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. 2023 Aug 20;43(8):1396–1401. [Article in Chinese] doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2023.08.17

1型糖尿病可能增加甲状腺毒症的风险：基于两样本孟德尔随机化方法

Type 1 diabetes mellitus is likely to increase the risk of thyrotoxicdsis: a two-sample Mendelian randomization study

占 雯婕 1, 赵 玲 2,*
PMCID: PMC10505565  PMID: 37712277

Abstract

目的

采用两样本孟德尔随机化(MR)方法探究1型糖尿病(T1DM)和甲状腺毒症之间的关系。

方法

利用IEU OpenGWAS project网站获取T1DM及甲状腺毒症的全基因组关联研究(GWAS)数据。筛选与T1DM密切相关且独立的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量(IVs)，用MR-PRESSO进行离群值检验并剔除离群值，分别运用逆方差加权法(IVW)、MREgger回归、加权众数法(WM)和加权中位数法(WME)进MR分析，以OR值及95% CI评价T1DM与甲状腺毒症之间是否存在关联。分别采用IVW和MR-Egger法进行Cochran Q和Rücker Q异质性检验，用Egger-intercept法进行多效性检验、逐个剔除检验进行敏感性分析，并计算F值以评估是否存在弱IVs偏倚。

结果

4种MR方法所得结果显示，整体人群中T1DM与甲状腺毒症具有正向的因果关系，且具有显著的统计学意义，IVW、MR-Egger回归、加权模型和WME计算所得OR值和95% CI分别为1.077(95% CI 1.046~1.109)、1.076(95% CI 1.031~1.124)、1.082(95% CI 1.048~1.118)、1.090(95% CI 1.052~1.129)。异质性检验结果分别为P=0.127和P=0.155，即不存在异质性；Egger-intercept结果为P=0.965，即不存在多效性；敏感性分析显示结果稳定；全部F值大于10，提示不存在弱IVs偏倚。

结论

T1DM可能会增加甲状腺毒症的风险。

Keywords: 1型糖尿病, 甲状腺毒症, 孟德尔随机化

甲状腺毒症是组织和循环中甲状腺激素水平过高的总称，分为与甲亢相关的甲状腺毒症和非甲亢相关的甲状腺毒症。在碘充足地区，非医源性甲状腺毒症最常见的原因是格雷夫斯病(GD)，约占80%。目前认为，GD发病风险主要与遗传因素有关，许多与GD风险增加的相关基因与其他自身免疫性疾病(如T1DM)相关基因重叠[1]。在中国，临床甲亢患病率0.78%、亚临床甲亢0.44%、GD患病率0.53%。未经治疗的甲亢甚至亚临床甲亢可导致心房颤动、卒中和其他心血管事件以及骨质疏松症和骨折的发生风险增加[2]。T1DM是一种慢性自身免疫性疾病，以胰岛素缺乏和高血糖为特征[3]，T1DM的患病率在全球范围内呈上升趋势，全球患病率为每万人9.5例[4]。许多观察性研究发现，T1DM和甲状腺毒症密切相关，印度的一项横断面研究显示，130名GD患者中，3.1%伴有T1DM[5]；英国的一项横断面研究发现，2791例GD患者种1.11%伴有T1DM[6]；一项1993年到2010年的前瞻性研究表示，在3209名白种人GD患者中，观察到T1DM明显高于对照组[7]。但是上述研究未能说明二者因果关系，且观察性研究易受到反向因果关系和混杂因素干扰，从而使因果关系推断受限。

孟德尔随机化(MR)分析方法近年被广泛用于流行病学的因果关系研究。MR研究的基本原理是配子形成中亲代等位基因随机分配给子代，相当于对人群进行随机分组，与随机对照试验类似[8]。由于遗传变异出生时即固定并且伴随一生，因此MR研究能最大限度减少反向因果关系[9]。将遗传变异作为工具变量(IVs)对暴露因素与结局的因果关系进行推断，能减少混杂因素的干扰[10]。

