经颅电刺激用于深脑刺激的研究进展

Abstract

经颅电刺激（TES）是一种无创、经济、耐受性好的神经调控技术。但是，传统TES为全脑性刺激，且刺激电流较小，无法满足临床治疗中对深部脑区的有效聚焦刺激的需求。随着TES技术临床应用的不断深入，研究人员不断探索出新的刺激方法来提高刺激聚焦性、刺激强度和刺激深度，尤其是以高精度经颅电刺激、时间干涉刺激为代表的多电极刺激研究已展开。本文回顾了近年来TES的优化方案，并进一步分析了现有刺激方法的特点和局限，以期为相关临床应用提供借鉴和参考，并为后续研究提供指导。此外，本文还对TES未来发展趋势进行了展望，并提出了可能用于深脑刺激的TES优化方向，以期能为后续研究和应用提供新的思路。

0. 引言

经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，TES）是一种通过在头皮施加电流刺激作用到特定脑区并改变大脑的活动状态的技术，目前已被应用于脑功能研究、神经可塑性调节、神经精神疾病治疗中，为理解大脑功能和改善神经系统疾病症状提供了新的途径。TES主要包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）。其中，tDCS可引起静息膜电位的去极化或超极化，主要以阳极促进膜电位去极化、阴极促进膜电位超极化的作用方式调制神经元膜电位^[1]；tACS则是通过改变神经活动的同步或去同步水平，调节脑的内源性神经振荡，其作用效果主要表现为神经振荡夹带或共振，增强神经可塑性^[2-3]。tDCS和tACS的相关研究均显示，刺激会诱导产生大量低频振荡，而振荡可改变局部和远距离大脑区域之间的功能连接，从而对人体行为产生影响^[4-5]。

现在普遍认为，传统TES是全脑刺激，没有聚焦性。由于大电流刺激会产生灼热感等副作用，所以传统TES施加电流不超过2 mA。另外，由于软组织和颅骨会起到约75%的分流作用，以至于前述施加的电流到达刺激靶点的电场强度大幅减小；电流强度为1 mA的TES在深部脑区产生的平均场强约为0.14 V/m，因而无法实现有效的深部脑区电刺激^[6-7]。基于上述原因，提高刺激电场的聚焦性、增大靶区的刺激场强、增强刺激深度是TES改进的方向。以耐思林科技（Nexalin Technology）的强电流tACS为代表的改进电流波形可以提高刺激电流强度，已在实际使用中产生了良好的效果^[8]。此外，提高电刺激聚焦性的新技术以高精度TES（high-definition TES，HD-tES）、时间干涉刺激（temporal interference stimulation，TIS）和交叉短脉冲刺激（intersectional short pulse stimulation，ISPS）为代表^{[6, 9-10]}。

目前，尚没有针对TES用于深脑刺激的系统综述，所以本文才决定从深脑刺激的角度对TES的研究进展展开综述。本文回顾了近年来TES的刺激优化方案，系统性总结了强电流tACS、HD-tES、TIS和ISPS等几种新型刺激方案的特点和研究进展，并进一步分析了现有刺激方法的局限性，以期为TES的临床应用提供借鉴和参考。此外，本文还对TES未来发展进行了展望，尤其是提出了可能用于深脑刺激的TES优化方向，以期为后续研究和应用提供新的思路。

1. 高强度电刺激方案——强电流tACS

1.1. 强电流tACS概述

强电流tACS采用交流脉冲方波，是提高刺激电流强度的优化方案之一，其刺激波形主要借鉴两种改进的电刺激波形——利莫日（Limoge）波形和列别捷夫（Lebedev）波形^[11-12]。Limoge电流刺激波形，由一个强度高且持续时间短的正脉冲和一个强度低且持续时间长的负脉冲组成；Lebedev电流刺激波形，由1:2～1:5比例的交流脉冲和直流信号组成，两种刺激持续时间均为3～4 ms，刺激电流包络频率为77～78 Hz，具有良好的镇痛效果^{[8, 11-12]}。强电流tACS波形由高振幅和低振幅的双相脉冲刺激组成，刺激包络频率为77.5 Hz，电流强度可以高达15 mA，配置电极放在前额和两个乳突^{[8, 12-13]}。当最高刺激强度设为15 mA时，其刺激波形如图1左图所示，图1还展示了15 mA峰值电流处大脑表面法向电场强度（normE）的分布^[14]。

图 1.

