Abstract
目的
本研究旨在通过变应原鼻腔激发试验(nasal provocation test，NPT)评估尘螨特异性免疫治疗(allergen immunotherapy，AIT)的疗效，探讨NPT在AIT疗效评估中的应用价值。
方法
纳入83例接受尘螨AIT治疗的变应性鼻炎患者，伴或不伴支气管哮喘。比较AIT治疗前及治疗后1年，患者症状评分(symptom score，SS)、每日用药评分(daily medication score，DMS)、症状用药评分(combined symptom and medication score，CSMS)、鼻结膜炎生活质量量表(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)评分、NPT和皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)的变化。
结果
AIT治疗1年后与治疗前比较，SS(P < 0.000 1)，DMS(P < 0.000 1)，CSMS(P < 0.000 1)，RQLQ(P < 0.000 1)均差异有统计学意义。CSMS疗效评估有效率为73.49%，NPT疗效评估有效率为42.17%，SPT在治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。CSMS与NPT疗效评估具有一致性(Kappa=0.437，P < 0.001)；并且两者在治疗前NPT激发浓度非原液的54例患者中，显示出更好的一致性(Kappa=0.895，P < 0.001)。第1年NPT评估无效的48例患者中，25例完成第2年随访，其中12例(48.00%)在第2年NPT评估显示有效；而治疗前NPT激发浓度非原液的12例患者中，10例(83.33%)在第2年NPT评估显示有效。
结论
NPT可作为尘螨AIT疗效评估的指标之一，尤其对于治疗前NPT在较低浓度即出现阳性反应的患者具有更高的评估价值。
Keywords: 变应性鼻炎, 变应原特异性免疫治疗, 尘螨, 鼻腔激发试验, 症状用药评分
Abstract
Objective
To investigate the value of nasal provocation test(NPT) in evaluating the efficacy of allergen immunotherapy(AIT) in patients with dust mite induced allergic rhinitis(AR).
Methods
A total of 83 patients with dust mite induced AR with/without asthma were included. Symptom score(SS), daily medication score(DMS), combined symptom and medication score(CSMS), rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire(RQLQ), NPT and skin prick test(SPT) were assessed before and after 1 year AIT.
Results
There were statistical differences in SS(P < 0.000 1), DMS(P < 0.000 1), CSMS(P < 0.000 1), and RQLQ(P < 0.000 1) after 1 year of AIT compared with pre-treatment. The effective rate of CSMS was 73.49%, and the effective rate of NPT was 42.17%. CSMS was consistent with NPT in efficacy assessment(Kappa=0.437, P < 0.001); while in 54 patients with pre-treatment NPT concentrations other than the original concentration, CMSM and NPT showed better consistence(Kappa=0.895, P < 0.001). Among the 48 patients with ineffective NPT assessment in the first year, 25 patients completed the second-year follow-up, and 12 patients(48.00%) showed effective in NPT. However, 10 out of 12 patients(83.33%) with NPT concentration other than original solution pre-treatment showed effective NPT at the second year.
Conclusion
NPT can be used as one of the indicators for efficacy evaluation for dust mite induced AR patients, especially for patients with positive NPT induced at lower concentrations before treatment.
