPONDER, ADAPT). In principle, these studies were designed so that patients with an intermediate risk of recurrence according to a multigene test, i.e., patients for whom the indication for chemotherapy was uncertain, were randomized to treatment arms either with chemotherapy followed by endocrine therapy or with endocrine therapy alone. The study showed that in young patients aged < 50 or in premenopausal patients, chemotherapy leads to an improvement in prognosis. In postmenopausal patients, no benefit could be demonstrated for chemotherapy in addition to endocrine therapy 11 12 13 . Thus, chemotherapy is important in the treatment of premenopausal patients at moderate or significantly increased risk of recurrence. However, the ADAPT study showed that for patients aged under 50 with up to three affected lymph nodes, a recurrence score of 12–25, and a drop in Ki-67 to 10% or less after short-term endocrine therapy over three weeks, omitting chemotherapy is an option 14 .

Endocrine therapy options in the premenopausal patients

While chemotherapy is clearly only indicated for patients at increased risk of recurrence, endocrine therapy should be offered to all patients with HR pos./HER2 neg. breast cancer 15 .

Tamoxifen

Tamoxifen, a selective estrogen receptor modulator (SERM), was developed in 1963 and approved in the United States in 1977 for the treatment of patients with advanced breast cancer 16 . The effect of tamoxifen in the adjuvant therapy setting was estimated in a meta-analysis from 1998 to confer an absolute 10-year survival difference of over 5% in node-negative and over 10% in node-positive patients. This effect was largely independent of patient and tumor characteristics. Since then, tamoxifen has been one of the standards in the treatment of premenopausal patients with early stage breast cancer.

SERDs

Selective estrogen receptor degraders (SERDs) result in degradation and thus elimination of the estrogen receptor. Most of the available data relate to the SERD fulvestrant used in postmenopausal patients 17 18 . Fulvestrant has not been developed for use in early stage breast cancer, and is therefore not available for the treatment of premenopausal or early postmenopausal patients with early stage breast cancer. An adjuvant study in postmenopausal patients was started but discontinued before completion 19 . In patients with metastases, there have been studies in which treatment success has been achieved with fulvestrant in combination with GnRH analogs in patients with advanced breast cancer 20 . The combination of CDK4/6 inhibitors, fulvestrant, and GnRH analogs has also been described as effective 21 .

Aromatase inhibitors

Blocking the aromatase enzyme (CYP19A1) serves to suppress the conversion of testosterone to estradiol 22 , thus limiting the overall production of estrogen. In patients with postmenopausal breast cancer, three drugs, anastrozole, letrozole, and exemestane, were introduced almost 20 years ago to treat patients with early stage breast cancer 23 24 25 . A meta-analysis by the EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) showed that recurrence was reduced by approximately 30%. Similarly, deaths after 10 years were reduced relatively by approximately 15%, even though most deaths were not related to breast cancer 26 .

GnRH analogs

Estrogen production in premenopausal women is controlled by the hypothalamus-pituitary-ovarian axis. Estrogen production can be largely suppressed by switching off this signal axis 7 ; this mechanism is used not only in the treatment of breast cancer, but also in other hormone-dependent diseases that affect women, such as endometriosis or myoma 27 . The continuous action of GnRH analogs in the body leads to downregulation of the pituitary GnRH receptors, which stops the release of follicle-stimulating hormones (FSH) and luteinizing hormones (LH), and stops estrogen production in the ovaries over a period of 2–3 weeks after the start of therapy. Thus, the GnRH analogs are an effective class of drugs available for OFS 7 .

Comparisons between therapies are quite complex. In premenopausal women, a GnRH analog must also be added during therapy with an aromatase inhibitor. Tamoxifen, on the other hand, can be administered with or without ovarian function suppression (OFS) 7 . As a rule, patients at higher risk of recurrence receive OFS as well 15 . Previous chemotherapy also plays a role in this context because it can compromise ovarian function in some patients 7 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 . The history of studies investigating the treatment of premenopausal patients is set out below.

Development of Endocrine Therapy Options in Premenopausal Patients

Discovery of the correlation between ovarian function and breast cancer

Over time, the recommendations regarding adjuvant endocrine therapy in premenopausal patients have changed several times in different ways. To understand these trends, it is helpful to take a look at the history of endocrine treatment in premenopausal patients.

In 1896, a surgeon named George Beatson reported on the positive clinical effect of surgical oophorectomy in premenopausal patients with advanced breast cancer 41 . Not only surgical removal but also radiation therapy of the ovaries has been associated with a therapeutic effect on breast cancer in premenopausal breast cancer patients 42 .

Introduction of GnRH analogs

Almost a century later, after the introduction of GnRH analogs, the effect of OFS on the prognosis for patients with early stage breast cancer has been systematically researched. In one of the first large-scale EBCTCG studies investigating whether early stage patients benefited from the addition of a GnRH analog in terms of their prognosis, it was concluded that this could improve both recurrence-free survival and overall survival 43 .

Initial indications of GnRH analogs having a weaker effect in patients after chemotherapy

However, most patients in this analysis had not received adjuvant chemotherapy, which only became widespread in the early 1980s 44 . This is of particular interest because in a later meta-analysis by the EBCTCG, no benefit from treatment with a GnRH analog could be demonstrated for the group of patients who had previously undergone adjuvant chemotherapy 45 . The most likely explanation for this was the effect of adjuvant chemotherapy on ovarian function. It should also be noted that in the initial studies, a significant proportion of patients had not been treated on the basis of hormone receptor positivity. In most cases, patients with unknown hormone receptor status were also able to participate in the studies. Only in later studies was inclusion strictly limited to hormone receptor-positive patients. Over the years this has led to differing therapy recommendations as a consequence of inconsistent data. Initially, OFS was generally recommended. However, this recommendation was later partially revoked. Currently, the recommendation for OFS therapy is risk-adapted 46 47 48 49 50 51 52 53 54 .

One of the studies conducted in this context was the ZEBRA study 55 . In this randomized trial, patients were treated either with the then standard chemotherapy CMF (cyclophosphamide/methotrexate/5-fluorouracil) or with OFS alone using a GnRH analog (goserelin), over a period of two years. During this period, ovarian function was suppressed in almost 100% of patients, while after the end of GnRH analog therapy, the amenorrhea rate in the chemotherapy arm was even higher than in the GnRH analog arm ( Fig. 3 ). In the group of ZEBRA patients with positive estrogen receptor status, a comparison of the two study arms showed no difference in terms of recurrence-free survival 55 .

Fig. 3.

Fig. 3

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Course of amenorrhea rate after treatment with either goserelin or CMF chemotherapy in the ZEBRA study 55 .

Chemotherapy, amenorrhea, and ovarian function

Some observations from previous studies are relevant for the interpretation of current findings 7 :

  • Patients who develop amenorrhea after adjuvant chemotherapy have a better prognosis 7 28 29 .

  • The effects of amenorrhea after chemotherapy were observed in patients with hormone receptor-positive breast cancer, but not in patients with hormone receptor-negative breast cancer 7 30 31 .

  • The positive effect of chemotherapy-induced amenorrhea was observed in both patients receiving tamoxifen and those without tamoxifen 7 32 .

  • Patients aged under 35 and on adjuvant chemotherapy had a worse prognosis than older premenopausal patients 7 33 34 35 .

  • Patients aged under 35 were less likely to develop chemotherapy-induced amenorrhea 7 36 .

  • Amenorrhea can be reversible. This is more common in younger patients 7 36 37 .

  • Treatment with an aromatase inhibitor can restimulate ovarian function even after chemotherapy-induced amenorrhea 7 38 39 40 .

  • Patients who have undergone chemotherapy have reduced ovarian function and may reach menopause earlier 7 .