Schematic of strong tACS

强电流交流电刺激示意图

1.2. 强电流刺激的优势与应用

相较于传统TES，强电流tACS大幅提升了电流刺激强度，电流强度高达15 mA，而不产生灼热感等副作用。这是因为强电流tACS波形中无净直流，其波形是由高频信号、低频信号和随机信号调制获得的包络信号^[15-16]。此外，这种刺激模式采用大面积电极片，使得电流密度较小，皮肤感觉不明显，例如：Wang等^[17]采用了一片4.45 cm × 9.53 cm的额间电极片和两片3.18 cm × 3.81 cm的左右乳突电极片。

由于高刺激强度的设定，使强电流tACS有效提升了到达脑深部核团的电场强度，强电流tACS可能使得下丘脑和脑干的部分结构兴奋，促进某些神经递质或受体的激活。尤其是，该刺激模式会刺激内源性阿片肽系统，从而增加β-内啡肽等阿片肽的释放^[8]。此外，强电流tACS的作用效果还与下丘脑中情绪相关通路的激活有关^[8]。目前，该技术已用于抑郁和失眠的治疗，临床报告的不良反应较少且随访期内效果良好^[17-18]。强电流tACS已经通过美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）认可，在国内也已经引进了TES治疗仪Nexalin ADI（Nexalin Technology Inc.，美国），并获得了国家药品监督管理局认证许可。

2. 高精度电刺激方案——HD-tES

2.1. HD-tES概述

HD-tES是提高靶区聚焦性的TES优化方法之一，使用N×1电极拓扑结构，即多个高精度小电极环绕在中心电极外，通过调整电极分布可以使目标区域中电流密度最大化，刺激总强度为1～2 mA^[19]。其经典的4×1 HD-tES电极配置如图2所示，外周4个蓝色电极电流方向相同，与中心红色电极电流方向相反。当中心电极（红色）电流设置为2 mA和外周4个电极（蓝色）电流设置为—0.5 mA时，HD-tES产生的normE如图2所示，可以发现其刺激的皮层区域具有较好的聚焦性。

图 2.

Schematic of HD-tES

HD-tES示意图

2.2. HD-tES研究进展

早期研究对高精度tDCS（high-definition tDCS，HD-tDCS）关注较多，HD-tDCS可以改变运动皮层区域的兴奋性并诱导其神经可塑性，具有良好的耐受性^[20]。此外，HD-tDCS影响大规模脑网络连接，从而可能影响多个频段的脑振荡；与之相比，高精度tACS（high-definition tACS，HD-tACS）选择性作用于特定频段的脑活动^[21-22]。2021年，Grover等^[23]采用HD-tACS展开对强迫症的研究，发现β-γ频段的神经调节可以有效减少强迫症行为。随后，又采用8 × 1电极配置对受试者施加tACS，发现4 Hz刺激可以改善工作记忆（working memory，WM）和60 Hz刺激可以改善长期记忆（long term memory，LTM）^[9]。以上研究成果集中在单靶点刺激，而最近研究发现，具有特定功能联系的不同脑区同时接受刺激，比单一靶点刺激更有效地调节皮层的兴奋性，更有助于复杂性神经疾病的治疗^[24]。

