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. 2023 Sep;37(9):1142–1148. [Article in Chinese] doi: 10.7507/1002-1892.202304073

二氧化硅/羟基磷灰石晶须多孔陶瓷支架的制备与性能研究

Preparation and properties of silica/hydroxyapatite whiskers porous ceramics scaffold

钰茜 万 1, 强国 谌 1, 廷亭 颜 2,*
PMCID: PMC10505622  PMID: 37718429

Abstract

目的

探讨一种新型二氧化硅（SiO2）/羟基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）晶须多孔陶瓷支架材料的制备及其性能。

方法

采用Stöber法对HAP晶须表面进行SiO2微球改性，采用不同条件制备3种SiO2/HAP晶须（1号SiO2/HAP晶须正硅酸乙酯、搅拌时间、煅烧温度、保温时间分别为10 mL、12 h、560℃、0.5 h，2号SiO2/HAP晶须分别为15 mL、24 h、650℃、2 h，3号SiO2/HAP晶须分别为20 mL、48 h、750℃、4 h）。对自制HAP晶须和3种SiO2/HAP晶须进行物相与形貌分析（包括X射线衍射分析和扫描电镜观察）。采用机械发泡法结合挤出成型法，以自制HAP晶须和3种SiO2/HAP晶须为原料，低温热处理方式制备多孔陶瓷材料。对多孔陶瓷进行扫描电镜观察及孔隙率和孔径分布检测，并进行轴向抗压强度测定，采用模拟体液检测其生物降解性能，采用细胞计数试剂盒8法对多孔陶瓷浸提液进行细胞毒性实验。

结果

成功对HAP晶须表面进行SiO2微球改性，并以此为原料制备了多孔陶瓷材料。SiO2/HAP晶须中SiO2微球为非结晶态，球径约 200 nm，微球数量可控，分布均匀且附着性较好。SiO2/HAP晶须多孔陶瓷支架的显气孔率约为78%，其孔隙结构由排列整齐的纵向直通孔及大量微纳米级贯通孔构成。与HAP晶须多孔陶瓷相比，SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的轴向抗压强度可达1.0 MPa，强度提高了近4倍；其中2号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的轴向抗压强度最大。HAP晶须表面附着的SiO2微球能为磷灰石的沉积提供位点；SiO2微球含量越高，磷灰石的沉积速率越快。制备的多孔陶瓷细胞毒性等级为0～1级，无细胞毒性。

结论

SiO2/HAP晶须多孔陶瓷具有良好的生物活性、高孔隙率、三维复合孔隙结构、较好的轴向抗压强度以及无细胞毒性，是一种有应用前景的骨组织工程支架材料。

Keywords: 二氧化硅微球, 羟基磷灰石晶须, 发泡法, 挤压成型, 多孔陶瓷

生物活性陶瓷支架是目前骨组织工程材料研究的重点，它不仅具有良好的生物相容性，多孔表面形貌和孔道结构，以促进新生组织长入，而且能够长期在体内保持原有性质不变，植入后对患者全身和局部无明显毒副作用，且生物力学强度能满足人体骨等硬组织修复的需求。然而，当前的生物活性陶瓷支架存在骨诱导活性差、生物功能单一等缺陷，极大限制了其临床治疗效果和应用范围[1-3]。

