应用微丸脉冲注射与压电传感器提高放射性核素弹丸注射的安全性

Abstract

放射性核素动态显像通常要求显像剂以弹丸注射的方法进行静脉注射。由于人工操作存在误差和放射性伤害的限制，使用自动注射装置代替人工进行弹丸注射具备应用潜力。本研究使用可编程注射泵对微丸脉冲注射的效果进行了对比和热实验验证，并使用压电传感器预压法进行整体气泡识别实验和大鼠尾静脉模拟注射验证。结果表明，在相同注射峰值速度下，微丸脉冲冲洗（约83 μL/脉冲）的有效冲洗体积相比匀速注射降低了49.65%，相比人工冲洗降低了25.77%。为避免长管道对药液体积的稀释影响，使用压电传感器进行密封预压检测法能够较为精确地预测注射器内100 μL以上的气泡。在大鼠尾静脉模拟注射实验中，通过预压100 μL生理盐水，将针头置于不同组织时，在1 s内压电传感器反馈了差异较大的压强衰减率，分别为肌肉2.78%、皮下17.28%和静脉54.71%。微丸脉冲注射法和压电传感器密封预压法在提高放射性核素自动弹丸注射的安全性方面具备应用潜力。

0. 引言

动态显像是在核医学科内广泛使用的影像诊断方法^[1-2]，通常要求放射性核素以“弹丸”的形式沿静脉注射至体内。在特定的时间间隔内，通过连续采集放射性核素随血流灌注、摄取、平衡、排出脏器和流经通路的图像，获得放射性核素在靶器官中的放射性-时间曲线作为疾病的诊断依据。在骨扫描中，骨动态显像能够获取诸如X线片或计算机断层扫描（computed tomography，CT）等影像技术不能提供的定量分析数据和灌注动态评估结果^[3]。例如，临床上人工关节置换术后的假体周围感染、应力性骨折、骨髓炎等病症，使用⁹⁹Tc^m-MDP进行骨动态显像是临床的常规诊断方法，具备操作便捷、无损诊断等特点，但一些研究表明，由于方法、标准以及被动因素的影响，诊断精准性存在较大差异^[4]。这一问题同样导致临床肾动态显像中表现出一定的影像欠佳率和失败率，从而影响了肾小球滤过率等指标的精准计算。弹丸注射质量是影响动态显像诊断准确性的重要因素之一^[5-6]。就肾动态显像而言，药物进入人体后2～3 min肾脏感兴趣区内的放射性计数总和是计算肾小球滤过率的关键指标，若注射质量不佳则会导致放射性药物弹丸被提前稀释、挤压或滞留，进而出现双峰或锯齿峰等不佳的影像表现，造成诊断误差甚至诊断失败。

当前，弹丸注射均由人工完成，影响弹丸注射成功率的主要因素有：注射方式的选择，医生的注射经验^[7]，患者的年龄、静脉和精神状况以及拔针后操作不当导致的少量显像剂渗漏^[8]。为提高弹丸注射质量，当前已有相关研究开始关注人工注射方法的优化。李沛等^[9]认为使用留置针进行弹丸注射的成功率高于直接注射。谭丽玲等^[10]研究表明在注射前对患者进行心理疏导的护理干预能够显著降低肾动态显像失败率。陆素青等^[11]通过开发静脉评分表，在弹丸注射前对患者静脉进行评分，再根据评分的高低来选择直接注射法、留置针注射法或三通管注射法，结果表明应用静脉评估监测表后可提高弹丸注射成功率。上述改进均基于注射方法的优化，虽然在一定程度上提高了弹丸注射成功率，但人为误差依然存在，不利于影像结果的精准评估。

使用自动注射装置代替人工进行弹丸注射是一种新的解决思路，不仅可以降低操作人员手掌所受辐射剂量，还可以提高弹丸注射的稳定性^[12]。与其他药物给药方式不同，放射性核素的弹丸注射方式为低液量快速给药，在注射过程中不得发生中断和泄露。因此，放射性核素弹丸注射装置需做到注射前的整体气泡排查以及注射过程中的动态监测。目前临床上常用的微量注射泵、高压注射器等均无法满足核素弹丸注射的要求。本研究在开发的放射性核素弹丸注射装置基础上，利用微丸脉冲注射技术以降低药物冲洗体积、规避渗漏风险，并对基于压电传感器的初始气泡识别及针头穿刺位置探测的有效性展开了讨论。