以往的T1DM和甲状腺毒症研究大多是基于观察性的研究，容易受混杂因素或者反向因果关系的影响，而MR分析能最大限度避免二者干扰，但目前尚未有T1DM和甲状腺毒症的MR分析。本研究运用两样本MR方法，以单核苷酸多态性(SNPs)作为IVs，研究T1DM和甲状腺毒症之间的因果关系。由于甲状腺激素过多会影响患者血糖控制、损伤胰岛细胞功能以及降低胰岛素敏感性[11]，因此明确二者关系，不仅有助于尽早发现并及时治疗甲状腺毒症，减轻甲状腺毒症导致的危害，也有助于糖尿病患者更好地控制血糖。同时，本次研究为T1DM和甲状腺毒症之间的因果关系提供了统计学上的线索，为实验研究和机制探索提供了理论依据。

1. 资料和方法

1.1. 研究设计

本文利用T1DM作为暴露因素，与T1DM显著相关的SNPs作为IVs，结局变量为甲状腺毒症。剔除离群值后，运用两样本MR分析的方法进行因果分析，并进异质性检验和多效性检验，最后对结果的可靠性进行检验。

MR研究中的IVs需满足三个核心假设：(1)IVs与暴露因素高度相关；(2)IVs仅通过暴露因素影响结局，不与结局直接相关；(3)IVs与“暴露-结局”关联的混杂因素无关(图 1)。

图 1.

图 1

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两样本MR研究示意图

Model of the two-sample Mendelian randomization (MR) analysis.

1.2. 资料来源

通过https://gwas.mrcieu.ac.uk/网站分别获取T1DM和甲状腺毒症的GWAS。其中T1DM数据来源于EBI GWAS数据库，甲状腺毒症数据来源于芬兰FinnGen数据库，以上数据人源均来自欧洲(表 1)。

表 1.

两样本MR研究GWAS数据简要信息

Summary of the GWAS included in this two-sample MR study

Name ID Sample size No. of SNPs Race Race Race
T1DM ebi-a-GCST010681 24 840 12 783 129 European Male and Female 2020
Thyrotoxicosis finn-b-THYROTOXICOSIS 217 835 16 380 464 European Male and Female 2021
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1.3. IVs的筛选

依据MR的核心假设进行IVs筛选。以欧洲千人全基因组为参照，设置P<5×10-8筛选与T1DM有显著意义的SNPs，以满足关联性假设。使用R4.2.2软件的TwoSampleMR包进行clump计算，设置参数r2=0.001，kb=10 000，以排除连锁不平衡的影响，保证SNPs之间相互独立[12]。从甲状腺毒症的GWAS数据中提取上述与T1DM密切相关的SNPs，对两者进行整理合并。利用MR-PRESSO进行离群值检验以去除水平多效性[13]，删除离群值同时剔除与甲状腺毒症直接相关的SNPs (P<5×10-8)[14]。

1.4. 统计学处理

1.4.1. T1DM与甲状腺毒症的因果效应估计

主要采用逆方差加权法(IVW)[15]进行MR分析，用MR-Egger回归[17]、加权众数法(WM)[17]和加权中位数法(WME)[18]进行补充。IVW主要用于因果关系估计，其估计值可视作结局中的IVs在暴露因素中加权线性回归的斜率，且截距项视为0，当所选SNPs都是有效的IVs时，IVW可以提供准确的估计值[15]。MR-Egger法同样以斜率作为因果效应估计值，但是该法考虑截距项的存在，且其截距可用于评估IVs之间的多效性[16]。WM方法根据因果效应的相似性将SNPs聚类为子集，进而估计具有最大数量SNPs的子集的因果效应[17]。WME法在无效IVs高达一半时，仍能提供一致性的因果效应估计值[18]。采用IVW和MR-Egger法对IVs进行Cochran Q和Rücker Q异质性检验[19, 20]。

1.4.2. 可靠性评价

1.4.2.1. 多效性检测

多效性检验目前普遍采用MREgger回归的截距项来表示，当该截距项接近于0时，表示不存在多效性，可认为排他性假设成立[21, 22]。

1.4.2.2. 敏感性分析

采用逐个剔除检验进行敏感性分析[23]。该法逐一剔除SNPs后计算剩下SNPs的结果，若剔除某一SNPs后结果改变很大，说明该SNPs对结果影响很大。

1.4.3. 弱IVs检验

分别计算单个SNPs的F值，对所选IVs进行弱IVs偏倚检验。F=β2 exposure /SE2 exposure，β为暴露的等位基因效应值，SE为暴露的标准误[24]。

上述方法均通过R4.2.2软件的TwoSampleMR包实现，检验水准α=0.05。

2. 结果

2.1. 筛选出的IVs

经过相关性和去除连锁不平衡筛选后，得到44个SNPs，合并整理并删除缺失项后，得到37个SNPs，经MR-PRESSO检验得到5个离群值，删除离群值最终得到32个SNPs (表 2)。

表 2.