Based on this knowledge, the following studies were conducted almost 20 years ago:

  • SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) 56 ,

  • TEXT (Tamoxifen and Exemestane 57 Trial), and

  • PERCHE (Premenopausal Endocrine Responsive Chemotherapy) 58

A summary of the study designs is shown in Fig. 4 . The data is further supplemented by the ABCSG-12 and HOBOE studies, which, in addition to a question around bisphosphonate, also included a comparison of tamoxifen vs. aromatase inhibitors in the study design ( Fig. 4 ) 59 60 . It should be noted that all studies except PERCHE were successfully completed. The PERCHE study had to be discontinued in 2006 due to a lack of recruitment.

Fig. 4.

Fig. 4

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Design of the SOFT, TEXT, PERCHE, HOBOE, and ABCSG-12 studies 56 57 58 59 60 .

Aromatase inhibitors versus tamoxifen with and without ovarian function suppression in the adjuvant therapy setting in premenopausal patients

In an EBCTCG meta-analysis comparing tamoxifen vs. aromatase inhibitors, the difference in efficacy was investigated in detail 61 . This analysis included all patients from studies who were treated with OFS and randomized to treatment arms with either tamoxifen or an aromatase inhibitor 61 62 . A total of 7030 patients were enrolled in the following studies: ABCSG-12, SOFT, TEXT, HOBOE (see Fig. 4 ). The median follow-up period for this analysis was 8.0 years. It was shown that the recurrence rate with OFS and aromatase inhibitors was reduced from 17.5% to 14.7% after 10 years, compared to OFS and tamoxifen (RR = 0.79; 95% CI: 0.69–0.90). Although distant metastasis-free survival had a relative risk of 0.83 (95% CI: 0.71–0.97), there was no improvement in terms of overall survival. The death rate at 10 years was 7.2% with tamoxifen plus OFS and 6.8% with aromatase inhibitors plus OFS (RR = 1.01; 95% CI: 0.82–1.24). Interestingly, the effect was only observed in years 2–4 after surgery and in patients with up to 3 affected lymph nodes. The benefit was no longer detectable in patients with more than four affected lymph nodes (RR = 1.03; 95% CI: 0.73–1.46) 61 62 .

Latest data on the addition of GnRH analogs from the SOFT and TEXT studies

The most recent analysis of the SOFT and TEXT studies with regard to the question of additional ovarian function suppression was conducted with a median follow-up period of 12 years (SOFT study) and 13 years (TEXT study) 63 . In this analysis, it was shown that overall survival could be improved by the addition of OFS. In the subgroup analyses, this effect was greatest in the cohort at increased risk of recurrence, e.g., in patients who had undergone (neo)adjuvant chemotherapy, were aged < 35, and had more than 3 affected lymph nodes and a tumor grade of 3 63 . No differences were shown in patients at low risk of recurrence. It should be noted that some of these subgroup analyses are based on very small case numbers. In the groups with tamoxifen alone, tamoxifen plus OFS, and exemestane plus OFS, there were only 103, 103, and 126 deaths respectively 63 . Accordingly, the statistical power for comparisons was low.

Side effects of endocrine therapy in premenopausal patients

Most patients report side effects that affect them to varying degrees during endocrine therapy. Musculoskeletal complaints, vasomotor symptoms, sexual dysfunction, fatigue, insomnia, weight gain, and cognitive problems are the most common side effects of tamoxifen and aromatase inhibitors 64 . GnRH analogs also increase vasomotor complaints, sexual dysfunction, vaginal dryness, and insomnia 64 . When comparing patients with and without adjuvant endocrine therapy, these side effects have a measurable impact on the quality of life of patients in follow-up care. A deterioration in quality of life two years after diagnosis is caused for the most part by endocrine therapy, and not by adjuvant chemotherapy where this is administered 65 . In the SOFT and TEXT studies, no significant difference in quality of life was found when comparing therapy with aromatase inhibitors + OFS vs. tamoxifen + OFS. The addition of OFS to treatment with tamoxifen showed a deterioration in quality of life, especially in the group of patients without prior chemotherapy 66 67 68 .

The large-scale adjuvant studies 25 26 69 showed that aromatase inhibitors lead to reduced bone density and increased risk of fracture compared to tamoxifen 70 . Aromatase inhibitors also have a significant influence on bone structure in premenopausal patients 71 . Against this background, the ABCSG-12 study ( Fig. 4 ) investigated how the addition of zoledronic acid to an endocrine therapy affected bone health 72 . After three years of treatment, reduced bone density was observed, especially in the group of patients treated with an aromatase inhibitor. Treatment with zoledronic acid was able to prevent this loss of bone density 72 .

Even though the benefits of adjuvant endocrine therapy have been consistently described, a significant proportion of patients choose to discontinue the therapy before completion. In addition to patient and tumor characteristics, the occurrence of side effects is one of the most important predictors for early discontinuation of a therapy 73 74 75 .

Current therapy recommendations

Current therapy recommendations are based on the individual patient’s risk of recurrence ( Fig. 5 ) 46 . Accordingly, patients at low risk of recurrence should be treated with tamoxifen therapy alone, while patients at increased risk of recurrence should be treated with either tamoxifen + OFS or with aromatase inhibitors + OFS. Prognostic assessment is not described in more detail in the guidelines and treatment recommendations 15 .

Fig. 5.

Fig. 5

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Current therapy recommendations from the Breast Committee of the Gynecological Oncology Working Group (AGO) for the adjuvant endocrine treatment of premenopausal patients.

Determining the Prognosis

Assessing the prognosis in HR pos./HER2 neg. premenopausal patients is complex. As shown in Fig. 6 , the choice of therapies is determined by the prognostic parameters. These have an influence on ovarian function, which in turn has an influence on prognosis. Against this background, therapy studies that investigate prognosis and choice of therapy are of particular importance, especially for premenopausal patients.

Fig. 6.

Fig. 6

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Interrelationship between prognosis, chemotherapy, antihormone therapy, and ovarian function with regard to the prognosis for premenopausal patients with early stage breast cancer.

Therapy studies conducted over the past 15 years have been characterized by the attempt to administer adjuvant chemotherapy to as few patients as possible when no clear benefit can be expected. While chemotherapy in TNBC and HER2-positive patients forms an integral part of the adjuvant therapy 15 , it must be assumed that overtreatment occurs in a large proportion of HR pos./HER2 neg. patients. An initial evaluation of the neoadjuvant studies showed that pCR can be achieved in less than 10% of cases in HR pos./HER2 neg. patients compared to over 30% in TNBC and over 40% in HER2-positive tumors 76 .

New insights regarding premenopausal patients with HR pos./HER2 neg. breast cancer were expected in the context of studies with a design that integrated multigene testing to determine prognosis when deciding for or against chemotherapy 11 13 77 78 79 . In these studies, adjuvant endocrine therapy was performed as standard in all women. Whether or not they received adjuvant chemotherapy depended on which study arm they were randomized to. While in postmenopausal randomized patients, these studies were able to conclude that chemotherapy can be omitted, in premenopausal randomized patients, there was a significant benefit to the addition of chemotherapy. However, this must be considered in the context of the endocrine therapy used.

The latest analysis of the RXponder study (node-positive population) has been presented, with a median follow-up period of 6.1 years. It confirmed the previously identified benefits of chemotherapy for premenopausal HR pos./HER2 neg. patients. Both recurrence-free survival (HR = 0.64; 95% CI: 0.47–0.87) and distant metastasis-free survival (HR = 0.66; 95% CI: 0.45–0.97) were improved by chemotherapy 80 . In the chemotherapy arm, approximately 75% of women no longer had menstrual bleeding in the first 6 months after randomization (GnRH therapy performed in 3–6% of patients). In the study arm with endocrine therapy alone, the amenorrhea rate was 50% (GnRH therapy performed in 14–16% of patients). Although this aspect was not formally analyzed, there appears to be no difference between patients with endocrine therapy alone vs. treatment with chemotherapy, especially in patients in whom menstrual bleeding continued. In patients whose menstrual bleeding had stopped, there appeared to be a slight benefit in the group of patients receiving chemotherapy ( Fig. 7 ).

Fig. 7.