Keywords: allergic rhinitis, allergen immunotherapy, dust mite, nasal provocation test, combined symptom and medication score
变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特应性个体暴露于变应原后主要由免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病[1]。研究表明，近年来AR自报患病率在中国迅速升高[2]，患者诊治需求非常大。“防治结合，四位一体”是AR的治疗原则，即要做到环境控制、药物治疗、免疫治疗和患者健康教育这4个方面。其中，变应原特异性免疫治疗(allergen immunotherapy，AIT)是唯一对因治疗手段，可以达到控制症状、改善生活质量、阻止疾病进展的效果，并且治疗结束后长期有效。因此，AIT包括皮下注射免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下含服免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)，是国内外指南均推荐的治疗AR的一线疗法之一[3-4]。
对于AIT的疗效评估，临床中目前主要采用症状用药评分(combined symptom and medication score，CSMS)、鼻结膜炎生活质量量表(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)、视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)评分量表等主观评分量表[5-6]。而客观评价指标(例如血清免疫学指标)，主要在科研中使用，其在AIT疗效评估中的临床应用价值尚存在争议[7]。
变应原鼻腔激发试验(nasal provocation test，NPT)是指将变应原在标准的、有控制的条件下直接作用于鼻腔黏膜，以观察变应原是否可激发出鼻黏膜Ⅰ型速发变态反应，诱发AR的主要症状，是诊断AR变应原的金标准[7]。NPT可用于局部AR的诊断、AIT前确认变应原致敏与临床症状的相关性、当病史与SPT和(或)sIgE结果不吻合时或诊断存在困难时进行判定等[8]。目前已有研究在尘螨[5, 9-10]、桦树花粉[11]、猫毛[12]AIT治疗中应用NPT进行疗效评估。NPT已被欧洲药品管理局批准可作为AIT治疗Ⅱ期临床试验疗效评估的方法，但还不接受其作为Ⅲ期临床试验中疗效评估工具。虽然国内外AIT相关指南推荐NPT可用于AIT疗效评估[13-14]，但尚未在临床中广泛应用，尤其在我国相关研究非常缺乏，因此本研究初步探究NPT在尘螨AIT疗效评估中的应用价值。
1. 资料与方法
1.1. 纳入与排除标准
纳入2021年1月至2023年1月于四川大学华西医院过敏反应中心就诊并接受尘螨AIT治疗的AR患者。纳入标准：①年龄≥18岁，性别不限；②接受AIT至少1年，且治疗前及治疗后1年(2检查时间间隔为12~15个月)均进行尘螨NPT；③治疗依从性良好，SCIT延迟治疗时间不超过2个月，SLIT中断治疗时间不超过2个月，且定期门诊随访，并配合完成评估量表。排除标准：①年龄 < 18岁；②AIT治疗未满1年；③AIT启动前，因症状严重无法按要求在NPT前停用症状控制药物足够长时间，未行NPT检测；④治疗依从性欠佳；⑤根据皮肤点刺试验(skinpricktest，SPT)检测结果，结合病史或NPT，明确除尘螨外合并有其他变应原过敏，但仅接受尘螨AIT。所有患者在AIT启动前均签署知情同意书。本研究已获得四川大学华西医院伦理委员会的批准[2023年审(661)号]。
1.2. 治疗方案
根据AIT方式的不同，分为SCIT和SLIT。SCIT组接受标准化屋尘螨变应原制剂，递增期采用常规免疫治疗(每周注射1次，15周到达维持剂量100 000 SQU)或集群免疫治疗(每周注射1次，每次注射2~3针，6周到达维持剂量)，之后2周、4周分别注射1次维持剂量，最后每4~8周注射1次维持剂量。若患者在递增期出现过敏症状反复或发生严重的不良反应，无法耐受100 000 SQU时，可选择患者最佳耐受剂量缩短治疗间隔时间的治疗方法，确保患者全年累积变应原治疗剂量在WHO推荐的范围，即每年累积剂量为50~250 μg(100 000 SQU≈9.8 μg)[14]。SLIT组采用舌下含服粉尘螨滴剂，该产品含有粉尘螨滴剂1~5号(总蛋白水平依次为1、10、100、333、1 000 μg/mL)5种规格。治疗前3周每周依次使用滴剂1~3号；第4、5周使用滴剂4号，每次3滴；自第6周起使用滴剂5号，每次2滴，部分治疗效果欠佳患者，若可耐受，逐步增高剂量至5号3滴或4滴维持。患者自行每日按要求含服药物。为保证患者治疗期间临床上无症状困扰的状态，患者可在AIT治疗期间进行个性化药物治疗(鼻用激素、抗组胺药物等)控制症状。个性化药物治疗方案的调整(增减药量)一般在患者每3个月随访时进行[5, 15]。所有患者根据症状控制情况以及治疗所处阶段，定期门诊随访[4]。
1.3. 疗效评估
1.3.1. 症状用药评分
AIT治疗前、治疗后每3个月进行随访，随访时患者对近1周内鼻部(鼻痒、喷嚏、流涕、鼻阻)和眼部(眼痒、流泪)各症状进行评分(0~3分)，总分/6为症状评分(symptom score，SS)；对近1周内每日用药情况进行记录，计算1周内平均每日用药评分(daily medication score，DMS)；症状用药评分(combined symptom and medication score，CSMS)为SS与DMS总和，见表 1[4, 16]。根据其治疗前后CSMS的变化率[(治疗前CSMS-治疗后CSMS)/治疗前CSMS×100%]，将AIT治疗疗效分为显效、有效和无效。显效：CSMS变化率≥60%；有效：CSMS变化率为40%~60%；无效：CSMS变化率 < 40%[16]。有效率=(显效例数+有效例数)/患者总例数×100%。
表 1.