然而，目前HD-tES仍面临靶点定位问题和深部聚焦性问题。虽然HD-tES具有高聚焦性，但与此同时，这种方法增加了刺激产生的脑内场分布的个体差异性，所以在使用HD-tES时，个体需要单独建模制定刺激方案并预测脑内电场分布^{[19, 25]}。Huang等^[26]针对每个脑区优化电极位置来实现HD-tES的最大聚焦刺激，他们在仿真结果中发现深部的聚焦性较浅层目标刺激的聚焦性差，在深部脑区使用HD-tES实现高聚焦性刺激尚需进一步深入研究。

3. 高精度和高穿透性刺激方案——TIS

3.1. TIS概述

2017年，Grossman等^[10]在期刊Cell上发表的一篇文章中创新性地提出使用TIS实现深脑刺激。TIS借鉴干扰疗法的刺激方案，是指两对电极以很小的频差施加高频信号(1.00 kHz以上)，这些场的叠加将导致低频调制信号，利用产生的调制信号作用于目标部位，其简略模型图和波形干涉图如图3所示。

图 3.

Schematic of TIS

TIS示意图

目前，认为TIS有望实现无创的深脑刺激，近两年TIS相关研究不断增多，并且在多个领域已有实验研究验证这种方法的优越性。研究发现，TIS可以提高主要运动控制区的神经活动水平，可能增强运动脑功能网络通路的连通性，从而可以增强受试者的运动学习能力^[27]。此外，Sunshine等^[28]创新性地提出将TIS用于阿片类药物过量和脊髓损伤后的快速呼吸恢复，这可为急救人员节省时间以实施额外的恢复性治疗方案。

3.2. TIS的作用机制及方案调整

Grossman等^[10]认为TIS的刺激原理主要是基于细胞膜的低通滤波作用，使得TIS利用高频刺激的优点可到达深部脑区。在深部脑区，TIS令调制信号包络最大位置与刺激区域相对应，利用低频调制信号刺激神经兴奋并发放动作电位。相关实验已证明了TIS的安全性和有效性^{[10, 29]}。然而，有研究表明，TIS并不是简单地通过细胞膜被动的低通滤波作用，而是需要离子通道介导的信号整流过程，但是这一机制也会导致非目标区域的高频传导阻滞效应^[30]。尽管近年来TIS的相关研究不断增多，但关于TIS的作用机制还不明朗，需要进一步的分析验证。

目前TIS的相关研究中，多数选择刺激波形为正弦波；少数研究中选择采用两个频率不同的脉冲方波信号作为刺激信号，刺激的包络信号波形可由希尔伯特（Hilbert）变换获得^[31]。在TIS的方案中，刺激焦点的位置与电极的配置参数有关^{[10, 30]}。研究表明，TIS的刺激效应受到载波频率（即高频信号频率）的影响，而调制信号的频率对刺激效应的影响较小，载波频率越大，运动激活阈值就越高，所以改变载波频率是调整TIS效果的方法之一^[32]。另外，改变两个输入的电流比可以改变刺激焦点位置，当电流输入相同时，刺激焦点在两对电极对称的中线上^[32]。为了精确地控制TIS的刺激包络，Terasawa等^[33]提出通过使用相位调制干涉（phase modulation interference，PMI）引入精确的时间控制来改善TIS，其仿真和模型实测结果发现，使用PMI可以产生时间控制精确的刺激包络。与传统TES相比，TIS可以在不刺激浅部皮层神经元放电的情况下实现深脑刺激，并且通过算法优化头皮电极配置和刺激电流参数，可以实现精准的靶区刺激，提高刺激的可控性^[34]。此外，当考虑到场与刺激区域之间方向性的关系时，Missey等^[31]提出了一种定向可调的时间干涉刺激（orientation-tunable TIS，ot-TIS）用于癫痫的发病区定位。