1. 方法与实验

1.1. 可编程弹丸注射装置搭建

当前，人工弹丸注射的步骤依次为：扎系止血带、静脉穿刺、回抽少量血液验证静脉通路、快速弹丸推注、松开止血带的同时进行注射针管道冲洗。上述步骤通常需要两人配合完成。本研究搭建了更为精简的自动注射实验装置以适应影像床旁的弹丸注射场景。如图1所示，该装置可以通过三个控制推药、进针、换药的电机全自动地完成一系列拟人操作，从而规避人为误差。具体包括在注射前进行管道盐水预充和自动气压止血，在注射中实现注射液切换以及在注射后完成盐水冲洗。

图 1.

Programmable bolus injection device

可编程弹丸注射装置

1.2. 基于压电传感器的穿刺状态验证流程

静脉穿刺术常存在针头刺入皮下、刺入肌肉、刺入静脉及未完全进入静脉等不同状况。通常医生手动进行少量血液回抽，并根据回血情况来判断穿刺状态。区别于其他注射场景，放射性核素弹丸注射是在止血环境下的小液量高压注射，自动装置若不能识别针头穿刺状态将导致核药物沿穿刺点渗漏的风险。通过压电传感器判断推注和回抽力是在自动注射模式下验证静脉通路的潜在方法。为快速识别异常状态，本研究使用压电传感器作为推药机构的执行端与注射器推柄直接接触，以降低传递损耗，获取更精准的压强反馈，同时进行三次通路验证以确保针头完全插入静脉，从而减小核素渗漏和滞留风险。验证流程如图2所示。

图 2.

Logic diagram of bubble and vein pathway inspection

气泡、静脉通路检验逻辑图

1.3. 脉冲冲洗效果对比实验

使用颜色强度值等可量化的指标建立与弹丸浓度的转化关系是评价弹丸注射效果的有效途径。例如，Sedlacik等^[13]应用蓝墨水染色对比剂，注射定量体积至数个吸墨纸上，通过转化吸墨纸上蓝墨水的颜色强度值来获取注射浓度变化情况。由于使用吸墨纸进行转化的样本量较少，不能获取较为连续的浓度变化数值。因此，本研究采用水溶性荧光剂溶于生理盐水的方式进行冲洗效果对比。实验搭建如图3所示，分别控制注射装置以不同体积的脉冲液丸冲洗管道内的荧光剂，同时在静脉注射针管的远端处采用波长为365 nm的紫外灯照射来激发荧光剂发光，并采用定焦摄像机记录同一位置荧光剂的灰度值变化来反映冲洗过程中药液的浓度变化情况。所有实验均使用管道长度为25 cm的静脉注射针完成冲洗，每次实验重复进行三次。本研究设立了对照组（人工非脉冲冲洗、自动非脉冲冲洗）、同体积实验组A（每次脉冲间隔设置为1、0.5、0.1 s分别进行10次脉冲冲洗）和同间隔实验组B（每次脉冲间隔设置为0.1 s分别进行30、60、90次脉冲冲洗）。每组实验均使用总体积为7.5 mL的生理盐水和1 mL/s的最高脉冲注射速度进行相应脉冲次数和时间间隔的实验，最后通过记录注射管内荧光剂完全消失所消耗的时间及所消耗的注射液量来评价其冲洗效率。

图 3.

Schematic diagram of pulse flushing experiment

脉冲冲洗实验示意图

1.4. 基于压电传感器的气泡检测及针头穿刺位置的辨别

目前，自动注射装置多采用超声传感器探测气液声阻抗的差异从而对管道中的气泡进行识别。这是一种稳定可靠的非侵入式识别方法，但必须将传感器夹持在管道外壁上进行气泡识别，这需要更长的管道余量。弹丸注射操作需保证弹丸进入人体的初始聚集浓度，而过长的管道壁对管道内流体的剪切作用将导致药液提前被稀释，不利于弹丸浓聚。此外，若在核素注射过程中发现气泡，将导致注射停止并使动态显像造影失败。因此，弹丸注射装置需要做到在进行弹丸注射前的整体气泡排查。本研究提出了一种利用压电传感器探测气体压缩压强以判断气泡大小的密封感应方法。在注射前，首先将注射器针头插入胶塞中形成无菌密闭环境，随后压电传感器接触到注射器推柄后继续推注100 μL液体，注射器内压强增大，气泡受压后塌缩并吸收部分压力，推柄的反作用力将降低并传递到压电传感器上，注射装置通过读取压强值来辨别气泡大小，如图4所示。

图 4.