MR分析SNPs信息表

Basic information of the single nucleotide polymorphisms (SNPs)

SNPs chr EA OA EAF T1DM Thyrotoxicosis F
β SE P β SE P
SNPs: Single nucleotide polymorphisms; chr: Chromosome; EA: Effect allele; OA: Other allele; EAF: Effect allele frequency; β: Effect allele value; SE: Standard error; F: Statistics for assessing the impact of weak instrumental variables.
rs10183097 2 C T 0.1362 0.205 0.032 1.82E-10 -0.009 0.032 0.79 40.651
rs10760335 9 G A 0.3205 0.136 0.024 2.43E-08 0.038 0.025 0.129 31.185
rs10774624 12 A G 0.5037 -0.256 0.024 1.34E-25 -0.045 0.024 0.057 109.734
rs10830227 11 A G 0.5741 0.158 0.023 1.02E-11 0.026 0.023 0.268 46.1
rs10865468 2 C G 0.2527 -0.162 0.028 4.66E-09 0.016 0.025 0.531 34.373
rs10911399 1 G A 0.0455 -0.371 0.064 6.75E-09 0.114 0.07 0.107 33.549
rs12722495 10 C T 0.1122 -0.315 0.041 1.27E-14 -0.062 0.047 0.185 59.418
rs13182737 5 A G 0.2553 0.147 0.026 1.49E-08 -0.037 0.025 0.148 31.995
rs17125653 14 A T 0.077 0.236 0.040 4.75E-09 0.021 0.034 0.536 34.319
rs1869449 2 A G 0.2967 0.177 0.027 4.55E-11 0.002 0.026 0.927 43.246
rs19232474 2 G T 0.0131 0.562 0.088 1.37E-10 0.262 0.095 0.006 41.253
rs194749 14 C T 0.2455 -0.164 0.028 5.37E-09 -0.053 0.026 0.041 33.979
rs202520 20 G A 0.7222 -0.157 0.026 7.97E-10 -0.004 0.024 0.875 37.756
rs206763 6 A G 0.0202 0.679 0.078 2.93E-18 -0.038 0.094 0.683 76.019
rs2071647 12 A T 0.2755 0.153 0.026 3.30E-09 0.009 0.026 0.744 34.984
rs2111485 2 G A 0.6033 0.158 0.025 1.89E-10 0.009 0.023 0.710 40.435
rs2269247 1 T C 0.1804 0.171 0.030 7.28E-09 -0.003 0.025 0.921 33.561
rs231971 16 G A 0.1026 0.241 0.040 1.55E-09 0.105 0.060 0.083 36.513
rs34296259 9 A T 0.0082 0.664 0.117 1.43E-08 -0.039 0.052 0.459 32.124
rs34536443 19 C G 0.0515 -0.412 0.067 4.84E-10 -0.045 0.067 0.499 38.739
rs4566101 15 C T 0.2697 0.176 0.026 6.23E-12 0.007 0.026 0.778 47.367
rs506770 6 C G 0.768 1.005 0.043 3.33E-123 0.092 0.028 0.001 556.34
rs55996894 14 C G 0.204 -0.179 0.032 3.13E-08 -0.037 0.033 0.251 30.540
rs59680223 12 T C 0.0081 0.642 0.103 5.00E-10 0.135 0.093 0.146 38.712
rs62410259 4 A G 0.077 -0.380 0.053 1.02E-12 -0.038 0.043 0.371 50.722
rs6719660 2 G A 0.9354 0.292 0.052 2.52E-08 -0.024 0.059 0.690 31.010
rs689 11 T A 0.7109 0.700 0.035 2.30E-87 -0.003 0.029 0.920 391.459
rs6909461 6 C A 0.2529 -0.314 0.033 3.06E-21 0.011 0.030 0.722 89.451
rs741172 16 T C 0.3205 -0.203 0.026 3.11E-15 -0.029 0.026 0.249 62.153
rs8056814 16 A G 0.0793 0.264 0.042 1.99E-10 0.094 0.042 0.0246 40.499
rs9273363 6 A C 0.3317 1.279 0.033 1.00E-200 0.108 0.027 5.91E-05 1465.47
rs9468618 6 T C 0.0975 -0.301 0.049 7.53E-10 -0.301 0.050 0.230 37.864
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2.2. 两样本MR结果