羟基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）晶须是一种单晶微纳米级短纤维材料，具有极高的长径比。晶须一般高纯度择优生长，原子排列高度有序，强度与完整晶体的理论值接近。而高强度、高模量和高伸长率等特点，使得晶须制品的物理强度优于其他纤维质材料。因此，晶须常被当作复合材料的增强体，或制备高强度复合材料的原材料[4-7]。其中，采用传统陶瓷烧结工艺制备的HAP晶须多孔陶瓷，植入体内后能与界面上的骨组织形成强力化学键合，其类骨成分、无毒及无免疫原性等特性对新骨生长有一定诱导作用，多用于人体组织或器官的修复、替代或增强其功能[8-10]。此外，晶须的高比表面积和表面活性能极大地促进生物大分子或药物如蛋白质、多肽类物质及疫苗等的黏附、运输与传递[8-12]。然而，由于HAP晶须降解时间较长，制备的多孔陶瓷支架生物降解性有待提升[10]。为满足细胞植入、增殖、分化及新骨生成需求，支架材料的孔径一般要求在100～600 μm[13-15]。以单一造孔法制备多孔陶瓷，其孔径大小与分布很难达到支架材料的要求。随着多孔陶瓷制备方法的多样化，联用几种造孔方法则可以很好地实现各种方法间的互补，使得以钙磷盐为原材料的多孔陶瓷在生物医用领域有了崭新前景[16-17]。然而，对于多孔陶瓷支架而言，其孔隙率越高，材料抗压强度越低，植入后难以起到很好的支撑作用[18]。

针对上述问题，研究者们发现将硅（Si）元素引入HAP中可提高材料生物活性和促进骨组织生长[19-20]；另一方面，对HAP进行表面Si改性，可以增加晶须表面的粗糙程度以及固位力，有效改善晶须在有机树脂或多孔陶瓷支架中的拔出能力，极大提高材料的力学性能[21-22]。鉴于此，本研究拟结合Si对晶须的双重作用，以二氧化硅（SiO2）微球对HAP晶须表面进行改性后制备多孔陶瓷材料，以期改善材料的生物活性以及机械性能，为临床提供一种新的骨组织工程材料。

1. 材料与方法

1.1. 实验试剂及仪器

239T细胞（转染腺病毒EIA基因的人肾上皮细胞）来源于解放军 联勤保障部队920医院。

以水热共沉淀法自制HAP晶须[23]。正硅酸乙酯（TEOS，98%，新亚化工有限公司）；氨水（27%，天津市致远化学试剂有限公司）；月桂酸钾（99.7%，广州市化学试剂厂）；羧甲基纤维素（99.7%，上海三爱思试剂有限公司）；水溶性硅胶（30%，南京化学试剂股份有限公司）；无水乙醇（99.7%，天津市风船化学试剂科技有限公司）

78HW-1数显恒温磁力搅拌器（杭州仪表电机有限公司）；101A-1恒温干燥箱（上海市仪器总厂）；SRJX-4-13箱式电阻炉（沪南实验仪器厂）；Wp700（MS-2079TW）LG微波炉（天津乐金电子电器有限公司）；HL-3B恒流泵（上海泸西分析仪器厂有限公司）；D/max-220 X射线衍射（X-ray diffrac-tion，XRD）仪（理学公司，日本）；XL-30ESEN-TMP扫描电镜（Philips公司，荷兰）；HY-0230万能试验机（上海横翼精密仪器有限公司）；Poremas-ter-33压汞仪（Quantachrome公司，美国）；YXG26高压蒸汽灭菌器（宁波久兴医疗器械有限公司）；酶标仪（上海迈瑞尔生化科技有限公司）。

1.2. 材料制备方法

采用Stöber法调控HAP表面SiO2微球的生长。TEOS含量、搅拌时间、煅烧温度以及保温时间都是晶须改性的影响因素。采用不同因素进行晶须改性，制备3种SiO2/HAP晶须[23-24]。见表1。具体方法：将TEOS与无水乙醇溶液混合制成A液，将HAP晶须与浓氨水、无水乙醇混合制成B液；采用双相滴定法，控制pH值；在乙醇溶液中以氨水为催化剂，TEOS发生水解及缩合反应，热处理后形成粒径均匀的SiO2颗粒，由于氨水与HAP晶须处于B液液滴中，SiO2颗粒将在HAP晶须上生成。泡沫预聚体的制备：以月桂酸钾为发泡剂，羧甲基纤维素为泡沫稳定剂（二者比例为1∶2），水溶性硅胶为胶黏剂，以机械搅拌形式产生泡沫预聚体。多孔陶瓷制备：称取7 g 自制HAP晶须或3种SiO2/HAP晶须少量多次加入泡沫预聚体中，搅拌0.5 h，过滤后再陈化0.5 h得到均匀的陶瓷泥浆。以自制模具对陈化后陶瓷泥浆进行挤压成型，以微波加热方式对坯体进行快速定型，然后置于室温下干燥12 h。于650℃保温6 h排除有机物，最终得到4种多孔陶瓷样品。

