Skip to main content
PMC home page
Problems of Endocrinology logoLink to Problems of Endocrinology
. 2023 Nov 10;69(5):16–24. [Article in Russian] doi: 10.14341/probl13293

Клинико-иммунологические предикторы течения эндокринной офтальмопатии после радиойодтерапии болезни Грейвса

Clinical and immunological predictors of Graves’ orbitopathy after radioiodine therapy of Graves’ disease

Шеремета М С 1,✉, Бессмертная Е Г 1,✉, Елфимова А Р 1,✉, Бабаева Д М 1,✉, Беловалова И М 1,✉, Свириденко Н Ю 1,✉
PMCID: PMC10680543  PMID: 37968948

Abstract

ОБОСНОВАНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ. Данные о влиянии 131I на течение эндокринной офтальмопатии (ЭОП) противоречивы. Ряд исследований свидетельствует об ухудшении течения ЭОП на фоне проведения радиойодтерапии (РЙТ), в других исследованиях такой связи не установлено. Цитокины, регулирующие воспаление, потенциально могут быть биомаркерами для оценки активности ЭОП и прогноза течения ЭОП после РЙТ.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Исследование динамики глазных симптомов и анализ иммунологических показателей: цитокина TGF-β1 и рецепторов цитокинов: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R, sIL-6R в разные сроки после РЙТ как возможных предикторов активации ЭОП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование были включены 59 пациентов (118 орбит) с болезнью Грейвса (БГ) в состоянии эутиреоза и субклинического тиреотоксикоза и ЭОП в низко активной и неактивной фазе, направленных на проведение РЙТ. Определены концентрации цитокина TGF-β1, sTNFα-RI и sTNFα-R2, sIL-2R, sIL-6R, антител к рецептору ТТГ (рТТГ), свободных фракций тироксина (свТ4) и трийодтиронина (свТЗ), тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови. Выполнено ультразвуковое исследование щитовидной железы (УЗИ ЩЖ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ)/магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит. Обследование проводилось через 3, 6, 12 мес после проведения РЙТ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Ухудшение течения ЭОП (всего на 1–2 балла по CAS) отмечено через 3 мес (32,5%) и в меньшем проценте через 6 и 12 мес (13,2 и 8,45% соответственно). Динамики не отмечено примерно у одинакового количества пациентов (40,5, 41,5, 45,8% соответственно). Улучшение течения ЭОП отмечено через 6 и 12 мес (45,3, 45,8% соответственно). Через 3 и 6 мес отмечено развитие гипотиреоза и достоверное повышение уровня антител к рТТГ. При анализе цитокинов и их рецепторов отмечено достоверное снижение уровня TGF-β1 через 3, 6 и 12 мес. Также отмечено достоверное снижение sTNF-R1 и sIL-2R через 3 и 6 мес. Уровень sTNFα-R2 достоверно снизился через 3 мес после РЙТ. Уровень sIL-6R существенно не изменился. Через 3 мес у пациентов с положительной динамикой ЭОП уровень TGF-β1 существенно не изменился по сравнению с уровнем до РЙТ, у пациентов с ухудшением течения ЭОП или без динамики уровень TGF-β1 достоверно снизился от исходного. Через 6 мес имелась та же тенденция, не достигающая статистической значимости. Уровень IgG4 и отношение IgG4/IgG, %, повысились к 6 и 12 мес, что коррелировало с количеством пациентов с диплопией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Главным лимитирующим фактором проведения РЙТ является активность аутоиммунного процесса в орбитах. Так как на проведение РЙТ направлялись пациенты в неактивной фазе ЭОП (CAS 0–2) или в состоянии низкой активности (CAS 3–4), выраженной активации ЭОП после РЙТ не произошло. Отмечено незначительное ухудшение течения ЭОП всего на 1–2 балла по CAS через 3 мес (32,5%) и в меньшем проценте — через 6 мес (13,2%). В ходе проведенного исследования установлено, что основными предикторами ухудшения течения ЭОП после РЙТ являются некомпенсированный гипотиреоз, высокий уровень антител к рТТГ и снижение уровня цитокина TGF-β1.