IVW法结果显示，OR值及95% CI均>1，且P值< 0.05，具有显著统计学意义(OR=1.077，95% CI：1.046~ 1.109，P=7.201×10-7)，即说明整体人群中T1DM与甲状腺毒症具有正向的因果关系。MR-Egger回归、WM和WME计算的T1DM与甲状腺毒症之间的OR值、95% CI和P值分别为(OR=1.076，95% CI：1.031~1.124，P=0.002)、(OR=1.082，95% CI：1.048~1.118，P=4.375× 10-5)、(OR=1.090，95% CI：1.052~1.129，P=2.003×10-6) (图 2)。MR-Egger回归、WM和WME与IVW所得效应值及区间范围趋于一致，P值均有统计学意义，四种算法得到的因果效应方向一致(图 3)，均显示T1DM是甲状腺毒症的危险因素。

图 2.

图 2

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两样本MR结果森林图

Forest plot of the two-sample MR analysis.

图 3.

两样本MR结果散点图

Scatter plot of the two-sample MR analysis.

SNP effect on type 1 diabetes‖id: ebi-a-GCST010681

图 3

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2.3. 异质性检验

异质性检验中，Cochran Q检验和Rücker Q检验结果分别为P=0.127和P=0.155，表明IVs间不存在异质性。

2.4. 可靠性评价

2.4.1. 多效性检测

MR-Egger回归的截距Eggerintercept=0.0004，P=0.965，表明因果效应分析结果并未受到多效性干扰，可认为排他性假设成立。

2.4.2. 敏感性分析

经逐个剔除检验，依次剔除单个SNPs，余下的31个SNPs分析结果与纳入全部SNPs的IVW分析结果相近，且都在无效线右侧(图 4)，说明本次MR分析结果是稳健的。漏斗图显示使用单一SNPs作为IVs时，代表因果关系效应的点大致呈对称分布，表示受潜在偏倚影响的可能性小(图 5)。

图 4.

图 4

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逐个剔除检验敏感性分析结果

"Leave-one-out" sensitivity analysis.

图 5.

图 5

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两样本MR结果漏斗图

Funnel plot of the two-sample MR analysis.

2.5. 弱IVs检验

当F>10时，出现弱IVs的可能性比较小[25]。本次32个SNPs的F值范围在30.540~1465.470，无弱IVs偏倚，进一步验证了MR研究的关联性假设(表 2)。

3. 讨论

本次两样本MR分析验证了T1DM与甲状腺毒症之间的关联，IVW法、MR-Egger回归、WM和WME四种方法分析显示，T1DM与甲状腺毒症之间存在因果关系，且因果效应保持稳定。

一项12年全国范围、基于人群(中国台湾青少年和儿童)的回顾性队列研究显示，T1DM中甲状腺毒症的发生率显著高于对照组，发病率比为6.95[26]。一项纳入了761例东亚T1DM患者的前瞻性研究表明，4.1%的患者出现了GD[27]。美国一篇甲亢文章指出，甲状腺毒症的高危人群包括T1DM患者，并建议进行甲状腺毒症筛查[28]。

T1DM引起甲状腺毒症的机制很复杂，目前研究显示与自身免疫和遗传因素密切相关。GD和自身免疫性甲状腺炎是自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的两种主要临床表现[29]。T1DM和AITD是两种常见的自身免疫性内分泌疾病，AITD常和其他自身免疫病相关，其中最常见的是T1DM[7, 25]。虽然两种疾病的发病机制存在差异，但流行病学数据显示，T1D和AITD在同一个体和家庭中存在聚集性，这表明这两种疾病具有共同的遗传基础[4]。高达25%的青少年T1DM患者有甲状腺相关抗体，长期随访显示，30%的T1DM患者会发展为AITD[4]。美国糖尿病协会(ADA)也描述了T1DM患者中17%~30%的AITD患病率[29]。目前研究发现，某些HLAII类自身等位基因的携带，与最常见的自身免疫性疾病发病概率的增加存在关联，经遗传学研究已经证实，少数基因同时具有患AITD和T1DM的风险。HLA-dr3是导致AITD和T1DM联合易感性的主要HLA II类等位基因，HLA-dr有独特的氨基酸特性，胰岛肽和甲状腺肽都能与之结合，并诱导甲状腺和胰岛特异性T细胞反应，从而在同一个体中触发T1DM和AITD[4]。除了HLA类基因外、CTLA-4、PTPN22、IL2Ra、VDR、TNF也被认为是潜在的遗传易感性位点[26]。然而不同人群对于基因易感性具有差异，如在阿拉伯和亚洲人群中，HLA易感等位基因与在欧洲和美国白种人人群中发现的不同，部分基因对T1DM和AITD的影响机制亦尚未阐明，未来还需要进一步研究。