表 1.

Factors for prepared 3 types of SiO2/HAP whiskers

制备3种SiO2/HAP晶须的因素

编号
No.		 TEOS
（mL）		 搅拌时间
（h）
Stirring time
(hours)		 煅烧温度
（℃）
Calcination
temperature (℃)		 保温时间
（h）
Soaking
time (hours)
1 10 12 560 0.5
2 15 24 650 2
3 20 48 750 4
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1.3. 观测指标

1.3.1. SiO2/HAP晶须物相与形貌分析

取自制HAP晶须以及3种SiO2/HAP晶须进行XRD分析，测试范围10°～90°，扫描速度4°/min；扫描电镜观察晶须表面形貌特征。

1.3.2. 多孔陶瓷的轴向抗压强度

取自制HAP晶须多孔陶瓷和3种SiO2/HAP晶须多孔陶瓷，依据GB/1041-92标准，采用万能试验机对样品进行轴向抗压强度测定。每种材料选取5个样品进行测试，样品为边长约10 mm的立方块体，压缩速率为1 mm/min。

1.3.3. SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的表征

根据力学测试结果筛选力学性能最佳的SiO2/HAP晶须多孔陶瓷，扫描电镜观察其孔隙结构，并依照GB/T1966-1996标准测定其显气孔率，采用压汞仪表征其孔径分布。

1.3.4. 多孔陶瓷的生物降解性能

取自制HAP晶须多孔陶瓷和3种SiO2/HAP晶须多孔陶瓷，测量其湿重后，将样品置于内含模拟体液（simulated body fluid，SBF）的密闭样品管中 ［样品质量与SBF体积比为（0.1～0.2）g∶1 mL］。将样品管置于（37.0±0.5）℃培养箱，每天更换SBF1次，于不同时间点（1～8 d，12、14、17、20、27、41、47、52、57、63 d）测量浸泡样品湿重，计算失重率，即各时间点样品湿重占初始湿重的百分比，并绘制各多孔陶瓷的体外降解曲线。取失重率最大对应时间点的各材料进行扫描电镜观察。选择在SBF中钙磷沉积状况良好的SiO2/HAP晶须多孔陶瓷，采用能谱仪测定其元素组成。

1.3.5. 生物毒性实验

选取抗压强度以及在SBF中钙磷沉积状况良好的SiO2/HAP晶须多孔陶瓷，根据GB/T14233-2005标准，采用细胞计数试剂盒8（cell counting kit 8，CCK-8）法对浸提液进行细胞毒性实验。

具体步骤：① 浸提液制备：用含10%FBS的培养基制备浓度为0.05、0.1、0.2、0.4 mg/L的水溶液，置于37℃、5%CO2培养箱浸提各材料（24±2）h。② 接种细胞：培养293T细胞至4～6代，用含10%FBS的培养基配成单个细胞悬液，以每孔（1～10）×103个细胞接种至96孔板，置于37℃、5%CO2培养箱接种12 h，选取其中1孔作为空白对照组。③ 加浸提液：待观测到细胞贴壁后，往培养板中每孔加入100 μL各样品的浸提液作为实验组，置于37℃、5%CO2培养箱继续培养24 h。④ CCK-8检测：每孔加入CCK-8溶液10 μL，继续培养2 h后停止培养，于490 nm波长下测定各孔吸光度（A）值，按以下公式计算细胞相对增殖度（relative growth rate，RGR）：RGR=实验组平均A值/空白对照组A值×100%。根据GB/T14233-2005标准对材料的细胞毒性进行分级：0级，RGR≥100%；1级，RGR为75%～99%；2级，RGR为50%～74%；3～5级，RGR≤49%。0～1级为无细胞毒性。