Fig. 7

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Invasive disease-free survival in the RxPONDER study in the group of premenopausal patients; ET: endocrine therapy, CT → ET: chemotherapy and endocrine therapy (reconstructed using 81 according to 80 ). Source: Welslau M, Muller V, Luftner D et al. Update Breast Cancer 2022 Part 1 – Early Stage Breast Cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 2022; 82: 580–589. doi: 10.1055/a-1811-6106 ; Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial-License.

The long-term survival analysis of the TailorX study (node-negative population; median follow-up of 11 years) also showed that chemotherapy was beneficial in terms of invasive disease-free survival, especially in patients aged under 50 with a recurrence score of 21–25. The absolute improvement in the 12-year invasive disease-free survival (iDFS) rate was 7.4 percent (improvement from 75% to 82.4%) 82 . This difference was greater if, in addition to a recurrence score of 21–25, there was also a clinically high risk of recurrence (absolute improvement in iDFS of 11.7%). In the patients with a low clinical risk of recurrence and a recurrence score of 21–25, there was still a 5.9% benefit from chemotherapy 82 . The reason for this observation is unclear. However, if this effect is due to the effect of chemotherapy on ovarian function in the form of primary ovarian insufficiency (see Fig. 6 ), it is necessary to investigate whether OFS can be performed in premenopausal patients in order to spare them chemotherapy.

How to identify the group of premenopausal patients in whom chemotherapy can be omitted without worsening the prognosis remains a question for future studies. Until then, chemotherapy must be indicated in this group depending on the patient and disease characteristics. In this context it may be helpful to determine the patient’s response to endocrine therapy by carrying out a short preoperative course of this therapy, analogous to the procedure in the ADAPT studies. All future studies should record menopausal status over time and in detail in order to better investigate the effect of chemotherapy on ovarian function and prognosis.

Therapeutic Preferences – Variability in Practice

As already discussed, in terms of adjuvant endocrine therapy there are no clear data regarding the level of recurrence risk at which premenopausal patients should be given a GnRH analog or therapy with aromatase inhibitors (+GnRH analog). In this context, the treatment choices that are made have been the subject of international studies.

International comparison of therapeutic preferences

An illuminating example is the monarchE study, which primarily investigated the addition of abemaciclib to a standard endocrine therapy for HR pos./HER2 neg. tumors with a high risk of recurrence. The study included breast cancer patients with more than 3 affected lymph nodes, or with 1–3 affected lymph nodes plus additional risk factors. For cases with 1–3 affected lymph nodes, a tumor grade of 3 or a tumor of at least 5 cm in size was also required 83 . The monarchE study is interesting, in part because the standard endocrine therapy could be freely chosen. The guidelines and therapy recommendations on the use of aromatase inhibitors or the addition of GnRH analogs are based on the risk of recurrence 46 47 . However, the level of increased risk that would require therapy with GnRH or with aromatase inhibitors is not defined in the guidelines. Thus, in the monarchE study, the frequency with which the different therapies are selected sheds light on how the risk is assessed across different countries ( Fig. 8 ) 84 . While in countries such as China, Italy, the USA, Australia, and Mexico the majority of premenopausal patients are treated with aromatase inhibitors (> 50–90%), in countries such as Germany, France, Taiwan, Korea, Japan, and Denmark, the rate of aromatase inhibitor use, at approximately 20%, is much lower in this patient population at increased risk of recurrence.

Fig. 8.

Fig. 8

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Distribution of premenopausal therapy preferences in the high-risk patient population of the MonarchE study sorted by frequency of aromatase inhibitor use. An international comparison shows that German physicians tend to be more cautious in the use of aromatase inhibitors in premenopausal patients (Data extracted from 84 using 81 ; * In these countries, less than 50 patients were included in the evaluation).

CLEAR-B

Accordingly, the evidence presented to date for the use of endocrine therapies in premenopausal patients is not sufficient. Gaining a better understanding with regard to the prognostic parameters that should be considered, the indication for chemotherapy, and the choice of antihormone therapy is of great clinical relevance. There are gaps in healthcare research data on which parameters influence the choice of therapy. In addition, it is possible that in different risk constellations (see Fig. 6 ), various therapy decisions have a different effect on prognosis. There are hardly any data available on this question either. Especially in view of the introduction of CDK 4/6 inhibitors in the adjuvant therapy setting 85 86 , knowing the correct prognosis is particularly important. The CLEAR-B study (https://clear-b.de/; AGO-B-059, Fig. 9 ) was set up in order to generate extensive data on this question. In this project, the treatment of approximately 3000 premenopausal patients will be documented in 75 certified breast cancer centers in order to investigate their care and its prognostic effects. The results will provide a better understanding of therapeutic practice in Germany.

Fig. 9.

Fig. 9

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Design of the CLEAR-B study.

Outlook

In recent years, the introduction of prognostic models, a better understanding of known biomarkers, the use of endocrine induction therapy, and the implementation of multigene testing have made it easier to assess the risk of recurrence in a more differentiated manner and adapt therapies to individual patients. Especially in premenopausal patients, the various therapeutic options (chemotherapy vs. no chemotherapy, aromatase inhibitors vs. tamoxifen, GnRH analog vs. no GnRH analog) have long-term effects on quality of life. Also, the effects of widespread routine use of abemaciclib on long-term quality of life in the adjuvant therapy setting have not yet been assessed. One of the most important tasks in the coming years will be to achieve a better assignment of risk level to the best possible therapy combination. Adjuvant endocrine treatment of hormone receptor-positive patients is associated with high requirements in terms of patient care and support. It is especially important to achieve the right balance between side effects and therapeutic benefit, because a significant number of these patients discontinue their therapy before completion. A better knowledge of the treatment situation could help to optimize the support currently available to patients. Current studies such as CLEAR-B will provide useful information in this regard.

Acknowledgement

This work is in part the result of funding from Novartis and ClinSol. The authors are solely responsible for the content of the manuscript.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen Novartis und ClinSol. Für den Inhalt des Manuskriptes sind allein die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest B. A. received honoria and travel grants from AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo and Pfizer. M. B.-P. received honoraria for lectures and advisory role from Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, AstraZeneca, Eisai, Amgen, Samsung, MSD, GSK, Daiichi Sankyo, Gilead, Sirius Pintuition, Pierre Fabre, and study support from Mammotome, Endomag and Merit Medical. E. B. received honoraria from Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun and onkowissen.de for clinical research management and/or medical education activities. N. D. has received honoraria from MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. reports personal fees from Novartis, grants from BioNTech, personal fees from Pfizer, personal fees from Daiichi Sankyo, personal fees from AstraZeneca, personal fees from Eisai, personal fees from Merck Sharp & Dohme, grants from Cepheid, personal fees from Lilly, personal fees from Pierre Fabre, personal fees from SeaGen, personal fees from Roche, personal fees from Hexal, personal fees from Agendia, personal fees from Gilead. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. N. H. received honoraria for lectures and/or consulting from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Exact Sciences, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz and Seagen. W. J. has received research grants and/or honoraria from Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene and Johnson & Johnson. I. J.-B. declares no conflict of interest. H.-C. K. has received honoraria from Pfizer, Seagen, Novartis, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lilly, SurgVision, Onkowissen, Gilead, Daiichi Sankyo and MSD, travel support from Carl Zeiss, Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro and owns stock of Theraclion SA and Phaon Scientific GmbH. J. K. is an employee of Novartis. T. K. has received speaker honoraria from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Pfizer, MSD, Gilead, Seagen, Endomag, Merit Medical, Hologic. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Medac, Novartis, Roche, Teva, Seagen, Onkowissen, high5 Oncology, Medscape, Gilead. Consultancy honoraria from Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Sanofi, Seagen, Gilead. Institutional research support from Novartis, Roche, Seagen, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. N. N. is an employee of Novartis. E. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, Seagen, Pierre Fabre, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. M. S. reports personal fees from AstraZeneca, BioNTech, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Novartis, Pantarhei Bioscience, Pfizer, Roche and Seagen. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead Science, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Pierre Fabre, Seagen and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, Vifor and AstraZeneca and has received trial funding by Exact Sciences and Endomag. Manuscript support was done by Amgen, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier, Vifor. M. U.: All honoraria went to the institution/employer: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Myriad Genetics, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Novartis, Pierre Fabre, Seagen; Gilead.