由于甲状腺毒症会增强肝糖原异生，增加胰岛素抵抗，使T1DM患者的血糖难以控制稳定，甚至可能导致酮症酸中毒，积极治疗甲状腺毒症, 抑制甲状腺激素过多对T1DM患者糖代谢调节有重要意义。由于早期甲状腺毒症症状缺乏特异性，T1DM患者要及时进行相关检查，以免漏诊、误诊。甲状腺毒症的早发现早治疗，也有助于降低其带来的心血管事件及骨质疏松的发生风险。

本研究具有如下创新性：(1)以大样本GWAS数据为基础，从遗传学角度探讨了T1DM与甲状腺毒症的因果关系，和以往的观察性研究相比不易受混杂因素和反向因果关系干扰；(2)SNPs的筛选比较严格，对结局影响较大的SNPs进行了剔除，并运用了MR-PRESSO删除了离群值；(3)采用了4种MR分析方法，运用2种方法进行异质性检验、3种方法进行了可靠性评价，结果比较稳健。

本次MR研究存在的局限性：(1)纳入对象为欧洲人群，结论外推到其他人群中受限；(2)难以根据GWAS汇总数据按照性别、年龄、既往史进行分层分析；(3)本研究为统计学结果，无法进一步探讨其中机制。后续研究还需在不同人种之间展开，并对不同性别、年龄的人群开展进一步分层研究，以进一步探索T1DM对甲状腺毒症的影响。

综上，本研究采用两样本MR方法，对T1DM和甲状腺毒症之间的因果关系进行探究，结果表明T1DM可能会增加甲状腺毒症的风险。

Biography

占雯婕，在读硕士研究生，E-mail: zwjzyr2021@163.com

Funding Statement

国家重点研发计划项目(2019YFC1709301)；广东省名中医传承工作室项目：范冠杰广东省名中医传承工作室(粤中医办函[2021]1号)

Supported by the National Key Research and Development Program of China (2019YFC1709301)

Contributor Information

占 雯婕 (Wenjie ZHAN), Email: zwjzyr2021@163.com.

赵 玲 (Ling ZHAO), Email: nfm16800@163.com.