目前TIS的研究集中于动物实验和仿真模拟，仅有少数研究使用TIS调节人体受试者运动皮层。现有研究中，TIS在小动物模型中可以达到与深部脑刺激器（deep brain stimulator, DBS）在脑深部区域直接植入产生的一致的电场强度，而在人脑中还不能达到现有DBS在深脑中产生的电场强度。尽管如此，但人脑中的TIS仍是相对传统tACS更聚焦、更易操纵的替代方案^[35]。需要注意的是，TIS需要更大的刺激电流才能对神经活动起到与tACS相同的影响水平，刺激强度的选择要考虑到受试者的耐受性^[3]。此外，由于在相同TIS方案刺激下个体间的脑内电场分布存在差异，所以应考虑个体差异，制定个性化的刺激方案^[36]。

3.3. 其他实现方法

TIS使用TES方法实现，需要精确的电流密度和电场的波形，而大脑的形状不对称性以及不同组织电导率差异可能会降低目标区域的电场聚焦性。由于头部组织与空气、线圈的磁导率相似，磁场分布与空气中相似，从而可以忽略受试者组织的电导率特性^[37-38]。因此， Sorkhabi等^[37]和Xin等^[38]提出利用经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）实现TIS，研究利用两个独立的线圈诱导两个频率差很小的高频感应电场，并基于神经元的低通滤波作用，将感应电场传入深部脑区。在Sorkhabi等^[37]的研究中，该课题组利用有限元方法计算头部模型中时变磁场引起的感应电场，以及计算对应特定线圈参数的场穿透深度和刺激范围。在这个方法中，研究者可以通过找到两个线圈的最佳位置和方向来控制外加刺激场的交集，从而获得深部聚焦性的刺激；还可以通过改变线圈的电压比控制刺激焦点位置，并且相关计算表明，TIS技术是解决TMS电场深度—聚焦性平衡限制的有效方法^[37]。

2022年，Liu等^[39]结合经颅磁声刺激（transcranial magneto-acoustic stimulation，TMAS）和TIS，采用时空干涉磁声刺激（temporal-spatial interference magneto-acoustic stimulation，TIMAS）实现深脑刺激。他们利用两个不同频率的超声信号相互干涉产生低频调制信号，再结合磁声耦合实现深部脑区的电刺激。因此除TES外，通过借鉴TIS方案的原理，其它神经调控技术也开始进行技术优化以提高相关神经调控技术的穿透性和聚焦性。

4. 高精度电刺激方案——ISPS

2018年，Voroslakos等^[6]提出ISPS方案，该方法通过多个电极向大脑输入高强度短脉冲刺激（每个电极对脉冲持续时间为微秒级），保证电流足够高的同时，降低头皮表面的电荷密度及因刺激产生的痛觉。通过这种电流交叉和电极复用的方式实现聚焦性刺激，目前已在啮齿类动物身上展现了良好的聚焦性。

ISPS通过电极对快速切换电流通道，其中多路复用允许更高的总体刺激强度（每个电极1 mA，总体6 mA），而电流的快速切换降低了皮肤感觉，并基于细胞膜的低通滤波作用以及膜极化的叠加作用在靶区实现相应刺激^{[26, 40]}。ISPS还可同时记录脑电活动，通过记录发现ISPS可以影响人脑电α波的幅度^[6]。此外，Nasr等^[3]对多种刺激方案的比较结果显示，ISPS方案支持使用更大的刺激电流，所产生的颅内电场可有效调节神经活动，比HD-tES和TIS更可靠且重复性更好。ISPS是近几年来新出现的无创神经调控策略，目前其相关的研究较少，距ISPS的实际应用还需更多的实验研究和验证。

5. 总结与展望

本文回顾了近年来TES的刺激优化方案，系统性总结了强电流tACS、HD-tES、TIS和ISPS等几种新型神经调控技术的特点和研究进展。在上述几种TES的优化方案中，强电流tACS增大了刺激电流强度，HD-tES提高了刺激精度，TIS和ISPS策略提高了TES的时空精度和穿透性，并且四种刺激方法都能在一定程度上刺激到深部脑区^{[8, 26]}。然而以上几种方法深脑刺激能力有限，如：强电流tACS无法精准靶向脑深部核团实现精准刺激；HD-tES刺激聚焦区域多在大脑皮层；而TIS与ISPS作为最新的神经调控技术，仍需要更深入的研究和验证其作用机制并完善相应的刺激方案。