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Systemische Therapie von prämenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs in den Frühstadien – Kontroversen und Standards in der Krankenversorgung

Zusammenfassung

Die adjuvante endokrine Behandlung von prämenopausalen Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen (HR-pos./HER2-neg.) Mammakarzinom unterliegt bei bestehender Ovarialfunktion einigen Besonderheiten. Als therapeutische Optionen stehen Tamoxifen mit oder ohne GnRH-Analogon und Aromatasehemmer mit GnRH-Analogon zur Verfügung. Des Weiteren wird die Ovarialfunktion durch eine vorherige Chemotherapie beeinflusst. Sowohl die Indikation für GnRH-Analoga in Kombination mit Tamoxifen als auch die Indikation für Aromatasehemmer (+GnRH-Analoga) sind für Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko vorgesehen.

In nationalen und internationalen Leitlinien und Therapieempfehlungen ist jedoch keine klare Grenze für ein mittleres oder hohes Risiko definiert, sodass viele Therapieentscheidungen für jede Patientin individuell getroffen werden. Dies spiegelt sich auch in einer großen nationalen und internationalen Variabilität z. B. beim Einsatz von Aromatasehemmern + GnRH-Analoga wider.

Diese Übersichtsarbeit fasst die Datenlage zu den abgeschlossenen Studien (z. B. SOFT, TEXT, EBCTCG-Metaanalysen), den aktuellen Multigentest-Studien (TailorX, RxPonder, ADAPT) zusammen, diskutiert die Rationale für aktuell durchgeführte Studien (z. B. CLEAR-B) und gibt einen Ausblick auf künftige Fragestellungen.

Schlüsselwörter: Brustkrebs, prämenopausale Therapie, Aromatasehemmer, Tamoxifen, GnRH

Einleitung

Patientinnen, die in einem jungem Alter an einem Mammakarzinom erkranken, weisen oft Krankheits-Charakteristika auf, die mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet sind. Sie erkranken beispielsweise häufiger an einem triple-negativen (TNBC) oder einem HER2-positiven (HER2-pos.) Mammakarzinom und weisen einen aggressiveren Krankheitsverlauf auf. Außerdem sprechen sie verglichen mit postmenopausalen Patientinnen durchaus anders auf systemische Therapien an 1 2 .

Risikofaktoren für ein Mammakarzinom in jungen Jahren beinhalten genetische Faktoren, Umweltfaktoren und das Reproduktionsverhalten. Patientinnen, die in jüngerem Alter erkranken, haben häufiger Keimbahnmutationen in den Genen BRCA1 oder BRCA2 3 4 . Eine späte erste Schwangerschaft wurde mit einem vorübergehend erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom assoziiert 5 . Interessant ist der unterschiedliche Effekt des Körpergewichts bei prä- und postmenopausalen Patientinnen auf das Brustkrebsrisiko: Während Übergewicht mit einem erhöhten Risiko für ein postmenopausales Mammakarzinom vergesellschaftet ist, konnte dies bei Patientinnen mit prämenopausalem Mammakarzinom nicht nachgewiesen werden 6 . Abb. 1 zeigt die unterschiedlichen Produktionsmechanismen für Östrogen bei prä- und postmenopausalen Patientinnen im Kontext der Pathogenese des Mammakarzinoms. Während bei prämenopausalen Patientinnen das Östrogen hauptsächlich in den Ovarien synthetisiert wird, ist bei postmenopausalen Frauen vorwiegend das Fettgewebe für die Östrogenproduktion verantwortlich.

Abb. 1.

Abb. 1

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Unterschiedliche Ursprünge von Östrogen (E) bei prä- und postmenopausalen Brustkrebspatientinnen. Während bei prämenopausalen Patientinnen die Ovarien der Hauptproduktionsort für Östrogene ist, ist dies bei postmenopausalen Patientinnen hauptsächlich das Fettgewebe, in welchem die Aromatase (A) das Schlüsselenzym bei der Östradiol-Produktion ist. Durch die Bildung von Östrogen im Fettgewebe ist die Produktion eng an weitere metabolische Regulationsmechanismen gebunden, die Faktoren wie Leptin (Lp), Interleukin 6 (IL6), Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) Insulin, und Insulin-Wachstumsfaktoren (IGF) beinhalten (Quelle: Maccio A, Madeddu C. Obesity, inflammation, and postmenopausal breast cancer: therapeutic implications. ScientificWorldJournal 2011; 11: 2020–2036. doi:10.1100/2011/806787. Creative Commons Attribution License (CC BY), https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/

Wegen der unterschiedlichen Produktionsmechanismen unterscheiden sich die Regelkreisläufe für die Östrogenproduktion bei prä- und postmenopausalen Patientinnen essenziell. In der Prämenopause unterliegt die Östrogenproduktion einem Rückkopplungsmechanismus, an dem der Hypothalamus (in dem physiologisch das Releasing-Hormon des luteinisierenden Hormons [LHRH] hergestellt wird), die Hypophyse und das Ovar beteiligt sind ( Abb. 2 ). Die Östrogenproduktion in der Postmenopause läuft weitgehend ohne stärkere Regulationsmechanismen ab, ist jedoch an die Produktion von Cortisol und Testosteron gebunden, aus dem das Östrogen hergestellt wird. Das Enzym, welches die Konversion von Androgenen zu Östrogenen katalysiert, ist die Aromatase (CYP19A1) 7 . Im Vergleich zur Prämenopause finden sich in der Postmenopause relativ konstante Östrogenspiegel.

Abb. 2.

Abb. 2

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Unterschiedliche Regelmechanismen und antiöstrogene Therapieoptionen bei Patientinnen mit prä- und postmenopausalem Mammakarzinom (Daten aus 8 , Creative Commons Attribution License (CC BY), https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).

Aus den verschiedenen Produktionsmechanismen ergeben sich direkte therapeutische Konsequenzen für eine antihormonelle Therapie. Prinzipiell können alle antiöstrogenen Substanzen sowohl bei prä- als auch postmenopausalen Patientinnen eingesetzt werden. Beim Einsatz von Aromatasehemmern in der Prämenopause ist es jedoch notwendig, dass diese ausschließlich in Kombination mit GnRH-Analoga eingesetzt werden, da eine Drosselung der Östrogenproduktion über den Rückkopplungsmechanismus ansonsten sekundär zu einer Erhöhung der Östrogenproduktion führen würde 8 . Bei Tamoxifen ist die Hinzunahme eines GnRH-Analogons optional.

Systemische Therapien in der Prämenopause

Chemotherapie

Ein junges Alter oder ein prämenopausaler Status sind per se keine Indikation für eine Chemotherapie. Jedoch ist ein junges Alter zusätzlich zu anderen ungünstigen Prognosefaktoren ein Indikator für ein schlechteres rückfallfreies Überleben und ein schlechteres Gesamtüberleben. Vor dem Hintergrund, dass Chemotherapien bei Patientinnen mit einem HR-pos./HER2-neg. Mammakarzinom ein schlechteres Ansprechen zeigen und der Nutzen einer Chemotherapie bei HR-pos./HER2-neg. Tumoren begrenzt ist 9 10 , sind in den letzten Jahren einige Anstrengungen unternommen worden, die sich mit der Frage einer Deeskalation der Therapie bei Patientinnen mit HR-pos./HER2-neg. Tumoren beschäftigen. Insbesondere die Studien, die Multigentests in die Entscheidungsfindung für oder gegen eine Chemotherapie integriert hatten, präsentierten gesonderte Auswertungen für den Nutzen einer Chemotherapie bei prämenopausalen Patientinnen (MINDACT, TailorX, RxPONDER, ADAPT). Prinzipiell waren diese Studien so gestaltet, dass Patientinnen mit einem laut Multigentest mittleren Rückfallrisiko und damit unsicherer Chemotherapie-Indikation randomisiert wurden in eine Therapie entweder mit Chemotherapie gefolgt von endokriner Therapie oder in eine Behandlung mit alleiniger endokriner Therapie. Es konnte gezeigt werden, dass bei jungen Patientinnen im Alter von < 50 Jahren oder bei prämenopausalen Patientinnen die Chemotherapie zu einer Verbesserung der Prognose geführt hatte. Bei postmenopausalen Patientinnen konnte ein Nutzen einer Chemotherapie zusätzlich zu einer endokrinen Therapie nicht nachgewiesen werden 11 12 13 . Somit hat die Chemotherapie in der Gruppe der prämenopausalen Patientinnen mit einem moderat oder deutlich erhöhten Rückfallrisiko einen bedeutsamen Stellenwert. In der ADAPT-Studie ergaben sich allerdings Hinweise, dass für Patientinnen unter 50 Jahren mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten, einem Recurrence Score von 12–25 und einem Abfall des Ki-67 auf 10% oder darunter nach einer über 3 Wochen durchgeführten endokrinen Kurzzeittherapie der Verzicht auf eine Chemotherapie eine Option darstellt 14 .

