颅底骨髓炎的诊断治疗进展

Abstract

颅底骨髓炎是罕见且难治的致死性疾病，其主要病因为耳源性和鼻源性感染，有时与恶性肿瘤不易区分。随着抗生素的应用，诊断方法和颅底外科手术技术的进步，死亡率较之前明显改善。然而，该病的成功诊治仍然充满挑战，其诊断易延误，治疗周期长、易反复，且缺乏相应指南。本文旨在系统地综述颅底骨髓炎的诊断治疗进展。

骨髓炎是一种由感染引起的骨骼炎性疾病，常伴有骨质坏死和破坏。不同年龄及任何骨骼均可受累^[1]。病变可以局限，也可累及骨髓、骨皮质、骨膜及周围软组织。早在公元前希波克拉底时期已有相关记载，随着抗生素的发明与应用，该病的死亡率已从30%降至10%^[2]。然而，由于骨骼的解剖和生理特点，对骨髓炎抗感染治疗的成功率远低于大多数感染性疾病，该病仍然是一种致死性疾病。其特殊的致病机制决定了其治疗的长期性和顽固性，有学者因此认为对于治疗效果的描述采用“缓解”可能比“治愈”更恰当^[3]。

儿童骨髓炎多发生在长骨，老年人骨髓炎多发生在肢体远端、人工关节附近、腰椎^[2]，发生于颅底骨质的颅底骨髓炎(skull base osteomyelitis，SBO)非常罕见。恶性外耳道炎是最常见的病因^[4]，其他原因还包括鼻腔鼻窦感染、头部外伤、头皮感染、颅脑手术、牙源性感染等^[5]。虽然SBO与长骨骨髓炎具有一定的相似性，由于其解剖位置和功能的特殊性，其临床特点和诊疗策略存在一定差异^[6]。近几十年，随着颅底外科技术的发展，诊断方法的进步以及新型抗生素的出现，SBO的诊断与治疗发生了较大的变化^[7]。然而，由于与恶性肿瘤有时难以鉴别，其治疗周期常需花费数月的时间，并缺乏相应的指南，临床上时有诊断延误、治疗后复发的病例报道^[8]。一项长期随访报告SBO在1、2、5年的总体生存率分别为82.2%、70.8%和45.8%^[9]。因此，本文系统地综述SBO的诊疗进展。

1. SBO的分类及发病机制

SBO尚无确定的分类方法，通常参考骨髓炎的分类方法。Lew等^[10]提出按病因将骨髓炎分为3类：血行播散性骨髓炎(hematogenous osteomyelitis)；邻近部位感染性骨髓炎(contiguous focus osteomyelitis)，通常由外伤、手术、假体、软组织播散引起；供血不足性骨髓炎(vascular insufficiency osteomyelitis)常见于糖尿病患者。SBO常为邻近部位感染所致，患者多伴有糖尿病。Cierny等^[11]根据影响治疗效果的4个因素，即患者健康状况、疾病对功能的影响、受累的部位、骨坏死的范围，提出了以病变解剖范围和患者健康状态为依据的Cierny-Mader分期系统(表 1)，该分期分别对病变解剖范围和患者的健康状态进行评估，如一个健康系统性受损的患者出现广泛病变，评为4Bs期。该系统对患者健康状态进行了定义，系统性受损包括营养不良、肾衰竭、肝衰竭、糖尿病、慢性缺氧、免疫缺陷病、肿瘤。局部受损包括慢性淋巴水肿、静脉淤血、大血管疾病、小血管疾病、动脉炎、周围神经病变、吸烟。即使这个分期系统主要适用于长骨^[11]，小块骨或颅骨是否适用尚存争议，了解该系统对认识SBO的致病机制及愈后仍有很好的借鉴意义。

表 1.