CSMS评分标准
| SS | DMS | |||
| 鼻部症状 | 鼻痒 | 0~3分 | 0分=无症状 | 口服抗组胺药物1分/片 |
| 喷嚏 | 0~3分 | 1分=轻微症状 | 鼻喷糖皮质激素0.75分/喷 | |
| 流涕 | 0~3分 | 2分=中度症状 | 鼻用抗组胺药物0.25分/喷 | |
| 鼻阻 | 0~3分 | 3分=重度症状 | ||
| 眼部症状 | 眼痒/红肿 | 0~3分 | ||
| 流泪 | 0~3分 |
1.3.2. 生活质量评分
AIT治疗前、治疗后每3个月进行随访，采用成人鼻-结膜炎生活质量调查问卷(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)量表(包括7个方面共28个项目)，对AR引起的日常活动、睡眠、行为、生活以及情感方面的影响程度进行评估[17]。
1.3.3. 鼻腔激发试验
AIT治疗前以及治疗后1年行尘螨NPT。任何影响鼻黏膜反应度的药物在检查前均需按要求停止使用(如口服抗组胺药需停药1周，鼻用抗组胺药停药5 d，鼻用激素停药3 d)；检查时患者应处于无症状期或症状轻微期[18]。主观评估参照Lebel评分见表 2[19]，客观评估采用鼻阻力测试。检测时，首先进行基线评估，选择鼻腔通畅一侧作为激发侧；然后向鼻腔喷入100 μL溶媒，15 min后进行评估，以排除鼻腔黏膜高反应性；最后依次向鼻腔喷入100 μL浓度逐渐递增(1/100、1/10、原液)的户尘螨溶液(原液蛋白浓度1.75 mg/5 mL)，并分别于15 min后进行评估，直至出现阳性结果或变应原浓度达到最高时停止试验。阳性诊断标准为：Lebel评分≥5分，且鼻阻力在150 Pa增加≥100%[18]。患者NPT出现阳性反应时所使用的户尘螨浓度为激发浓度。1年后复查NPT时，若激发浓度升高说明患者对尘螨耐受性提高，视为AIT有效，若激发浓度降低或不变视为AIT无效。
表 2.
Lebel症状评分标准[19]
| 症状 | 评分标准 |
| 评分≥5分(最高11分)为阳性。 | |
| 喷嚏/个 | |
| 0~2 | 0分 |
| 3~4 | 1分 |
| ≥5 | 3分 |
| 痒感 | |
| 鼻部 | 1分 |
| 耳部或腭部 | 1分 |
| 流涕 | |
| 从前鼻孔流出 | 1分 |
| 从后鼻孔流出 | 1分 |
| 鼻塞 | |
| 轻度 | 1分 |
| 一侧明显 | 2分 |
| 两侧明显 | 3分 |
| 眼部症状 | 1分 |
1.3.4. 皮肤点刺试验
AIT治疗前以及治疗后1年均进行SPT。SPT选取本地区常见的气传变应原，包括屋尘螨、粉尘螨，猫皮屑、狗皮屑、霉菌、花粉等总计20种变应原进行检测。组胺(10 mg/mL)和稀释液分别作为阳性对照和阴性对照。若风团直径较阴性对照≥3 mm被判断为SPT阳性。评价SPT的反应强度采用皮肤指数(skin index，SI)，并分为4个等级：0.3≤SI < 0.5+；0.5≤SI < 1.0++；1.0≤SI < 2.0+++；SI≥2.0++++。
1.4. 统计学分析
应用SPSS 25.0统计软件进行统计分析，治疗前后SS，DMS，CSMS，RQLQ，SPT的SI值比较采用配对t检验，CSMS与NPT在AIT疗效评估中的相关性分析采用Kappa检验，P < 0.05为差异有统计学意义。所有图表绘制采用GraphPad Prism 8.0.1统计软件。
2. 结果
2.1. 一般资料
本研究共纳入患者83例，一般资料见表 3。
表 3.