Keywords: болезнь Грейвса, эндокринная офтальмопатия, радиойодтерапия, цитокины, антитела

АКТУАЛЬНОСТЬ

Радиойодтерапия (РЙТ) — эффективный, безопасный и экономически выгодный метод лечения пациентов с болезнью Грейвса (БГ) [1]. Целями РЙТ являются ликвидация тиреотоксикоза путем разрушения гиперфункционирующей ткани щитовидной железы (ЩЖ) и достижение стойкого гипотиреоидного состояния. Под действием ионизирующего излучения происходит нарушение структуры ЩЖ и разрушение тиреоцитов. Гипотиреоз может развиваться в период от 4 нед (у 40% пациентов развитие гипотиреоза отмечается к 8-й неделе и у более чем 80% — к 16-й неделе) [2]. Связь между РЙТ БГ и развитием эндокринной офтальмопатии (ЭОП) de novo или обострением уже имеющейся ЭОП широко обсуждается. В последние годы было проведено значительное количество исследований, направленных на изучение влияния РЙТ на течение ЭОП. В ряде исследований к факторам риска ухудшения течения ЭОП относят исходный некомпенсированный тиреотоксикоз до проведения РЙТ, высокий уровень антител к рТТГ, объем ЩЖ, курение, персистенцию тиреотоксикоза и некомпенсированный гипотиреоз в постлучевом периоде [3–16]. Последнее десятилетие характеризуется ростом интереса к изучению патогенетической роли цитокинов в формировании воспалительных заболеваний и определению перспектив иммуносупрессивной терапии. Цитокины, инфильтрирующие ретроорбитальные ткани, могут играть ключевую роль в развитии аутоиммунных реакций в орбите. Любой дисбаланс между выработкой про- и противовоспалительных цитокинов может вызвать аутоиммунный ответ с изменением сывороточных и локальных концентраций цитокинов, а также уровней их активности.

В предыдущем исследовании мы выявили высокие уровни солюбилизированных рецепторов цитокинов: sTNFα-R2, sTNFα-R2, sIL-2R и цитокина TGF-β1 у пациентов с длительно существующей нелеченой ЭОП и БГ в состоянии эутиреоза [17]. Уровень TGF-β1 был значимо выше у пациентов с ЭОП по сравнению со здоровыми лицами и повышался с увеличением длительности ЭОП. В последующем исследовании мы выявили более низкие показатели цитокина TGF-β1 исходно и в процессе лечения глюкокортикоидами у пациентов, резистентных к лечению, по сравнению с пациентами с положительной динамикой, что позволяет использовать TGF-β1 в качестве биомаркера активности процесса [18].

Целью настоящей работы явилось исследование динамики TGF-β1 и растворимых рецепторов цитокинов: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R, sIL-6R до и после проведения РЙТ как возможных предикторов неблагоприятного течения ЭОП после РЙТ.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено обсервационное одноцентровое проспективное контролируемое исследование.

Критерии соответствия

В исследование были включены пациенты с БГ и ЭОП, верифицированными по международным стандартам диагностики [19]. Объектом исследования являлся пациент и его глаза. Учитывая то, что у одного и того же пациента глаза имеют разную степень выраженности клинических симптомов ЭОП, обработка результатов исследования проводилась отдельно для каждого глаза (шкала клинической активности — CAS) и каждой орбиты — МСКТ/МРТ. Тяжесть и активность ЭОП оценивались по наиболее пораженному глазу. Критериями исключения были сопутствующие аутоиммунные, хронические инфекционные заболевания, перенесенные вирусные заболевания в течение последних 3 мес, беременность и кормление грудью.

Условия проведения

Исследование проводилось в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава РФ в отделе терапевтической эндокринологии и отделении радионуклидной терапии (РНТ).

Продолжительность исследования

Включение пациентов в исследование проведено в 2019–2021 гг.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам проводились общеклиническое обследование со сбором анамнеза, физикальное обследование, определение уровней ТТГ, свТ4, свТЗ, антител к рТТГ, УЗИ ЩЖ с применением цветовой допплерографии. Всем пациентам было выполнено стандартное офтальмологическое исследование на базе отделения диабетической ретинопатии и офтальмохирургии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (ЭНЦ) (зав. отд. д.м.н. Липатов Д.В.): визометрия, определение уровня внутриглазного давления, биомикроскопия переднего отдела глаза, экзоофтальмометрия, компьютерная периметрия, биомикроскопия хрусталика и стекловидного тела с помощью щелевой лампы, обратная и прямая офтальмоскопия; визуализация орбит — МСКТ/МРТ. Диагноз ЭОП верифицировали соответственно рекомендациям EUGOGO [20]. Тяжесть ЭОП оценивалась по классификации NOSPECS [21]. Активность ЭОП оценивалась по шкале клинической активности CAS [21].