骨髓炎Cierny-Mader分期系统

病变解剖范围	患者健康状态分级
注：临床分期=病变解剖范围+健康状态分级
①骨髓质	A正常
②骨表面	Bs患者健康系统性受损
③局部的(全层的)	Bl患者健康局部减弱
④广泛的(渗透性的，环周的)	Bls患者健康系统性和局部受损 C治疗本身比疾病更有害

根据病程的长短骨髓炎可分为急性和慢性。急性骨髓炎的症状通常持续数日或数周，患者不会出现死骨。慢性骨髓炎的特征为持续数月或数年的长期感染，主要特征为死骨的出现。急慢性骨髓炎的定义中关于时间的界定比较模糊和主观，因此，也有学者认为这种区分并没有必要^[11]。与病变持续时间比较，是否出现死骨可能是导致病变是否迁延不愈、是否需要联合手术治疗的一个关键因素。

Mortazavi等^[7]根据病因将SBO分为鼻-耳源性和非鼻-耳源性两大类(医源性、外伤性、血源性及其他原因)。恶性外耳道炎是SBO最常见的病因，常累及颞骨^[4]。额窦炎引起的额骨骨髓炎常见于儿童及青少年，儿童SBO最常见的部位为斜坡^[5]。发生在蝶骨中部、枕骨及斜坡的骨髓炎又称为中线或不典型SBO，未发现临近部位感染的证据，也无耳源性感染的典型症状，以头痛和颅神经麻痹为主要表现^[12]，起病隐匿，致死率高。这种类型由Grobman等^[13]在1989年首次报道。其定义及致病机制有待充分研究。鼻窦炎、中耳乳突炎、牙源性感染等邻近感染均可导致SBO。除此之外，医源性或创伤引起的直接种植也是重要的原因。开颅手术、手术时间延长、脑脊液漏、皮肤钉合、硬脑膜替代物等可能是医源性SBO的危险因素^[14]。头皮咬伤、撕脱伤或针刺伤在创伤引起的SBO中多见^[7]。继发于乳突切除术^[15]、上颌骨切除术^[16]、鼻咽囊肿切除术^[17]的SBO均有报道。头颈肿瘤患者也是合并SBO的一个特殊群体，肿瘤破坏、手术干预、放化疗导致的黏膜屏障破坏及易感染性是可能的原因^[18]。血源性的感染包括肺部感染、脊柱感染、脑膜炎等。

骨髓炎的发病机制是多因素的。正常骨组织具有高度抗感染能力，当感染微生物的毒力强、宿主免疫状态减低和骨组织血供变差时可能发生骨髓炎。细菌黏附、微生物在细胞和基质水平上抵抗宿主防御机制的能力给骨髓炎的治疗带来困难。90%~98%的SBO由铜绿假单胞菌感染引起^[19]，该菌属革兰阴性细菌，在蒸馏水中也能生长。其他报道的细菌还有金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、克雷伯氏菌属、变形杆菌、沙门氏菌、结核杆菌等^[20]。真菌感染包括念珠菌、新型隐球菌、毛霉菌等^[21]，多为鼻源性。二代测序的应用揭示了患者可能存在混合感染^[22]。

2. SBO的诊断及鉴别

SBO的诊断需根据病史、体格检查、一般实验室检查、组织活检、微生物学检查及影像学检查确定。

临床特征：多数SBO患者表现为相应来源部位的常见症状。恶性外耳道炎通常表现为与体格检查不一致的剧烈耳痛，夜间加重，可放射至同侧面部，用单纯外耳道炎的局部治疗方法无效，早期与单纯外耳道炎很难区分。体格检查发现外耳道下部骨-软骨交界处的肉芽组织有一定的特征性^[23]，但有些不典型患者无此体征，而且，单纯的外耳道肉芽组织本身也不具备疾病特异性^[24]。额窦骨髓炎常表现为高热、前额疼痛、水肿、眶后疼痛及脓涕等^[25]。当疾病进展可出现颅神经受累症状，面神经是最常见也是最早受累的颅神经。随着感染的进一步扩散至颈静脉孔区，后组颅神经Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ受累。三叉神经和外展神经症状常提示岩尖受累。经过充分的治疗，其他神经功能会逐渐恢复，面神经功能很少能恢复正常^[5]。中线或不典型SBO多表现为持续的头痛，颅神经受累出现较晚。