患者治疗前相关资料
| 项目 | AIT(n=83) | SCIT(n=20) | SLIT(n=63) |
| 男︰女/例 | 35︰48 | 8︰12 | 27︰36 |
| 年龄/岁 | 31.16±8.84 | 33.35±8.11 | 30.76±9.07 |
| 病程/年 | 11.13±8.07 | 9.76±6.86 | 11.53±8.39 |
| 持续性︰间歇性AR/例 | 61︰22 | 14︰6 | 47︰16 |
| 合并哮喘/例(%) | 15(18.07) | 5(25.00) | 10(15.87) |
| 吸烟/被动吸烟/曾经吸烟/例(%) | 26(31.33) | 3(15.00) | 23(36.51) |
2.2. 疗效评价
2.2.1. 主观症状评估疗效
治疗后1年与治疗前比较，SS，DMS，CSMS，RQLQ差异均有统计学意义，见表 4。治疗1年后，根据CSMS变化率，显效16例(19.28%)，有效45例(54.22%)，无效22例(26.51%)，有效率为73.49%(SCIT组为80.00%，SLIT组为71.43%)，见表 5。
表 4.
AIT治疗前及治疗1年后患者主观症状变化情况 X±S
| 项目 | 治疗前 | 治疗1年 | t | P |
| AIT(n=83) | ||||
| SS | 2.00±0.55 | 1.09±0.59 | 13.62 | < 0.000 1 |
| DMS | 1.13±0.79 | 0.62±0.60 | 7.76 | < 0.000 1 |
| CSMS | 3.13±0.90 | 1.71±0.80 | 16.86 | < 0.000 1 |
| RQLQ | 68.76±41.32 | 42.66±22.00 | 5.30 | < 0.000 1 |
| SCIT(n=20) | ||||
| SS | 2.07±0.74 | 0.98±0.4 | 7.40 | < 0.000 1 |
| DMS | 0.76±0.85 | 0.34±0.6 | 2.88 | 0.010 0 |
| CSMS | 2.83±0.97 | 1.32±0.78 | 7.99 | < 0.000 1 |
| RQLQ | 60.85±28.13 | 40.75±22.54 | 3.29 | 0.004 0 |
| SLIT(n=63) | ||||
| SS | 1.98±0.49 | 1.12±0.63 | 11.53 | < 0.000 1 |
| DMS | 1.24±0.74 | 0.71±0.58 | 7.34 | < 0.000 1 |
| CSMS | 3.22±0.86 | 1.83±0.77 | 14.80 | < 0.000 1 |
| RQLQ | 71.27±44.59 | 43.27±21.98 | 4.52 | < 0.000 1 |
表 5.
CSMS评估疗效 例(%)
| 效果 | AIT(n=83) | SCIT(n=20) | SLIT(n=63) |
| 显效 | 16(19.28) | 7(35.00) | 9(14.29) |
| 有效 | 45(54.22) | 9(45.00) | 36(57.14) |
| 无效 | 22(26.51) | 4(20.00) | 18(28.57) |
| 有效率 | 61(73.49) | 16(80.00) | 45(71.43) |
2.2.2. 鼻腔激发试验评估疗效
治疗1年后与治疗前比较，NPT激发浓度升高者35例，无变化者42例，下降者6例，见图 1，NPT评估有效率为42.17%(35/83)。其中54例患者治疗前NPT激发浓度为非原液(1/100和1/10的户尘螨溶液)，此时NPT评估有效率为55.56%(30/54)；而29例患者治疗前NPT激发浓度为原液，此时NPT评估有效率为17.24%(5/29)，见表 6。
图 1.