Endokrine Therapieoptionen in der Prämenopause

Während eine Chemotherapie nur für Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko eindeutig indiziert ist, sollte allen Patientinnen mit einem HR-pos./HER2-neg. Mammakarzinom eine endokrine Therapie angeboten werden 15 .

Tamoxifen

Der selektive Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) Tamoxifen wurde 1963 entwickelt und 1977 in den Vereinigten Staaten von Amerika zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zugelassen 16 . Der Effekt von Tamoxifen in der adjuvanten Therapiesituation wurde in einer Metaanalyse aus dem Jahr 1998 mit einem absoluten 10-Jahres-Überlebensunterschied von über 5% bei nodal-negativen und von über 10% bei nodal-positiven Patientinnen beziffert. Dieser Effekt war weitgehend unabhängig von Patientinnen- und Tumorcharakteristika. Seitdem ist Tamoxifen einer der Standards bei prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium.

SERDs

Selektive Östrogenrezeptor-Degradierer (SERD) resultieren in einer Degradierung und somit Eliminierung des Östrogenrezeptors. Die meisten Daten sind zum SERD Fulvestrant und für postmenopausale Patientinnen vorhanden 17 18 . Fulvestrant wurde nicht für den Einsatz bei Mammakarzinompatientinnen in frühen Krankheitsstadien entwickelt und steht deswegen weder für die Behandlung von prä- noch von postmenopausalen Patientinnen in frühen Krankheitsstadien zur Verfügung. Eine adjuvante Studie bei postmenopausalen Patientinnen wurde zwar begonnen, aber frühzeitig abgebrochen 19 . In der metastasierten Situation gibt es Studien, in denen in Kombination mit GnRH-Analoga bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom gute Therapieerfolge erzielt werden konnten 20 . Auch die Kombination aus CDK4/6-Inhibitoren, Fulvestrant und GnRH-Analoga wurde als wirksam beschrieben 21 .

Aromatasehemmer

Durch die Blockierung des Enzyms Aromatase (CYP19A1) wird die Konversion von Testosteron zu Östradiol unterbunden 22 und somit die Östrogenproduktion insgesamt eingeschränkt. Bei Patientinnen mit postmenopausalem Mammakarzinom wurden die 3 Substanzen Anastrozol, Letrozol und Exemestan vor knapp 20 Jahren in die Behandlung von Patientinnen mit Frühstadien eines Mammakarzinoms eingeführt 23 24 25 . Die Metaanalyse der EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) zeigte, dass das Auftreten von Rückfällen um ca. 30% gesenkt werden konnte. Ebenfalls konnten Todesfälle nach 10 Jahren relativ um ca. 15% gesenkt werden, auch wenn die meisten Todesfälle nicht brustkrebsbedingt waren 26 .

GnRH-Analoga

Die Östrogenproduktion in der Prämenopause ist an das Signal der Achse Hypothalamus-Hypophyse-Ovar gebunden. Die Östrogenproduktion lässt sich durch das Ausschalten dieser Signalachse weitgehend unterdrücken 7 und wird nicht nur bei der Behandlung von Mammakarzinompatientinnen, sondern auch bei anderen hormonabhängigen Erkrankungen der Frau wie der Endometriose oder Myomen eingesetzt 27 . Die kontinuierliche Wirkung von GnRH-Analoga im Körper führt zu einer Herabregulation der GnRH-Rezeptoren der Hypophyse, wodurch kein follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) mehr freigesetzt werden und die Östrogenproduktion in den Ovarien über einen Zeitraum von 2–3 Wochen nach Therapiebeginn eingestellt wird. Somit steht mit den GnRH-Analoga eine wirksame Substanzklasse von Medikamenten zur OFS zur Verfügung 7 .

Vergleiche zwischen den Therapien sind durchaus komplex. Bei prämenopausalen Frauen muss bei einer Therapie mit einem Aromatasehemmer zusätzlich ein GnRH-Analogon hinzugenommen werden. Tamoxifen wiederum kann mit oder ohne eine ovarielle Funktionssuppression (OFS) verabreicht werden 7 . In der Regel erhalten Patientinnen mit einem höheren Rückfallrisiko eine zusätzliche OFS 15 . Eine vorherige Chemotherapie spielt in dem Zusammenhang ebenfalls eine Rolle, weil sie bei einem Teil der Patientinnen die Ovarfunktion kompromittieren kann 7 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 . Die Historie der Studien in der Prämenopause ist weiter unten dargestellt.

Entwicklung der endokrinen Therapieoptionen bei prämenopausalen Patientinnen

Entdeckung des Zusammenhangs zwischen Ovarialfunktion und Mammakarzinom

Über die Zeit haben sich die Therapieempfehlungen für die adjuvante, endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen mehrfach in jeweils unterschiedliche Richtungen geändert. Um diese Trends zu verstehen, ist die Historie der endokrinen Behandlung von prämenopausalen Patientinnen hilfreich.

Im Jahr 1896 hatte der Chirurg George Beatson von dem positiven klinischen Effekt einer chirurgischen Oophorektomie bei prämenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom berichtet 41 . Nicht nur die chirurgische Entfernung, sondern auch eine Bestrahlung der Ovarien konnte mit einem therapeutischen Effekt auf die Brustkrebserkrankung bei prämenopausalen Patientinnen mit einem Mammakarzinom in Verbindung gebracht werden 42 .

Die Einführung der GnRH-Analoga

Fast ein Jahrhundert später konnte nach der Einführung von GnRH-Analoga der Effekt einer OFS auf die Prognose von Patientinnen mit Brustkrebs in Frühstadien systematisch untersucht werden. In einer der ersten groß angelegten Untersuchungen der EBCTCG zu der Frage, ob Patientinnen in Frühstadien durch die Hinzunahme eines GnRH-Analogons hinsichtlich ihrer Prognose profitierten, wurde geschlussfolgert, dass sowohl das rückfallfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben verbessert werden konnten 43 .

Erste Hinweise auf einen geringeren Effekt von GnRH-Analoga bei Patientinnen nach Chemotherapie

Die meisten Patientinnen in dieser Analyse hatten jedoch keine adjuvante Chemotherapie erhalten, die erst Anfang der 1980er-Jahre eine breitere Anwendung erfahren hatte 44 . Dies ist deswegen von besonderem Interesse, weil für die Gruppe der Patientinnen nach einer adjuvanten Chemotherapie kein Nutzen einer Therapie mit einem GnRH-Analogon in einer späteren Metaanalyse der EBCTCG nachgewiesen werden konnte 45 . Die wahrscheinlichste Erklärung für diesen Effekt war der Einfluss der adjuvanten Chemotherapie auf die Ovarialfunktion. Auch ist anzumerken, dass in den ersten Studien Patientinnen zu einem relevanten Anteil nicht auf der Basis einer Hormonrezeptorpositivität behandelt worden waren. Meistens konnten auch Patientinnen mit einem unbekannten Hormonrezeptorstatus an den Studien teilnehmen. Erst bei den späteren Studien war der Einschluss der Patientinnen strikt auf hormonrezeptorpositive Patientinnen beschränkt. Dies führte über die Jahre hinweg zu unterschiedlichen Therapieempfehlungen als Konsequenz einer inkonsistenten Datenlage. Zunächst wurde eine OFS generell empfohlen. Später wurde diese Empfehlung jedoch teilweise wieder aufgehoben. Aktuell wird die Therapieempfehlung zur OFS risikoadaptiert ausgesprochen 46 47 48 49 50 51 52 53 54 .