Schematic diagram of bubble detection experiment

气泡检测实验示意图

本研究采用成年健康SD大鼠，使用4.5号头皮针对大鼠尾静脉进行穿刺，控制针尖以不同角度刺入，使针头分别位于皮下、静脉和肌肉内。置管完成后，注射装置将推注100 μL生理盐水并维持20 s，期间持续读取压电传感器反馈的压强变化值。在实验过程中，本研究对大鼠进行麻醉以避免针头滑移并刺穿静脉导致的误差。皮下、静脉和肌肉的推注分别在不同穿刺位置进行三次重复实验。

2. 结果与讨论

2.1. 微丸脉冲注射技术

表1展示了本研究的冲洗实验结果，其中完成冲洗总耗时为荧光剂完全消失所消耗的时间，冲洗时间越短意味着冲洗效率越高。由于总耗时包含脉冲间隔时间，因此表中的有效冲洗时间为去除脉冲间隔时间后的耗时，通过有效冲洗时间能够观察不同脉冲的冲洗性能。在人工冲洗结果中，由于推注速度受推力和注射器结构的限制，平均速度较低为0.54 mL/s。在自动非脉冲冲洗实验中，由于推注速度设置为1 mL/s，有效冲洗时间得到降低，这意味着通过提高注射速度能够提高冲洗效率。其次，在本研究中所有脉冲冲洗的有效冲洗时间均低于自动非脉冲冲洗［（2.86 ± 0.17）s］和人工非脉冲冲洗［（3.60 ± 0.13）s］，这说明脉冲冲洗可以提高非蛋白质溶液的冲洗效率。值得注意的是，随着脉冲次数的增加，有效冲洗液量呈现出明显的下降趋势。脉冲注射90次（每个冲洗液丸体积约83 μL）仅需要1.46 mL生理盐水即可将管道内荧光剂冲洗干净，消耗液量比非脉冲注射少49.65%，比人工注射少25.77%。同时，由于更多的停顿时间导致冲洗速度降低，当脉冲液丸体积达到83 μL时，平均注射速度仅为0.44 mL/s。

表 1. Comparison of flushing time and flushing fluid volume under different pulse volumes and pulse numbers.

不同脉冲体积和脉冲数下的冲洗耗时及冲洗液量对比

组别	冲洗方式	完成冲洗总耗时/s	有效冲洗时间/s	冲洗速度/（mL/s）	有效冲洗液量/mL
对照组	人工非脉冲冲洗	3.60 ± 0.13	3.60 ± 0.13	0.54	1.94
	自动非脉冲冲洗	2.86 ± 0.17	2.86 ± 0.17	1.00	2.86
同体积实验组A	10 个脉冲/1 s	4.20 ± 0.12	1.40 ± 0.04	0.50	2.10
	10 个脉冲/0.5 s	4.16 ± 0.31	2.08 ± 1.55	0.75	3.12
	10 个脉冲/0.1 s	2.51 ± 0.15	2.34 ± 0.18	0.83	2.08
同间隔实验组B	30 个脉冲/0.1 s	2.67 ± 0.16	1.94 ± 0.12	0.68	1.81
	60 个脉冲/0.1 s	2.94 ± 0.15	1.67 ± 0.09	0.54	1.59
	90 个脉冲/0.1 s	3.31 ± 0.03	1.56 ± 0.01	0.44	1.46