一般实验室检查：SBO患者常伴有轻微的红细胞沉降率(ESR)和(或)C反应蛋白(CRP)升高，无特异性，如果初始值增高，可帮助监测疾病活动性和对治疗的反应。

影像学检查：CT评估骨侵蚀和骨膜重塑具有优势。对颅内扩展、骨髓浸润和治疗反应评估没有优势，CT结果是否与临床结局相关亦存在争议^[26-27]。MRI显示颅底骨髓脂肪含量变化，用于明确疾病范围和监测治疗效果，并且可在CT上发现骨侵蚀之前识别早期的病例^[28]。SBO在MRI的表现为弥散系数ADC值普遍高于恶性肿瘤，对区分两者可能有一定帮助^[29]。⁹⁹mTc骨扫描可积累在成骨活性的部位，对诊断非常敏感，但无特异性，治疗好转后骨扫描不会恢复正常，不适用于追踪治疗反应。67 Ga扫描的特异性似乎大于骨扫描，该同位素可进入粒细胞和细菌，对感染有较高的特异性；如Ga-67扫描正常，即使骨扫描是阳性的，也能够除外感染^[30]；其缺点是扫描时间长，需要延迟成像。放射性In-111白细胞扫描与Ga-67类似，由于需要标记白细胞，技术复杂，临床不常用。近年来一项META分析^[31]不建议放射性核素扫描作为SBO的常规检查，因为其特异性较低，解剖显示欠佳，对疾病的鉴别能力尚未证实且临床不普及。尽管评估核素扫描特异性及监测病情能力的研究不多，该方法在诊断疑难病例和随访有较大的价值。有学者认为Ga-67和ESR能够反映患者对治疗的反应及评估复发及预后^[30]。¹⁸F-FDG-PET广泛应用于恶性肿瘤的诊断，一项最新研究报告虽然无法区分肿瘤或炎症引起的糖代谢异常，PET-CT由于其扫描时间短，设备广泛，能很好地显示软组织和骨受累，在SBO的诊断和随访中有一定的作用^[32]。影像学检查除可以用于疾病诊断外，还可与其他特征相结合，用于疾病的分期。Ozer等^[9]根据MRI病变累及的部位评分结合颅神经症状对SBO提出了临床影像分类系统建议，马来西亚学者提出了基于高分辨率CT和99mTc骨扫描的Tengku分期系统^[33]，这些以影像为主的分期方法的合理性有待进一步评估。

活检：影像学不能区分肿瘤和坏死性感染，当影像学检查显示颅底骨质破坏或广泛浸润，外耳道鳞状细胞癌、鼻咽癌、淋巴瘤、炎性假瘤、肉芽肿伴多血管炎(韦格纳氏症)^[34]、结核、肉瘤、纤维结构不良、IgG4相关疾病^[35]、乳腺外派杰氏病等均有类似的表现。有学者总结当影像检查出现一个大的软组织病变而不是骨质改变时更多地考虑肿瘤，多部位弥散性病变、肿胀和强化的组织仍然保留了一定的组织结构而非破坏和变形、MRI的病变范围明显大于CT时可更多地揭示SBO^[30]。然而，骨活检是区别两者的唯一确定性方法，同时也是确定致病病原体的最佳方法。开放性或经皮骨活检时应获取至少两份样本，一份用于革兰染色、真菌染色和培养(包括需氧菌、厌氧菌、分枝杆菌和真菌培养)，另一份用于组织病理学检查^[36]。不推荐使用拭子、窦道、组织抽吸物或浅表伤口活检样本的培养结果来确定骨髓炎病原体，因为骨活检与非骨培养样本之间的一致性很差^[37]。需要注意由于多种原因，有36%~100%的病例培养阴性^[38]，为临床有针对性的抗感染治疗带来困难。