1.4. 统计学方法

采用Office Excel软件进行统计分析。计量资料行正态性检验，均符合正态分布，数据以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD检验；检验水准α=0.05。

2. 结果

2.1. SiO2/HAP晶须物相与形貌分析

XRD图谱显示，自制HAP晶须的衍射峰与PDF#74-0565标准卡片比对良好。其中，（211）、（300）、（112）为HAP晶须典型的特征晶面。相比于HAP晶须，1～3号SiO2/HAP晶须的（112）晶面衍射强度逐渐降低直至消失，而（211）、（300）晶面的衍射峰半峰宽却逐渐增大，这是由于所有SiO2/HAP晶须在20°～25° 出现了非结晶态SiO2的特征峰群，（112）晶面的衍射峰与（300）晶面的衍射峰重叠[19]。见图1。

图 1.

图 1

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X-ray diffraction patterns of self-made HAP whisker and 3 types of SiO2/HAP whiskers

自制HAP晶须及3种SiO2/HAP晶须的XRD图谱

扫描电镜观察示，自制HAP晶须表面光滑，无任何异物颗粒存在；与其相比，3种SiO2/HAP晶须表面附着了许多圆润、均匀、附着性良好且呈分散状态的微球，微球球径约200 nm。见图2。

图 2.

Scanning electron microscopy images of the self-made HAP whisker and 3 types of SiO2/HAP whiskers (×10 k)

自制HAP晶须及3种SiO2/HAP晶须扫描电镜观察（×10 k）

a. 自制HAP晶须；b～d. 分别为1～3号SiO2/HAP晶须

a. Self-made HAP whisker; b-d. No.1 to No.3 SiO2/HAP whiskers, respectively

图 2

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2.2. 多孔陶瓷的轴向抗压强度

自制HAP晶须多孔陶瓷和1、2、3号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷轴向抗压强度分别为（0.25±0.12）、（0.66±0.18）、（1.09±0.22）、（0.99±0.08）MPa。3种SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的轴向抗压强度均显著大于自制HAP晶须多孔陶瓷，其中2号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的轴向抗压强度最大，但差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.3. SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的表征

2号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷扫描电镜观察示，其孔隙结构由排列整齐的纵向直通孔及大量微纳米级贯通孔构成，显气孔率约78%。直通孔呈圆柱状，直径为（403.16±26.41）μm，直通孔间的间距约500 μm，直通孔大小主要由设计的成型模芯特性决定。直通孔断面由大量蓬松的SiO2/HAP堆叠而成，侧壁上可以观察到很多孔径10～80 μm的小孔，这些气孔大部分由机械发泡产生，一部分为大量晶须无序堆叠产生。该多孔陶瓷的孔径分布主要集中在5～50 μm和100～150 μm。见图3、4。其中，在5～50 μm范围内汞（Hg）的浸入量约1.4 mm3/g，远高于在100～200 μm范围内的Hg浸入量（约0.25 mm3/g），说明在多孔陶瓷中大部分微纳米孔的孔径在5～50 μm。结合扫描电镜观察结果可知，直径>20 μm的微孔来源于发泡剂机械发泡，而直径<20 μm的微孔则是晶须随机堆积所致。此外，在100～200 μm范围的微孔则可能是由不均匀发泡所产生的大气泡造成的。

图 3.