治疗前及治疗后1年鼻腔激发试验激发浓度占比
表 6.
治疗1年及2年NPT激发浓度变化情况 例(%)
| 时间 | 项目 | 浓度升高 | 浓度不变 | 浓度下降 |
| 激发浓度：NPT出现阳性反应时所使用的户尘螨浓度；*：NPT激发浓度为1/100和1/10的户尘螨溶液。 | ||||
| 治疗1年 | 治疗前激发浓度非原液*(n=54) | 30(55.56) | 24(44.44) | 0 |
| 治疗前激发浓度原液(n=29) | 5(17.24) | 18(62.07) | 6(20.69) | |
| 合计(n=83) | 35(42.17) | 42(50.60) | 6(7.23) | |
| 治疗2年 | 治疗前激发浓度非原液*(n=12) | 10(83.33) | 2(16.67) | 0 |
| 治疗前激发浓度原液(n=13) | 2(15.38) | 10(76.92) | 1(7.70) | |
| 合计(n=25) | 12(48.00) | 12(48.00) | 1(4.00) | |
第1年NPT评估无效的48例患者中，25例完成了第2年NPT，激发浓度升高者12例，无变化者12例，降低者1例，NPT评估有效率48.00%(12/25)。其中12例患者治疗前NPT激发浓度为非原液，此时NPT评估有效率为83.33%(10/12)；而13例患者治疗前NPT激发浓度为原液，此时NPT评估有效率为15.38%(2/13)，见表 6。
2.2.3. 皮肤点刺试验
对比治疗前与治疗1年后尘螨变应原SI值，AIT治疗前后患者差异均无统计学意义(P>0.05)。
2.3. CSMS与NPT在AIT疗效评估中的一致性分析
治疗1年时，CSMS与NPT疗效评估具有一致性(Kappa=0.437，P < 0.001)；并且两者在治疗前NPT激发浓度非原液的患者中，显示出更好的一致性(Kappa=0.895，P < 0.001)。
3. 讨论
既往大量研究已证明AIT的有效性[19-23]，并被国内外指南推荐为AR的一线治疗方法。本研究通过对NPT确诊的83例尘螨过敏AR患者进行AIT并随访1年，证实AIT(包括SCIT和SLIT) 可显著降低患者的SS、DMS、CSMS、RQLQ评分。采用CSMS评价AIT疗效有效率为73.49% (SCIT组为80.00%，SLIT组为71.43%)。因此，本研究结果与既往研究一致，亦证明了尘螨AIT的有效性，可缓解AR的症状、减少对症控制药物的使用，并提高患者生活质量。另外，精准的变应原诊断是确保AIT治疗疗效的重要因素之一。NPT是国际公认的诊断AR的重要方法，该检查直接证明了变应原与鼻部症状的相关性，被国内外指南推荐用于AR诊断的金标准[6, 13, 24]。本研究中，所有患者在接受AIT前均进行了尘螨NPT，证实接受AIT治疗的患者均对尘螨过敏，为AIT疗效提供了重要保证。
目前临床中主要采用CSMS、RQLQ、VAS评分量表等主观评分量表对AIT进行疗效评估。现有研究认为，AIT可以提高患者鼻腔对相关变应原的耐受性，而NPT是评估其反应的重要方法。在一项Ⅱ期研究中，Rondon等[9]对36例接受尘螨AIT的患者，在治疗前和治疗后24个月分别进行NPT结果显示66.7%患者鼻腔对尘螨的耐受度至少提高了10倍，50.0%患者NPT为阴性。近期，我国学者对10例接受尘螨AIT的AR患者进行了156周的密切随访监测，发现与非AIT患者比较，AIT患者鼻腔对变应原的耐受性增加；而且随着AIT时间的延长，NPT阳性率和鼻腔对变应原的敏感性均降低[5]。本研究中，经过AIT治疗1年，42.17%的患者可以耐受的户尘螨浓度较治疗前至少提高了10倍；另外本研究对第1年治疗结束后，NPT激发浓度不变或降低的25例患者继续随访，完成第2年AIT治疗后，其中12例NPT显示可以耐受更高浓度的户尘螨。因此，本研究结果与其他研究结果一致，通过NPT证实AIT后患者鼻腔对尘螨变应原的耐受度提高。