Основной исход исследования

Проводились оценка клинических симптомов, определение антител к рТТГ, цитокинов и их растворимых рецепторов, показателей функциональной активности ЩЖ до и в динамике после РЙТ.

Анализ в подгруппах

Для проведения исследования были сформированы группы до лечения и в разные сроки после проведения РЙТ (3, 6, 12 мес).

Методы регистрации исходов

Содержание растворимых рецепторов sIL-6R, TGF-β1, IgG4 в образцах сыворотки определяли с помощью коммерческих наборов фирмы BenderMedSystems GmbH (Австрия), sTNFα-RI и TNFα-R2 — наборами R&Dsystems (США-Канада), IgG — набором Seramun DiagnosticGmbH (Германия), IL-2R — набором RayBiotech (США). Все вышеуказанные исследования выполняли методом иммуноферментного анализа, измерение оптической плотности проводили на счетчике 1420 Multilabel Counter VICTOR2 (Perkin Elmer). Уровни ТТГ, свТ3, свТ4 определяли методом усиленной хемилюминесценции на автоматическом анализаторе Architect (Аbbott Diagnostics, США). Референсные значения для базального ТТГ 0,25–3,5 мМЕ/л, свТ4 — 9,0–20,0 пмоль/л, свТ3 — 2,5–5,5 пмоль/л. Антитела к рТТГ (референсные значения 0,00–1,75 МЕ/л) определяли методом электрохемилюминесцентного анализа на иммунохимическом автоматическом анализаторе Cobas 6000 (Roche Diagnostics, Германия). Забор крови проводился утром натощак, после сна в условиях стационара. Лабораторные исследования проводили на базе клинико-диагностической лаборатории ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (зав. лаб. к.м.н. Никанкина Л.В.). УЗИ ЩЖ выполнено на ультразвуковом сканере Toshiba Aplio 790 датчиком переменной частоты 7,5–10 МГц с применением цветовой допплерографии на базе отделения ультразвуковой диагностики ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (зав. к.м.н. Солдатова Т.В.). МРТ, МСКТ орбит проводились в отделе лучевой диагностики НМИЦ (зав. к.м.н. Тарбаева Н.В.) на 320-срезовом аппарате Aquilion One (Toshiba, Япония) со сканированием в автоматическом режиме. Принимая во внимание возможность разной выраженности патологического процесса в обеих орбитах, каждую орбиту оценивали отдельно в 3 проекциях: аксиальной, корональной, сагиттальной. Определение минимальных и максимальных значений плотности экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки проводили в корональной и аксиальной проекциях, отступив 1–2 мм от контуров мышцы [15].

Этическая экспертиза

Работа одобрена локальным Этическим комитетом при ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Протокол заседания локального этического комитета № 17 от 27.09.2018 г.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере с использованием пакета программ статистического анализа данных Statistica 6.13 (StatSoft Inc., США) и приложения Microsoft Exсel for Windows. Для количественных признаков рассчитывались: средние, минимальные и максимальные значения, стандартные отклонения (полученные результаты представлены в виде М±SD, где М — среднее арифметическое значение, SD — стандартное отклонение), либо медиана и квартили — Ме (10; 75; ). Анализ межгрупповых различий при нормальном распределении признака проводился с использованием t-критерия Стьюдента. Для сравнения независимых выборок при распределении признака, отличавшегося от нормального, использовался критерий Манна–Уитни–Уилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (p<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

В исследование были включены 59 пациентов (118 орбит), в неактивной и низко активной фазе ЭОП и БГ, верифицированных по международным стандартам диагностики. Средний возраст составил 52,4±13,4 года в диапазоне от 21 до 70 лет, 59 женщин, 7 мужчин. До поступления в отделение РНТ пациенты имели показатели эутиреоза или субклинического тиреотоксикоза. Длительность лечения тиреотоксикоза до проведения РЙТ составила 30,5 [ 24; 96] мес (от 6 до 480 мес). Неактивную фазу ЭОП имели 76,6%, низкоактивную фазу имели 25,4%. Пациенты в активной фазе на РЙТ не направлялись. Легкую степень ЭОП имели 12,4%, среднюю 50,8%, тяжелую 6,8%. На снижение зрения жаловались 45,8%. Диплопия отмечалась у 30,5% и косоглазие у 11,9%. Клиническая и офтальмологическая характеристики пациентов с ЭОП и БГ до и после РЙТ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая и офтальмологическая характеристики пациентов с эндокринной офтальмопатией и болезнью Грейвса до и через 3, 6, 12 месяцев после проведения радиойодтерапии. Сравнение проводилось с исходными данными (0 точка) пациентов, продолжающих наблюдение

Примечание: в скобках (*) 0 мес — сравнение с исходными данными.