Scanning electron microscopy images of the pore structure of the porous ceramics prepared by No.2 SiO2/HAP whiskers

2号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷扫描电镜观察

a. 直通孔整体观察（×100）；b. 直通孔断面（×80）；c. 断面的内壁形貌（×500）；d. 发泡后残留的气孔（×10 k）

a. Straight-through holes (×100); b. Sections of the straight-through holes (×80); c. Inwall of the sections (×500); d. Residual pores after foaming (×10 k)

图 3

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图 4.

图 4

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Pore size distributions of the porous ceramics prepared by No.2 SiO2/HAP whiskers

2号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷孔径分布

2.4. 多孔陶瓷的生物降解性能

SBF浸泡63 d内，各种多孔陶瓷材料失重率均呈先增加后趋于平缓的变化趋势。浸泡7 d后所有样品的失重率急剧增加，最高可达25%。取该时间点的各种多孔陶瓷材料行扫描电镜观察示，1～3号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷中晶须表面圆润的SiO2微球形状已严重畸变，甚至在2、3号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷中已完全消失；孔隙内部SiO2微球上覆盖了一定厚度的团聚物。对2号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷中出现的团聚物进行能谱分析，发现其基本组成为Si、磷（P）、氧（O）、钙（Ca）元素。其中，Ca/P原子比为1.43，提示这些沉积物为缺钙型磷灰石结晶，材料具有良好生物活性。见图5～7。

图 5.

图 5

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In vitro degradation curves of various porous ceramics immersed in simulated body fluid within 63 days

各种多孔陶瓷在SBF浸泡63 d内的体外降解曲线

图 7.

图 7

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Energy spectrum analysis of the No.2 SiO2/HAP whisker porous ceramics

2号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的能谱分析

图 6.

Scanning electron microscopy images of various porous ceramics immersed in simulated body fluid for 7 days (×5 000)

SBF浸泡7 d各多孔陶瓷扫描电镜观察（×5 000）

a. 自制HAP晶须多孔陶瓷；b～d. 分别为1～3号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷

a. Self-made HAP whisker; b-d. No.1 to No.3 SiO2/HAP whiskers, respectively

图 6

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2.5. 生物毒性实验

浸提液浓度分别为0.05、0.1、0.2、0.4 g/mL时，2号SiO2/HAP晶须的RGR分别为95.75%±0.03%、99.92%±0.02%、101.64%±0.04%、105.24%±0.07%，2号SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的RGR分别为112.39%±0.01%、126.16%±0.01%、123.83%±0.02%、102.95%±0.06%。上述细胞毒性均为0～1级，提示无细胞毒性。

3. 讨论

在骨组织工程研究中，支架材料是最重要的部分，是种子细胞附着及代谢的场所。因此，支架材料的形态和功能直接影响工程化组织的形态和功能。理想的支架材料需满足以下条件[25]：① 良好的生物相容性。② 适宜的孔隙结构和孔径，有利于体液循环与骨组织生长。通常最佳孔径为150～500 μm，整体孔隙率>80%。③ 一定机械强度，为骨重建提供过渡性力学支撑。④ 良好的生物降解性能。目前，生物活性多孔陶瓷是骨组织工程支架材料研究的重点。HAP是人体骨和动物骨骼的主要无机成分，具有良好生物活性。然而，其在人体内降解速度极慢，无法与骨损伤部位的生产周期相匹配。此外，多孔陶瓷孔隙率越高，其机械性能越差。因此，本研究采用SiO2微球改性HAP晶须，以改善材料的生物降解性能；并以此为原料制备多孔陶瓷材料，以挤压法制备微米级直通孔，方便大分子细胞的植入与生长；发泡法制备微纳米级贯通孔，以达到载药目的。