CSMS作为评估AIT疗效最常用的方法之一，被国内外指南推荐使用。本研究CSMS与NPT评价AIT疗效具有一致性(Kappa=0.437，P < 0.001)，进一步证实了NPT在AIT疗效评估中的价值。但采用CSMS疗效评价有效率为73.49%，而采用NPT疗效评价有效率为42.17%，显示出两者之间仍有一定差异，可能的原因有：①NPT并不能完全代表变应原的自然暴露状态，不能充分反映其与主观评估的关系；②NPT检测中所采用的激发液为10倍浓度梯度递增，这样的浓度梯度设置可能无法使治疗效果充分展示和区分开来；③NPT检测可能会受到患者检测时全身情况、鼻腔状态等影响。因此，在临床中，NPT激发浓度的改变可以作为AIT疗效评估的补充，但仍需结合其他主客观评估综合判断才能更真实地反映AIT疗效，更好地指导临床治疗。
另外本研究发现，AIT治疗前NPT激发浓度为原液的患者，NPT对治疗效果的评估价值有限。AIT治疗1年后采用NPT评估疗效，若排除治疗前激发浓度为原液的患者，其治疗有效率可提高至55.56%，并且其与CSMS疗效评估一致性增高(Kappa=0.895，P < 0.001)。另外第1年NPT激发浓度不变或降低，且治疗前激发浓度为非原液的12例患者，在第2年AIT治疗后进行NPT显示83.33%的患者有效；而第1年NPT激发浓度不变或降低，且治疗前激发浓度为原液的13例患者，在第2年AIT治疗后进行NPT，仅15.38%的患者有效。可能的原因在于AIT治疗前NPT浓度为原液的患者，按照本研究NPT评估有效的标准，需NPT在原液浓度呈阴性结果才能判定为有效，而对于尘螨过敏的患者，通过AIT治疗达到完全耐受可能需要更长治疗时间或者多数患者可能最终并不能产生完全耐受的效果。但本研究初步提示NPT用于入组时NPT激发浓度为非最高浓度患者进行AIT疗效评估具有更高的价值。
既往研究表明AIT治疗过程中，SPT反应强度与VAS、RQLQ评分均无明显相关性[25-27]，因此目前无SPT反应强度作为AIT疗效评估的证据。本研究亦发现AIT治疗1年后，尘螨变应原SPT的SI值较治疗前差异无统计学意义，证明SPT不能反映AIT的疗效，不能作为AIT疗效评估的指标。
本研究不足之处在于：①NPT操作中所使用的试剂与国外研究不同。国外已有商业化喷雾法变应原鼻腔激发试剂，但并未在我国上市，因此本研究激发试剂采用北京新华联协和药业尘螨变应原试剂，因其为水溶制剂，适合鼻腔激发，但由于试剂差异，导致不同研究结果之间的可比性降低。②AIT治疗随访时间较短。目前国内外南建议AIT持续时间为3~5年，以达到变应原的最佳耐受[28]。本研究目前提示对于治疗前NPT浓度为原液的患者，治疗1年和2年时，NPT显示有效的比例较低，但AIT治疗3年后是否绝大多数能达到NPT阴性结果值得进一步研究。③所纳入患者为成年人，未纳入儿童患者。对于儿童AIT患者，目前仍缺乏有效的客观疗效评价方法，因此NPT在儿童AIT疗效评价中的价值值得进一步研究。
总之，尘螨AIT治疗1年后与治疗前比较，患者的症状严重程度降低、对症控制药物使用量明显减少，并且生活质量明显提高。NPT可作为尘螨AIT疗效评估指标之一，其与CSMS之间具有一致性，尤其对于治疗前NPT在较低浓度即出现阳性反应的患者具有更高的评估价值。今后仍需更大样本量、更长治疗时长的研究，进一步深入探讨NPT在AIT疗效评估中的临床应用。
Funding Statement
四川省科技厅重点研发项目(No：2021YFS0036)；四川省科技厅应用基础研究(No：2022NSFCSC0788)；国家临床重点专科建设项目
Footnotes
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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