当前为保证弹丸注射的初始质量，临床上常配合使用止血带来完成弹丸注射，注射后使放射性药物暂存于静脉中，在注射完成后瞬间释放止血带来达到高浓度的目的。在止血状态下，更小的冲洗液量对降低注射时静脉内的压力是十分有意义的。但自动注射装置多基于管路完成注射，过长的管道是造成药液注入前被稀释的主要原因，这导致需要更多的冲洗液完成冲洗，不利于提高弹丸初始聚集性。脉冲式冲管常被用于清理导管，使冲管液在导管腔内产生正、负压形成湍流^[14]，从而更有利于将附着在导管壁上的残留药物冲洗干净。一些体外研究表明，相比非脉冲式冲洗，脉冲式冲洗能更有效地去除管道内固态沉积物^[15]。目前手工脉冲冲洗模式通常为1 mL/（s·脉冲）^[16]。Gérard等^[17]在一项研究中表明，当脉冲停顿的时间间隔缩短为0.4 s时，管道内的蛋白质冲洗效率最高，提高脉冲频率似乎是提升冲洗效率的一种可选方式。但是，精准地控制脉冲冲洗的时间间隔通过人工是很难实现的^[18]，使用自动装置却能轻松实现。一些高压注射装置通常使用更快的注射速度（3～5 mL/s）来确保灌注质量^[19-20]。但是高速、大液丸的直接注射方式对静脉壁的冲击容易造成静脉炎^[21]、穿刺部位水肿^[22]、静脉内皮损伤^[23]等并发症和沿穿刺点泄露的风险，不适用于放射性核素的弹丸注射，如何做到高效、低速、低冲洗液量是提高放射性核素自动弹丸注射安全性的关键。因此，使用更小体积的微丸脉冲冲洗能够降低冲洗速度和有效冲洗液量，是提高弹丸注射效果和安全性的潜在途径。

2.2. 微丸脉冲冲洗热实验

⁹⁹Tc^m-DTPA是肾脏动态显像常用的放射性核素，常用活性为3～8 mCi。图5展示了使用微丸脉冲冲洗技术（每隔0.1 s注射约83 μL冲洗液）的冲洗结果。在装载体积为0.5 mL、活度为10 mCi的⁹⁹Tc^m-DTPA后（天津原子高科同位素医药有限公司提供），除去残留于注射器针尖无法推注的1.915（±0.01）mCi，实际参与冲洗的活度为8.085 mCi。热实验中每脉冲3次测量一次注射针中的残留活度并记录。脉冲冲洗9次时95%的核素被冲洗，脉冲冲洗18次时注射针管内的残留活度不再继续减少。考虑到每次测量操作对冲洗效率的影响，本研究进行了一次连续冲洗测试，将管道内总活度为8.973 mCi的注射液进行连续微丸脉冲冲洗18次后，注射针残留活度为0.06 mCi，该数值小于每冲洗3次测量一次的平均残留值0.19 mCi。这说明微丸脉冲冲洗实际冲洗效率优于测量结果，使用18次生理盐水微丸脉冲冲洗即可将管道内绝大部分核素冲洗干净。

图 5.

Relationship between the number of pulses, residual activity, and flushing solution volume

脉冲冲洗次数与残余活度及冲洗液量的关系

2.3. 基于压电传感器的气泡感应性能验证和不同穿刺状态下压电传感器的压强反馈

图6a展示了在10 mL注射器中吸入不同体积气泡后推注等量生理盐水的压强反馈结果。随着气泡的减小，不同气泡体积之间反馈的压强差异逐渐减小。当气泡大于100 μL时，压电传感器能很好地识别气泡，当气泡小于100 μL 时，压强数据开始出现部分重合，识别难度加大。这是由于注射器橡胶塞的代偿变形减弱了该部分压强的可识别性，但无气泡时反馈了更大的压强峰值。为此，本研究根据捕获的压强峰值建立与针管内气泡体积的变换关系函数，来对整体的气泡体积进行预测，如图6b所示。气泡预测精准性如表2所示，最大偏差百分比为50 μL的23.18%。当前市场上使用的基于压电传感器的注射装置，其气泡识别精度为3 mm以上气柱，对应10 mL注射器约为300～400 μL。本研究通过将注射器针头先刺入胶塞中再进行预压的方式来识别气泡，对100 μL以上的气泡展现了较为良好的预测精度。通常情况下，注射器针头残余且无法推注的体积约为100 μL，在注射器水平放置时微小气泡通常附着于注射器内壁上，进入注射管道的概率很低。因此在弹丸注射时，若预测气泡体积小于100 μL将不再进行报警干预，以避免在弹丸注射过程中发现气泡导致注射中断的问题。

图 6.

Bubble volume prediction results of sealing preloading method

密封预压法的气泡体积预测结果

a. 注射器内含有不同体积气泡后压电传感器反馈的压强值；b. 压强峰值与气泡体积的两次多项式拟合

a. pressure values fed back by piezoelectric sensors with different volume bubbles in the syringe; b. two polynomial fittings of pressure peak and bubble volume

表 2. Results of bubble test accuracy.