本研究通过调整TEOS含量、搅拌时间、煅烧温度及保温时间等因素，对HAP晶须表面进行了SiO2微球改性。随着改性条件的改变，非结晶态SiO2微球的数量逐渐增多，直至完全覆盖晶须表面，说明针对HAP晶须表面的SiO2微球改性具有可控性。基于制备的改性晶须，本研究利用机械发泡结合模具挤压成型方法成功制备了显气孔率约为78%的SiO2/HAP晶须多孔陶瓷支架材料。我们对该多孔陶瓷的孔隙结构进一步观察，发现排列整齐的纵向直通孔大小由设计的模具模芯大小控制，而产生的微纳米级孔洞是由大量蓬松的SiO2/HAP晶须堆叠而成，其大小同时受到机械发泡的影响。此外，晶须表面附着的纳米SiO2微球清晰可见，并未随着制备工艺而产生破坏，说明晶须与SiO2微球之间并不是简单附着，而是存在着很强的化学键合作用。由此可见，该材料是一种具有高孔隙率、三维复合孔隙结构的多孔陶瓷，这种独特的孔隙结构能够为干细胞的生长、增殖以及物质传递和交换提供良好通道。

轴向抗压强度测试表明SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的轴向抗压强度可达1.0 MPa以上，相比于自制HAP晶须多孔陶瓷，其强度可提高近4倍。SiO2微球附着使得多孔陶瓷的轴向抗压强度得到明显提高，这是因为一方面，晶须表面的SiO2微球增大了晶须的粗糙程度，晶须之间受到压力使得拔出、移动更为困难，对于外部压力的抵抗也越强；另一方面，微球的存在使得晶须之间存在固位点，能有效钉扎在水溶性硅胶形成的硅氧三维网络上，材料轴向抗压强度明显改善。此外，随着SiO2微球附着量逐渐增大，多孔陶瓷的轴向抗压强度呈现先上升后减小的趋势。这是因为SiO2微球附着量过大，晶须完全被微球所包覆，微球的钉扎效应慢慢减弱，材料强度反而会下降。因此，本研究制备的SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的强度可满足临床骨缺损修复需求[26]。

在SBF浸泡的63 d内，SiO2/HAP晶须多孔陶瓷的失重率均呈先增加后趋于平缓的变化趋势，这是因为材料的降解行为主要表现为晶须表面磷灰石的沉积与降解。沉积是由于SBF是Ca的过饱和溶液，沉积大于溶解，因此样品在浸泡之后质量均会增加。对比改性与未改性晶须制备的多孔陶瓷材料，可以发现SiO2修饰后的晶须磷灰石沉积速率大于未改性晶须，微球数目越多，磷灰石沉积速率越快。相比于未改性晶须，磷灰石首先沉积于SiO2微球附近，导致圆润的微球畸变，甚至消失。因此推断修饰的SiO2可为磷灰石提供沉积与降解位点，这对于延长晶须降解时间有一定帮助。此外，SiO2/HAP晶须及其多孔陶瓷材料的细胞毒性等级为0～1级，是一种合格的生物医用材料。

综上述，本研究制备的SiO2/HAP晶须及其多孔陶瓷生物活性良好，具有高孔隙率及三维复合孔隙结构，其轴向抗压强度在1.0 MPa以上，无细胞毒性，有望成为一种新的骨组织工程支架材料。同时，材料在体内的性能仍有待进一步研究。

利益冲突　在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道

作者贡献声明　万钰茜、颜廷亭：研究设计；万钰茜、谌强国：数据收集整理及统计分析，文章撰写；陈庆华、颜廷亭：经费支持

Funding Statement

云南省杨磊院士专家工作站项目（202205AF15025）；云南省石墨烯机理研究与应用产业化创新团队项目（202305AS350017）；云南教育厅石墨烯应用与工程研究中心项目（KKPP202351001）

Academician Yang Lei’s Expert Workstation of Yunnan Province (202205AF15025); Graphene Mechanism Research and Application Industrialization Innovation Team of Yunnan Province (202305AS350017); Graphene Application and Engineering Research Center of Yunnan Education Department (KKPP202351001)

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Articles from Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery are provided here courtesy of Sichuan University

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