Время, мес. 0 3 6 12
Количество пациентов/глаз 59/118 38/76 52/104 24/48
CAS (M±SD) 1,86±0,97 2,6±1,15р=0,426 (0 мес)* 1,38±0,94р=0,001 (0 мес)* 1,13±1,08р=0,033 (0 мес)*
CAS %0–2/3–4/5–7 74,6/25,4/0,0 68,4/31,6/0,0 84,3/15,7/0,0 91,6/8,42/0,0
Динамика глазных симптомов:ухудшениебез динамикиулучшение   32,5%40,5%27,0% 13,2%41,5%45,3% 8,4%45,8%45,8%
Тяжесть ЭОП Л/С/Т, % 42,4/50,8/6,8 32,3/61,8/5,9 40,0/54,0/6,0 36,4/63,6/0,0
Глазные симптомы
Боли при движении глаз/спонтанные боли 8,5%/10,1% 15,8%/13,2% 5,7%/5,7% 4,3%/0%
Краснота век 5,0% 7,9% 3,8% 6.,7%
Краснотаконъюнктивы 84,7% 78,9% 90,3% 73,9%
Отек век 45,8% 50,0% 26,9% 26,1%
Хемоз 28,8% 31,6% 17,3% 0,0%
Лагофтальм 18,6% 18,4% 13,5% 13,0%
Диплопия/косоглазие 30,5%/11,9% 34,2%/7,9% 28,8%/9,6% 34,8%/8,7
Снижение зрения 45,8% 44,7% 31,3% 25,4%
Экзофтальмометрия (M±SD) 19,65±2,77 19,52±3,25р=0,717 (0 мес)* 19,59±2,93р=0,454 (0 мес)* 18,72±3,39р=0,310 (0 мес)*
Щитовидная железа
Антитела к рТТГ, МЕ/л (M±SD) 13,87±11,3 21,41±12,8р=0,0003 (0 мес)* 17,90±14,2p=0,025 (0 мес)* 15,06±13,5p=0,736 (0 мес)*
ТТГ, мМЕ/л (M±SD) 1,91±4,17 16,68±25,27p=0,0002 (0 мес)* 5,3±9,02p=0,0004 (0 мес)* 2,38±2,58p=0,244 (0 мес)*
свТ4, пмоль/л (M±SD) 18,25±9,22 11,85±5,45p=0,0001p<0,001 (0 мес)* 13,40±3,08p=0,0008p<0,001 (0 мес)* 13,42±3,18p=0,020p<0,05 (0 мес)*
свТ3, пмоль/л (M±SD) 8,13±8,45 3,40±1,56p=0,0000 (0 мес)* 3,74±2,86p=0,0000 (0 мес)* 3,44±0,92p=0,0003 (0 мес)*
IgG, мкг/мл (M±SD) 9404,3±1744,1 9680,5±2029,5p=0,055 (0 мес)* 9195,2±2098,5p=0,780 (0 мес)* 9276,9±1855,3p=0,480 (0 мес)*
IgG4, мкг/млвыше нормы >1350 мкг/мл в % 35,1% 34,5% 33,3% 25%
IgG4, мкг/мл 1052,9±720,0 1186,3±846,1p=0,019 (0 мес)* 1087,0±836,2p=0,316 (0 мес)* 1219,4±972,8p=0,017 (0 мес)*
ОтношениеIgG4/IgG, % 65,2% >5% (от 5,1 до 28,5%) 78,9% >5% (от 5,1 до 31,8%) 68,2% >5% (от 5,5 до 35,2%) 85,7% >5% (от 5,3 до 40,9%)
Цитокины
TGF-β1, пг/млМедиана [ 25; 75] 28465,323738,6; 35102,1 21254,615878,3; 29838,1p=0,001 (0 мес)* 25336,420100,1; 30854,8p=0,044 (0 мес)* 19711,814560,7; 25600,0p=0,011 (0 мес)*
sTNFа-R1, пг/млМедиана [ 25; 75] 1210,51014,4; 1578,2 1063,1906,7; 1298,7p=0,0006 (0 мес)* 1157,1993,5; 1291,4p=0,0005 (0 мес)* 1096,0896,9; 1321,4p=0,679 (0 мес)*
sTNFα-R2, пг/млМедиана [ 25; 75] 2614,11874,2; 3109,1 2416,02037,5; 3375,1p=0,043 (0 мес)* 2304,71985,2; 3397,0p=0,139 (0 мес)* 1972,21666,5; 2944,1p=0,679 (0 мес)*
sIL-2R, пг/млМедиана [ 25; 75](M±SD) 104,752,4; 409,9 51,635,0; 54,8p=0,046 (0 мес)* 40,932,9; 144,5p=0,019 (0 мес)* 57,536,0; 106,5р=0,144 (0 мес)*
sIL-6R, пг/млМедиана [ 25; 75](M±SD) 176,0140,2; 202,2 158,6122,2; 183,0p=0,140 (0 мес)* 170,2141,5; 182,5p=0,125 (0 мес)* 173,2124,4; 224,7р=0,753 (0 мес)*
Open in a new tab