Eine der Studien, die in diesem Zusammenhang durchgeführt worden war, ist die ZEBRA-Studie 55 . In dieser randomisierten Studie wurden Patientinnen entweder mit der damaligen Standard-Chemotherapie CMF (Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil) behandelt oder mit einer alleinigen OFS mittels GnRH-Analogon (Goserelin) über einen Zeitraum von 2 Jahren. In dieser Zeit war die ovarielle Funktion bei fast 100% der Patientinnen unterdrückt, während nach Ende der GnRH-Analoga-Therapie die Amenorrhö-Rate im Chemotherapie-Arm sogar höher lag als im Arm mit GnRH-Analogon ( Abb. 3 ). In der Gruppe der ZEBRA-Patientinnen mit einem positiven Östrogenrezeptorstatus konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass es beim Vergleich der beiden Studienarme keinen Unterschied in Bezug auf das rückfallfreie Überleben gab 55 .

Abb. 3.

Abb. 3

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Verlauf der Amenorrhö-Rate nach einer Behandlung entweder mit Goserelin oder nach CMF-Chemotherapie in der ZEBRA-Studie 55 .

Chemotherapie, Amenorrhö und Ovarialfunktion

Einige Beobachtungen aus früheren Studien sind relevant für die Interpretation aktueller Erkenntnisse 7 :

  • Patientinnen, die nach einer adjuvanten Chemotherapie eine Amenorrhö entwickeln, haben eine bessere Prognose 7 28 29 .

  • Die Effekte einer Amenorrhö nach einer Chemotherapie konnten bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom beobachtet werden, nicht aber bei Patientinnen mit einem hormonrezeptornegativen Mammakarzinom 7 30 31 .

  • Der positive Effekt einer chemotherapieinduzierten Amenorrhö konnte sowohl bei Patientinnen, die Tamoxifen erhielten, als auch bei solchen ohne Tamoxifen beobachtet werden 7 32 .

  • Patientinnen mit einem Alter unter 35 Jahren und einer adjuvanten Chemotherapie hatten eine schlechtere Prognose als ältere prämenopausale Patientinnen 7 33 34 35 .

  • Patientinnen mit einem Alter unter 35 Jahren hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, eine chemotherapieinduzierte Amenorrhö zu entwickeln 7 36 .

  • Eine Amenorrhö kann reversibel sein. Dies ist häufiger bei jüngeren Patientinnen der Fall 7 36 37 .

  • Eine Aromatasehemmertherapie kann die Ovarialfunktion auch nach einer chemotherapieinduzierten Amenorrhö wieder anregen 7 38 39 40 .

  • Patientinnen nach einer Chemotherapie haben eine reduzierte Ovarialfunktion und könnten die Menopause früher erreichen 7 .

Vor dem Hintergrund dieses Wissens sind vor knapp 20 Jahren die folgenden Studien aufgesetzt worden:

  • SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) 56 ,

  • TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) 57 und

  • PERCHE (Premenopausal Endocrine Responsive Chemotherapy) 58

Eine Zusammenfassung der Studiendesigns ist in Abb. 4 gezeigt. Die Datenlage wird weiter durch die beiden Studien ABCSG-12 und HOBOE ergänzt, die zusätzlich zu einer Bisphosphonat-Fragestellung auch den Vergleich der Therapien Tamoxifen vs. Aromatasehemmer in das Studiendesign eingebunden hatten ( Abb. 4 ) 59 60 . Es sollte angemerkt werden, dass alle Studien bis auf die PERCHE erfolgreich beendet wurden. Die PERCHE-Studie musste bereits im Jahr 2006 wegen mangelnder Rekrutierung abgebrochen werden.

Abb. 4.

Abb. 4

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Studiendesigns der SOFT-, TEXT-, PERCHE-, HOBOE- und ABCSG-12-Studien 56 57 58 59 60 .

Aromatasehemmer oder Tamoxifen mit und ohne ovarielle Suppression in der adjuvanten Situation bei prämenopausalen Patientinnen

In einer EBCTCG-Metaanalyse zum Vergleich von Tamoxifen vs. Aromatasehemmer wurde der Unterschied der Effektivität ausführlich untersucht 61 . In diese Analyse wurden alle Patientinnen aus Studien eingeschlossen, die mit einer OFS behandelt wurden, und zu einer Therapie mit entweder Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer randomisiert worden waren 61 62 . Insgesamt wurden 7030 Patientinnen der folgenden Studien eingeschlossen: ABCSG-12, SOFT, TEXT, HOBOE (siehe Abb. 4 ). Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Analyse lag bei 8,0 Jahren. Es konnte gezeigt werden, dass die Rückfallrate mit OFS und Aromatasehemmer gegenüber OFS und Tamoxifen nach 10 Jahren von 17,5% auf 14,7% gesenkt wurde (RR = 0,79; 95%-KI: 0,69–0,90). Obwohl auch das fernmetastasenfreie Überleben mit einem relativen Risiko von 0,83 (95%-KI: 0,71–0,97) verbessert werden konnte, zeigte sich in Bezug auf das Gesamtüberleben keine Verbesserung. Die Sterberate nach 10 Jahren lag mit Tamoxifen plus OFS bei 7,2% und mit Aromatasehemmern plus OFS bei 6,8% (RR = 1,01; 95%-KI: 0,82–1,24). Interessanterweise konnte der Effekt nur im Jahr 2–4 nach der Operation sowie bei Patientinnen mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten beobachtet werden. Der Vorteil war bei Patientinnen mit mehr als 4 befallenen Lymphknoten nicht mehr nachweisbar (RR = 1,03; 95%-KI: 0,73–1,46) 61 62 .

Neueste Daten zur Hinzunahme von GnRH-Analoga aus den SOFT- und TEXT-Studien

Die aktuellste Analyse der SOFT- und TEXT-Studien in Bezug auf die Fragestellung der Hinzunahme einer ovariellen Suppression wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Jahren (SOFT-Studie) und 13 Jahren (TEXT-Studie) durchgeführt 63 . In dieser Analyse konnte gezeigt werden, dass das Gesamtüberleben durch die Hinzunahme der OFS verbessert werden konnte. In den Subgruppenanalysen war dieser Effekt bei der Kohorte mit erhöhtem Rückfallrisiko am größten, z. B. bei Patientinnen mit Zustand nach (neo)adjuvanter Chemotherapie, Alter < 35 Jahren, mehr als 3 befallenen Lymphknoten und einem Tumor-Grading von 3 63 . Bei einem niedrigen Rückfallrisiko konnten keine Unterschiede gezeigt werden. Es ist festzuhalten, dass diese Subgruppenanalysen teilweise auf sehr kleinen Fallzahlen beruhen. In den Gruppen mit Tamoxifen alleine, Tamoxifen plus OFS und Exemestan plus OFS traten jeweils nur 103, 103 und 126 Todesfälle auf 63 . Dementsprechend war die statistische Power für Vergleiche gering.