气泡检验精准性

实际气泡 体积/μL	预测气泡 体积/μL	预测体积 偏差/μL	偏差 百分比（%）
700	705.27 ± 40.7	5.27	0.75
350	334.62 ± 46.9	− 15.38	− 4.60
175	200.31 ± 23.7	25.31	12.64
70	73.82 ± 9.8	3.82	5.18
50	65.09 ± 55.6	15.09	23.18
无泡	17.04 ± 12.1	17.04	—

在注射过程中，由于患者心理紧张等因素，可能出现不确定运动，易发生针头与静脉的相对位移导致针头刺穿静脉，此时存在部分核素注入皮下或残留于肘关节穿刺点的隐患。目前常见的自动注射装置多关注静脉阻塞的识别，而在放射性核素动态显像中，自动注射装置应具备对静脉穿刺状态进行预感知的功能，这将为医技人员远离辐射操作环境和规避失败隐患提供帮助^[24-25]。本研究采用大鼠尾静脉注射进行对比实验。图7描述了三种不同状态下的压强反馈结果。针头置于肌肉中时，压电传感器反馈了最高的压强峰值（17 721 Pa），并在检测时间内维持在较高的压强水平。针头位于静脉与皮下时，在推注初期压强峰值相近，分辨难度较大，但在压强达峰后1 s内，皮下注射表现了更低的压强衰减率，如表3所示。因此，在推注100 μL生理盐水的第三次通路验证初期，可通过压强峰值对头皮针是否置于肌肉内进行二次验证，而在推注完成后的停顿时间内，可通过压强衰减率对针头是否完全置于静脉内进行判断，实现对静脉置管穿刺位置的精准判别。

图 7.

Pressure difference fed back from piezoelectric sensors when needles are embedded in different tissues

针头埋入不同组织时压电传感器反馈的压强差异

表 3. Peak pressure and pressure decay rate.

峰值压强及压强衰变率

组织	压强峰值/Pa	压强达峰后一秒内的衰减率（%）
皮下注射	12 029.33 ± 1 942.66	17.28 ± 3.45
肌肉注射	17 721.74 ± 212.06	2.78 ± 0.65
静脉注射	14 174.14 ± 384.97	54.71 ± 1.08

3. 展望与结论

当前，放射性核素的弹丸注射操作主要依靠技师手工完成，手工操作的误差是造成弹丸注射效果不佳或失败的主要因素。自动注射的程序化操作流程、精准的注射速度和液量控制，能够很好地规避人为误差。例如一些应用于CT增强扫描、磁共振灌注成像等场景中的高压注射泵，提供了优质的弹丸成型效果，现已经广泛应用于临床。但由于放射性核素的特殊性，更小体积的显像剂弹丸在注射过程中不得出现稀释、渗漏、中断或滞留的问题，并要求在止血状态下完成注射，这使得以自动化方式实现放射性核素弹丸注射的难度很大。困难点主要来自管道对药液的稀释效应和高压注射环境下放射性药物沿穿刺点的渗漏风险。克服上述困难点将是自动弹丸注射装置广泛应用于临床的前提。

本研究基于所开发的自动注射装置，探究了使用微丸脉冲冲洗技术进行管道冲洗的可行性。当脉冲液丸体积降低至83 μL时，有效冲洗体积相比匀速冲洗降低了49.65%，相比人工冲洗降低了25.77%；平均冲洗速度相比人工降低了18.52%，相比匀速注射降低了56.00%。这将降低注射过程的渗漏风险并提高弹丸初始浓度。同时，本研究提出以密封预压的方式对注射针管内的气泡进行整体探测，在含有不同体积的气泡时，压电传感器反馈了较大的压强差异，提供了满足应用需求的气泡检验性能。在大鼠的尾静脉注射实验中，使用压电传感器预压100 μL的生理盐水后，压电传感器反馈的数值能够清晰地分辨针头是否在静脉内。本研究提出的微丸脉冲注射技术以及基于压电传感器的气泡和穿刺状态识别在提高自动弹丸注射安全性方面具备应用潜力。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李晋负责微丸脉冲冲洗实验测试，王岩负责动物实验，田存贵、杨国辉、赵娜负责数据收集，马剑雄负责总体实验设计，庞新新、周围负责全文复核。

伦理声明：本研究的动物实验通过天津市天津医院医学伦理委员会审批（批号：2023医伦审141）。

Funding Statement

中核集团“青年英才”项目

China National Nuclear Corporation