针对TES目前存在的刺激精度差、刺激集中在浅部区域、刺激强度弱等问题，TES发展可以从以下方面寻求突破：

（1）为提高刺激的精准性和有效性，刺激方案的制定趋于个性化和实时化。个体间的解剖结构和大脑状态存在差异，而脑功能区的精细分工和脑网络的复杂结构使得最佳刺激位置对脑功能调控至关重要^[41]。尤其是针对HD-tES、TIS等多电极刺激方案，不同电极组合方案产生的作用效果是不同的。因此，定制个性化刺激方案是必要的。通过脑成像技术和计算模型，根据个体的特定情况定制刺激参数及刺激位置，并且根据脑电图、脑磁图等实时监测技术反馈的个体状态实时调整刺激方案，实现个性化和实时化神经调控。例如，Goswami等^[42]提出铰链放置（HingePlace）算法用于个体刺激优化，结果相较于已有算法能够减少约20%的刺激面积，提升了刺激聚焦性。此外，为了便于实时数据处理，研究人员不断优化电刺激记录伪影、放大器饱和等问题，以便于在TES调控期间对大脑活动进行重建^[43]。例如，Witkowski等^[44]提出使用幅度调制tACS（amplitude modulation tACS，AM-tACS）结合脑磁图重建大脑神经活动，可以有效规避重建脑活动的伪影问题。

（2）为了进一步增强刺激有效性，另一个重要的方向是TES与其他调控方法的联合使用。由于大脑功能正常是基于神经网络结构的多个脑区协调作用的结果，多任务、多场、多靶点调控模式会更有效地调节神经活动。TES与认知训练、物理干预和药物干预等相结合研究模式已存在，并且这种调控模式取得了更好的治疗效果，尤其是与TMS结合的刺激模式。2021年，Hosseinian等^[45]采用10 Hz 相位同步tACS-TMS方案作用前额叶，结果显示相较于单模刺激对照组，实验组刺激前后靶点处10 Hz 脑电功率谱发生显著变化。目前更多研究中已验证了这种刺激模式在皮层区域的高效性，未来可能会将多靶点协同刺激方案进一步扩展至深部脑区^{[24, 45-47]}。

（3）对脑深部区域进行刺激一直是TES应用中的一个重要挑战。TIS被认为是目前最有望实现深脑刺激的TES优化方案。然而已有研究表明TIS在人脑中还不能达到现有DBS的强度，到达深部脑区的电场强度可能依然无法有效调节神经活动。因此，综合强电流和高穿透性刺激方法的特点，构建刺激方案是实现脑深部刺激的TES解决方案之一。本文提出一个可能的解决方案是将强电流tACS与TIS两种方法相结合的策略。在安全限度内，该方案借鉴强电流tACS刺激波形和电极配置，利用TIS的干涉原理及其刺激特性，以实现对深部脑区的刺激。未来，需要通过实验证明，此方法是否能够实现足够强的深脑刺激强度，以及是否具备深部聚焦性。

综上所述，TES作为当前神经调控研究的热点，新型刺激方法发展多样化。随着对脑部研究的深入，脑成像技术、模型计算方法和脑监测技术等方面也在不断优化，为闭环个性化神经调控方案的制定提供了有力支持。此外，随着脑刺激技术的不断进步，使得TES刺激深脑核团成为可能，并且有望构建皮层与深部的多靶点的协同刺激方案，这一进展为未来TES在深脑精准刺激方面提供了更广阔的发展空间。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献说明：孟纬钰负责资料收集、文章撰写、文章修改；张丞与吴昌哲参与文献资料分析；张广浩与霍小林对文章框架和主题提供了指导性的意见，并参与论文的修改与指导。

Funding Statement

国家自然科学基金（51977205，52077209）

National Natural Science Foundation of China