Nebenwirkungen der endokrinen Therapie bei prämenopausalen Patientinnen

Die meisten Patientinnen berichten unter einer endokrinen Therapie von Nebenwirkungen, die sie in unterschiedlicher Stärke beeinträchtigen. Muskuloskelettale Beschwerden, vasomotorische Symptome, sexuelle Funktionseinschränkungen, Fatigue, Schlaflosigkeit, Gewichtszunahme und kognitive Probleme sind die häufigsten Nebenwirkungen unter Tamoxifen und Aromatasehemmern 64 . GnRH-Analoga verstärken zusätzlich vor allen Dingen die vasomotorischen Beschwerden, die sexuelle Funktionseinschränkung, Scheidentrockenheit und Schlaflosigkeit 64 . Diese Nebenwirkungen wirken sich beim Vergleich von Patientinnen mit und ohne adjuvante, endokrine Therapie messbar auf die Lebensqualität der Patientinnen in der Nachsorge aus. Eine Verschlechterung der Lebensqualität 2 Jahre nach Diagnose ist zum größten Teil durch die endokrine Therapie und nicht – falls durchgeführt – durch die adjuvante Chemotherapie verursacht 65 . In den Studien SOFT und TEXT konnte kein bedeutsamer Lebensqualitätsunterschied beim Vergleich einer Therapie mit Aromatasehemmer + OFS vs. Tamoxifen + OFS gesehen werden. Die Hinzunahme von OFS zu einer Therapie mit Tamoxifen zeigte insbesondere in der Gruppe der Patientinnen ohne eine vorherige Chemotherapie eine Verschlechterung der Lebensqualität 66 67 68 .

Die großen adjuvanten Studien 25 26 69 zeigten, dass Aromatasehemmer im Vergleich mit Tamoxifen zu einer reduzierten Knochendichte und zu einem erhöhten Frakturrisiko führen 70 . Auch bei prämenopausalen Patientinnen haben Aromatasehemmer einen deutlichen Einfluss auf die Knochenstruktur 71 . Vor diesem Hintergrund wurde in der ABCSG-12-Studie ( Abb. 4 ) untersucht, wie sich die Hinzunahme von Zoledronsäure zu einer endokrinen Therapie auf die Knochengesundheit auswirkte 72 . Nach einer 3-jährigen Behandlung war insbesondere in der Gruppe der Patientinnen, die mit einem Aromatasehemmer behandelt worden waren, die Knochendichte reduziert. Eine Behandlung mit Zoledronsäure konnte diese Knochendichteminderung verhindern 72 .

Auch wenn der Nutzen einer adjuvanten endokrinen Therapie konsistent beschrieben ist, bricht ein relevanter Anteil von Patientinnen die Therapie frühzeitig ab. Neben Patientinnen- und Tumorcharakteristika ist hierbei das Auftreten von Nebenwirkungen einer der wichtigsten Prädiktoren für das frühzeitige Abbrechen einer Therapie 73 74 75 .

Aktuelle Therapieempfehlungen

Aktuelle Therapieempfehlungen orientieren sich an dem jeweiligen individuellen Rückfallrisiko ( Abb. 5 ) 46 . Patientinnen mit einem niedrigen Rückfallrisiko sollen demnach mit einer alleinigen Tamoxifen-Therapie behandelt werden, während Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko entweder mit einer Therapie mit Tamoxifen + OFS oder mit Aromatasehemmer + OFS behandelt werden. Eine Prognoseabschätzung wird hierbei in den Leitlinien und Therapieempfehlungen nicht näher beschrieben 15 .

Abb. 5.

Abb. 5

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Aktuelle Therapieempfehlungen der AGO Kommission Mamma für die adjuvante endokrine Behandlung von prämenopausalen Patientinnen.

Prognosebestimmung

Die Abschätzung der Prognose bei HR-pos./HER2-neg. prämenopausalen Patientinnen ist komplex. Wie in Abb. 6 dargestellt, bestimmen die Prognoseparameter die Wahl der Therapien. Diese haben einen Einfluss auf die Ovarialfunktion, die wiederum einen Einfluss auf die Prognose hat. Vor diesem Hintergrund sind Therapiestudien, die sich mit Prognose und Therapiewahl beschäftigen, insbesondere für prämenopausale Patientinnen von besonderer Bedeutung.

Abb. 6.

Abb. 6

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Zusammenspiel von Prognose, Chemotherapie, Antihormontherapie und Ovarfunktion in Bezug auf die Prognose von prämenopausalen Patientinnen mit Frühstadien eines Mammakarzinoms.

Die Therapiestudien der letzten 15 Jahre sind von dem Versuch geprägt, möglichst wenigen Patientinnen eine adjuvante Chemotherapie zu verabreichen, wenn kein klarer Vorteil zu erwarten ist. Während die Chemotherapie bei TNBC- und HER2-positiven Patientinnen integraler Bestandteil der adjuvanten Therapie ist 15 , muss davon ausgegangen werden, dass bei HR-pos./HER2-neg. Patientinnen bei einem großen Teil eine Übertherapie stattfindet. In einer ersten Auswertung der neoadjuvanten Studien zeigte sich, dass bei HR-pos./HER2-neg. Patientinnen in weniger als 10% der Fälle eine pCR erreicht werden kann verglichen mit über 30% bei TNBC und über 40% bei den HER2-positiven Tumoren 76 .

Neue Erkenntnisse für prämenopausale Patientinnen mit HR-pos./HER2-neg. Mammakarzinom waren im Zusammenhang mit Studien zu erwarten, die Multigen-Tests zur Prognosebestimmung in die Entscheidungsfindung für oder gegen eine Chemotherapie in das Studiendesign integriert haben 11 13 77 78 79 . In diesen Studien wurde bei allen Frauen eine adjuvante endokrine Therapie als Standard durchgeführt. Über eine adjuvante Chemotherapie hatte die jeweilige Randomisierung entschieden. Während bei postmenopausalen, randomisierten Patientinnen in diesen Studien geschlussfolgert werden konnte, dass auf die Chemotherapie verzichtet werden kann, zeigte sich bei den prämenopausalen, randomisierten Patientinnen weitgehend ein Nutzen für die Hinzunahme der Chemotherapie. Dies muss jedoch im Kontext der verwendeten endokrinen Therapie betrachtet werden.

Die letzte Analyse der RXponder-Studie (nodal-positive Population) wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,1 Jahren vorgestellt. Der zuvor gezeigte Chemotherapienutzen für die prämenopausalen, HR-pos./HER2-neg. Patientinnen konnte bestätigt werden. Sowohl das rückfallfreie Überleben (HR = 0,64; 95%-KI: 0,47–0,87) als auch das fernmetastasenfreie Überleben (HR = 0,66; 95%-KI: 0,45–0,97) wurde durch eine Chemotherapie verbessert 80 . Im Chemotherapie-Arm hatten ca. 75% der Frauen in den ersten 6 Monaten nach Randomisierung keine Periodenblutung mehr (GnRH-Therapie bei 3–6% der Patientinnen). Im Therapiearm mit alleiniger endokriner Therapie lag die Amenorrhö-Rate bei 50% (GnRH-Therapie bei 14–16% der Patientinnen). Auch wenn keine formale Analyse diesbezüglich durchgeführt worden war, scheint wohl insbesondere bei Patientinnen, bei denen die Periodenblutung fortdauerte, kein Unterschied zwischen Patientinnen mit einer alleinigen endokrinen Therapie vs. einer Behandlung mit Chemotherapie zu bestehen. Bei Patientinnen, deren Periodenblutung sistiert hatte, schien ein diskreter Nutzen in der Gruppe der Patientinnen mit Chemotherapie vorhanden zu sein ( Abb. 7 ).

Abb. 7.

Abb. 7

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Invasives rückfallfreies Überleben in der RxPONDER-Studie in der Gruppe der prämenopausalen Patientinnen; ET: endokrine Therapie, CT → ET: Chemotherapie und endokrine Therapie (rekonstruiert mittels 81 nach 80 ). Quelle: Welslau M, Muller V, Luftner D et al. Update Breast Cancer 2022 Part 1 – Early Stage Breast Cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 2022; 82: 580–589. doi: 10.1055/a-1811-6106 ; Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial-License.