3. SBO的治疗

不同类型的骨髓炎需要不同的内科和外科治疗策略。由于病例罕见，SBO尚未形成标准的治疗方案，最佳的疗程、手术干预的必要性以及时机等问题仍存在争议^[33]。

病原体培养及药敏指导的长疗程全身抗生素治疗是目前SBO的主要治疗方法。虽然初始经验性治疗采用哪种抗生素尚不确定，鉴于铜绿假单胞菌是SBO最常见的病原体，多选用环丙沙星单药治疗，或联合抗假单胞菌β内酰胺类抗生素(哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、美罗培南)^[39]。其他氟喹诺酮类可能有效，但缺乏相关临床经验报道。真菌培养结果出来后可更换或扩展至抗真菌药，如针对曲霉菌首选>12周的伏立康唑，也可选用两性霉素去氧胆酸复合物^[40]。理想的抗生素使用疗程尚未确定，恶性外耳道炎一般需要3~6个月^[5]，对于晚期肾功能障碍或耐药病原体等高复发风险患者可能需要进一步延长疗程^[41]。有文献报道患者平均住院时间25 d，住院2~5次。抗真菌治疗时间从0~16个月(中位数1.5个月)^[39]。以专家意见为主的美国脊柱骨髓炎专家指南^[42]建议多数脊柱骨髓炎患者需要静脉给药或口服高生物利用度药物6周后改口服给药3个月，该意见对于SBO的药物治疗具有一定的借鉴意义。

由于死骨对抗感染治疗效果欠佳，手术清创清理死骨及修复是非颅底部位骨髓炎重要的治疗手段。然而对于SBO，目前文献中的主流观点认为手术对其治疗作用有限，手术的目的主要是无菌条件下取深部组织培养及活检以排除肿瘤^[43-44]。支持者认为SBO手术能够清除坏死组织，引流脓肿，有可能缩短抗生素的用药时间^[45]。外科治疗对真菌性颅底骨骨髓炎可能更有意义^[21]。也有学者发现手术并未缩短抗生素治疗的时间^[46]，亦未提高患者的生存率^[47]。手术时使健康骨暴露于病原体可能会产生负面的影响^[48]。Ridder等^[39]虽然认同手术并不能缩短抗生素的治疗流程，也无生存率优势上的证据，考虑到手术的患者可能有更广泛的病变，文献报道中保守治疗的预后要好于手术治疗可能存在选择偏倚，仍建议早期手术治疗。因此，目前大多数学者认为有选择性地对部分患者进行手术是恰当的。一项纳入83例患者的META分析报告有39%的患者进行了手术^[49]。然而，手术治疗所面临的多种问题仍然需要更深入的探讨^[40]。相关细节问题包括手术适应证、手术时机及范围都不够明确。10个独立的回顾性研究报告恶性外耳道炎手术率为18.4%~100%，手术范围从局部清创、乳突切除、颞下颌关切节切除、面神经减压到岩尖切除手术^[50]。有学者提出抗生素治疗不佳、晚期或侵袭性病例、面神经麻痹患者是坏死性外耳道炎手术干预的指征^[50]，然而，抗生素治疗效果评价指标尚不明确，评估时间选择在治疗3~4周后可能比较主观，颞下颌关节、颞下窝软组织、神经、鼻咽部受累定义晚期或侵袭性病变尚未得到广泛认可^[51]。此外，除影像学提示外，手术范围的确定还需考虑病变的生物学行为、对抗生素的反应及患者的耐受情况，有部分患者可能需要2~3次手术。笔者认为有必要继续对SBO早期是否需要手术，晚期能否手术进行深入研究。考虑到病变的解剖部位、功能、外观、缺损修复、患者的身体条件等因素，对于一个颅底骨质广泛受累的患者，根治性的切除是很困难的。Cierny-Mader骨髓炎分期系统里患者健康状况C级定义为治疗比疾病本身更危险，也充分提醒对于部位全身状况极差的患者，需要警惕患者能否从手术中获得的益处大于风险。

高压氧治疗：每天1次持续数周的高压氧治疗疗效不确切，相关证据基于多年前的研究，距今较远^[52]，可作为难治或复发病例的辅助治疗。

积极治疗糖尿病等系统疾病：糖尿病引的微血管病变可导致微循环障碍，粒细胞功能、趋化性受损等都会减弱抗生素的使用效果。虽然糖尿病的严重程度与SBO的严重程度并不相关，仍需要采取积极的治疗。

4. 结论

SBO是一种难治性致死性疾病，成功的治疗关键在于早期诊断以及以病原体培养及药敏指导的长疗程的抗生素治疗。虽然手术的作用有所减弱，但对于特定患者可能会获益。手术的适应证等问题尚待进一步探讨。更多的研究将有利于形成广泛的共识，以造福患者。