References

  • 1.Sharma A, Stan MN. Thyrotoxicosis: diagnosis and management. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1048–64. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.10.011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 2.中华医学会内分泌学分会, 中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 中华医学会核医学分会, et al. 中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南. 国际内分泌代谢杂志. 2022;38(8):700–48. [Google Scholar]
  • 3.Dimeglio L, Evans-Molina C, Oram R. Type 1 diabetes. Lancet. 2013;391:2449–62. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31320-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 4.Frommer L, Kahaly GJ. Type 1 diabetes and autoimmune thyroid disease-the genetic link. Front Endocrinol. 2021;12:618213. doi: 10.3389/fendo.2021.618213. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 5.Sharma H, Sahlot R, Purwar N, et al. Co-existence of type 1 diabetes and other autoimmune ailments in subjects with autoimmune thyroid disorders. Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2022;16(2):102405. doi: 10.1016/j.dsx.2022.102405. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 6.Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, et al. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med. 2010;123(2):183. doi: 10.1016/j.amjmed.2009.06.030. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 7.Martina S, Ferrari The association of other autoimmune diseases in patients with Graves' disease (with or without ophthalmopathy): review of the literature and report of a large series. Autoimmun Rev. 2019;18(3):287–92. doi: 10.1016/j.autrev.2018.10.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 8.Davey Smith G, Ebrahim S. 'Mendelian randomization': can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease? Int J Epidemiol. 2003;32(1):1–22. doi: 10.1093/ije/dyg070. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 9.Pierce BL, Burgess S. Efficient design for Mendelian randomization studies: subsample and 2- sample instrumental variable estimators. Am J Epidemiol. 2013;178(7):1177–84. doi: 10.1093/aje/kwt084. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 10.Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658–65. doi: 10.1002/gepi.21758. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 11.姜 国良, 王 萍. 甲状腺功能亢进与糖代谢紊乱的相关性及对胰岛素敏感性的影响. 疑难病杂志. 2015;14(8):818–20. [Google Scholar]
  • 12.Hemani G, Zheng J, Elsworth B, et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome. eLife. 2018;7:34408. doi: 10.7554/eLife.34408. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 13.Chen X, Kong JQ, Diao XY, et al. Depression and prostate cancer risk: a Mendelian randomization study. Cancer Med. 2020;9(23):9160–7. doi: 10.1002/cam4.3493. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 14.Hartwig FP, Davies NM, Hemani G, et al. Two-sample Mendelian randomization: avoiding the downsides of a powerful, widely applicable but potentially fallible technique. Int J Epidemiol. 2016;45(6):1717–26. doi: 10.1093/ije/dyx028. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 15.Burgess S, Bowden J, Fall T, et al. Sensitivity analyses for robust causal inference from Mendelian randomization analyses with multiple genetic variants. Epidemiology. 2017;28(1):30–42. doi: 10.1097/EDE.0000000000000559. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 16.Slob EA, Groenen PJ, Thurik AR, et al. A note on the use of Egger regression in Mendelian randomization studies. Int J Epidemiol. 2017;46(6):2094–7. doi: 10.1093/ije/dyx191. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 17.Hartwig FP, Davey Smith G, Bowden J. Robust inference in summary data Mendelian randomization via the zero modal pleiotropy assumption. Int J Epidemiol. 2017;46(6):1985–98. doi: 10.1093/ije/dyx102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 18.Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, et al. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weightedMedian estimator. GenetEpidemiol. 2016;40(4):304–14. doi: 10.1002/gepi.21965. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 19.Greco M FD, Minelli C, Sheehan NA, et al. Detecting pleiotropy in Mendelian randomisation studies with summary data and a continuous outcome. Stat Med. 2015;34(21):2926–40. doi: 10.1002/sim.6522. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 20.Bowden J, Del Greco M F, Minelli C, et al. A framework for the investigation of pleiotropy in two-sample summary data Mendelian randomization. Stat Med. 2017;36(11):1783–802. doi: 10.1002/sim.7221. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 21.Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelian randomization with invalid instruments: effect estimation and bias detection through Egger regression. Int J Epidemiol. 2015;44(2):512–25. doi: 10.1093/ije/dyv080. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 22.Nazarzadeh M, Pinho-Gomes AC, Bidel Z, et al. Plasma lipids and risk of aortic valve stenosis: a Mendelian randomization study. Eur Heart J. 2020;41(40):3913–20. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa070. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 23.Gronau QF, Wagenmakers EJ. Limitations of Bayesian leave- oneout cross-validation for model selection. Comput Brain Behav. 2019;2(1):1–11. doi: 10.1007/s42113-018-0011-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 24.黎 文鸿, 武 丽, 李 紫薇, et al. 弓形虫感染与精神分裂症的两样本孟德尔随机化研究. 现代预防医学. 2022;49(7):1153–8. [Google Scholar]
  • 25.Burgess S, Thompson SG. Bias in causal estimates from Mendelian randomization studies with weak instruments. Stat Med. 2011;30(11):1312–23. doi: 10.1002/sim.4197. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 26.Lu MC, Chang SC, Huang KY, et al. Higher risk of thyroid disorders in young patients with type 1 diabetes: a 12-year nationwide, population-based, retrospective cohort study. PLoS One. 2016;11(3):e0152168.. doi: 10.1371/journal.pone.0152168. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 27.Wang LT, Huang CY, Lin CH, et al. Graves disease is more prevalent than Hashimoto disease in children and adolescents with type 1 diabetes. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:1083690. doi: 10.3389/fendo.2022.1083690. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 28.McDermott MT. Hyperthyroidism. Ann Intern Med. 2020;172(7):ITC49. doi: 10.7326/AITC202004070. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 29.Riquetto ADC, de Noronha RM, Matsuo EM, et al. Thyroid function and autoimmunity in children and adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2015;110(1):e9–11. doi: 10.1016/j.diabres.2015.07.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

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