Auch bei der Analyse des Langzeitüberlebens der TailorX-Studie (nodal-negative Population; 11 Jahre mediane Nachbeobachtungszeit) zeigte sich, dass insbesondere bei Patientinnen unter 50 Jahren mit einem Recurrence Score von 21–25 ein Nutzen der Chemotherapie in Bezug auf das invasive rückfallfreie Überleben vorlag. Die absolute Verbesserung der 12-Jahres invasiven rückfallfreien Überlebensrate (iDFS) betrug 7,4 Prozent (Verbesserung von 75% auf 82,4%) 82 . Dieser Unterschied war größer, wenn zusätzlich zu einem Recurrence Score von 21–25 auch klinisch ein hohes Rückfallrisiko bestand (absolute Verbesserung des iDFS von 11,7%). Bei den Patientinnen mit niedrigem klinischen Rückfallrisiko und einem Recurrence Score von 21–25 war der Nutzen einer Chemotherapie immerhin noch 5,9% 82 . Die Hintergründe dieser Beobachtung sind unklar. Falls diesem Effekt jedoch die Wirkung der Chemotherapie auf die Ovarialfunktion im Sinne einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz zugrunde liegt (siehe Abb. 6 ), wäre zu untersuchen, ob bei prämenopausalen Patientinnen eine OFS durchgeführt werden kann, um diesen Patientinnen die Chemotherapie zu ersparen.

Es bleibt eine Fragestellung für kommende Studien, wie die Gruppe der prämenopausalen Patientinnen zu identifizieren ist, bei denen ohne Prognoseverschlechterung für die Patientin auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Bis dahin muss in dieser Gruppe eine Chemotherapie in Abhängigkeit von Patientinnen- und Krankheitscharakteristika indiziert werden. Die Bestimmung des endokrinen Ansprechens mittels einer kurzen präoperativen endokrinen Therapie analog dem Vorgehen in den ADAPT-Studien kann hier ggf. hilfreich sein. Alle zukünftigen Studien sollten detailliert den Menopausenstatus über die Zeit erfassen, um den Effekt der Chemotherapie auf die Ovarialfunktion und die Prognose besser zu untersuchen.

Präferenzen der Therapien – Variabilität in der Praxis

Wie bereits dargestellt, gibt es in Bezug auf die adjuvante endokrine Therapie keine eindeutige Datenlage, ab welchem Rückfallrisiko den prämenopausalen Patientinnen zusätzlich ein GnRH Analogon bzw eine Therapie mit Aromatasehemmer (+GnRH-Analogon) gegeben werden sollte. In diesem Zusammenhang sind die gewählten Therapieoptionen im Rahmen internationaler Studien von Interesse.

Therapiepräferenzen im internationalen Vergleich

Ein aufschlussreiches Beispiel ist die monarchE-Studie, die primär die Hinzunahme von Abemaciclib zu einer endokrinen Standardtherapie bei HR-pos./HER2-neg. Tumoren mit einem hohen Rückfallrisiko untersuchte. In die Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die eine Erkrankung mit mehr als 3 befallenen Lymphknoten oder mit 1–3 befallenen Lymphknoten und zusätzlichen Risikofaktoren hatten. Bei 1–3 befallenen Lymphknoten war zusätzlich ein Tumor-Grading von 3 oder ein Tumor mit einer Größe von mindestens 5 cm gefordert 83 . Interessant ist die monarchE-Studie unter anderem, weil die endokrine Standardtherapie frei gewählt werden konnte. In den Leitlinien und Therapieempfehlungen richtet sich die Gabe von Aromatasehemmern oder die Hinzunahme von GnRH-Analoga nach dem Rückfallrisiko 46 47 . Was ein erhöhtes Risiko ist, welches eine Therapie mit GnRH oder mit Aromatasehemmern notwendig machen würde, ist jedoch in den Leitlinien nicht definiert. In der monarchE-Studie kann somit anhand der Frequenz der gewählten Therapien eingeschätzt werden, wie das Risiko länderübergreifend beurteilt wird ( Abb. 8 ) 84 . Während in Ländern wie China, Italien, USA, Australien und Mexiko bei der Mehrzahl der prämenopausalen Patientinnen Aromatasehemmer verabreicht werden (> 50%–90%), liegen Länder wie Deutschland, Frankreich, Taiwan, Korea, Japan und Dänemark mit ca. 20% trotz einer Population mit hohem Rückfallrisiko im hinteren Bereich.

Abb. 8.

Abb. 8

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Verteilung der Therapiepräferenzen in der Prämenopause in der Hochrisiko-Patientinnen-Population der MonarchE-Studie sortiert nach Häufigkeit der Nutzung von Aromatasehemmern. Deutschland ist im internationalen Vergleich eher vorsichtig bei der Nutzung von Aromatasehemmern in der Prämenopause (Daten extrahiert von 84 mittels 81 ; * diese Länder hatten weniger als 50 Patientinnen in die Auswertung eingebracht).

CLEAR-B

Die hier dargestellte bislang vorliegende Evidenz für den Einsatz endokriner Therapien bei prämenopausalen Patientinnen ist somit nicht hinreichend. Ein besseres Verständnis im Hinblick auf zu berücksichtigende Prognoseparameter, die Indikation zur Chemotherapie und die Wahl der Antihormontherapie ist von hohem klinischen Interesse. Es gibt lediglich unzureichende Versorgungsforschungsdaten darüber, welche Parameter einen Einfluss auf die Therapiewahl haben. Zudem ist es möglich, dass in verschiedenen Risikokonstellationen (siehe Abb. 6 ) diverse Therapieentscheidungen einen unterschiedlichen Effekt auf die Prognose haben. Auch zu dieser Fragestellung gibt es kaum Daten. Insbesondere vor dem Hintergrund der Einführung der CDK-4/6-Inhibitoren in die adjuvante Therapiesituation 85 86 ist das Wissen um eine korrekte Prognostizierung von besonderem Interesse. Um in diesem Zusammenhang umfangreiche Daten zu schaffen, ist die CLEAR-B-Studie ( https://clear-b.de/ ; AGO-B-059, Abb. 9 ) entstanden. Im Rahmen dieses Projekts wird in 75 zertifizierten Brustkrebszentren eine Dokumentation von ca. 3000 prämenopausalen Patientinnen stattfinden, um die Versorgungssituation und deren prognostische Effekte zu untersuchen. Die Ergebnisse werden helfen, die Therapiepraxis in Deutschland besser zu verstehen.

Abb. 9.

Abb. 9

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Studiendesign der CLEAR-B-Studie.

Ausblick

Die Einführung von Prognosemodellen, das bessere Verständnis von bekannten Biomarkern, die Verwendung einer endokrinen Induktionstherapie und die Implementierung von Multigentests hat in den letzten Jahren die Möglichkeiten verbessert, das Rückfallrisiko differenzierter einzuschätzen und die notwendigen Therapien individuell an die Patientinnen anzupassen. Insbesondere bei prämenopausalen Patientinnen haben die verschiedenen Therapieoptionen (Chemotherapie vs. keine Chemotherapie, Aromatasehemmer vs. Tamoxifen, GnRH-Analogon vs. kein GnRH-Analogon) langfristige Auswirkungen auf die Lebensqualität. Auch sind die Effekte einer breiten Routineanwendung von Abemaciclib auf die langfristige Lebensqualität in der adjuvanten Therapiesituation noch nicht abzuschätzen. Eine der wichtigsten Aufgaben der nächsten Jahre wird es sein, eine bessere Zuordnung eines Risikos zu der bestmöglichen Therapiekombination zu erreichen. Die adjuvante endokrine Behandlung von hormonrezeptorpositiven Patientinnen ist an hohe Anforderungen in Bezug auf die Patientinnenbetreuung geknüpft. Ein ausgewogenes Verhältnis von Nebenwirkungen zu Therapienutzen ist insbesondere deswegen wichtig, weil eine relevante Anzahl von Patientinnen die Therapien frühzeitig abbricht. Eine bessere Kenntnis der Versorgungssituation könnte dabei helfen, die aktuelle Patientinnenbetreuung zu optimieren. Aktuelle Studien wie CLEAR-B werden hierbei nützliche Informationen liefern.

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