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Главным лимитирующим фактором проведения РЙТ является активность аутоиммунного процесса в орбитах. На проведение РЙТ направлялись пациенты в неактивной фазе ЭОП (CAS 0–2) или в состоянии низкой активности (CAS 3–4). Пациентов в активной фазе ЭОП (CAS 5–7) лечили только консервативно. Средний показатель CAS (M±SD) составил 1,86±0,97 балла. Средний показатель ТТГ до РЙТ составил 1,91±4,17 балла.

Дозиметрическое обоснование (планирование) проводили по назначению врача-радиолога на системе ОФЭКТ Discovery с введением трейсерной активности радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) 131-йода, активностью от 5 до 10 МБк. Сцинтиграфия проводилась на 2 ч в режиме «Все тело» и на 24 ч «Статика». В рамках процедуры определяли индекс тиреоидного накопления 131-йода на 24 ч после введения трейсерной активности [%], уточняли объем долей ЩЖ по сцинтиграфическим признакам и по формуле 0,163 × (0,785×ширина правой доли (см) × длина правой доли (см))^(3/2). Терапевтическую активность рассчитывали для достижения целевой поглощенной дозы в ткани ЩЖ, равной 2 Гр/ч на 24 ч после введения.

Исследования проведены через 3, 6, 12 мес после РЙТ. Сравнительный анализ проводился попарно для пациентов, продолжающих наблюдение через 3, 6 и 12 мес (табл. 1). Эффективность лечения оценивалась по клиническим данным с учетом CAS и NOSPECS.

Ухудшение течения ЭОП (всего на 1–2 балла по CAS) отмечено через 3 мес (32,5%) и в меньшем проценте через 6 мес (13,2%). Динамики не отмечено примерно у одинакового количества пациентов (40,5, 41,5, 45,8% соответственно). Улучшение течения ЭОП отмечено через 6 и 12 мес (у 45,3 и 45,8% соответственно). Из глазных симптомов до РЙТ у пациентов преобладали краснота коньюнктивы у 84,7%, отек век у 45,8%, хемоз у 28,8%, снижение зрения у 45,8%. Через 3 мес усилились боли в глазах у 15,8%, хемоз у 31,6%, отек век у 50,0%, диплопия у 34,7%. Через 6 и 12 мес сохранялись в основном краснота конъюнктивы у 90,3 и 73,9% соответственно, отек век у 26,9–23,1%, диплопия у 28,8–34,8% пациентов соответственно. Показатели экзофтальмометрии практически не менялись. Через 3 мес достоверно увеличился уровень антител к рТТГ (p<0,001), через 6 мес уровень антител снизился, но оставался выше исходного (p<0,05). Через 12 мес уровень антител к рТТГ снизился к исходному. Через 3 и 6 мес отмечено развитие гипотиреоза. К 12 мес гипотиреоз был медикаментозно компенсирован.

При анализе цитокинов и их рецепторов отмечено достоверное снижение уровня TGF-β1 через 3, 6 и 12 мес (p<0,05, p<0,05, p<0,05 соответственно). Через 12 мес уровень TGF-β1 приближался к показателю здоровых лиц — 14320,7 [17]. Также отмечено достоверное снижение sTNF-R1 через 3 и 6 мес (p=0,0006, р=0,0005 соответственно) и снижение уровня sIL-2R через 3 и 6 мес (p<0,05, p<0,05 соответственно). Уровень sTNFα-R2 достоверно снизился через 3 мес после РЙТ (p<0,05). Уровень sIL-6R существенно не изменился. Уровень IgG4 и отношение IgG4/IgG, %, повысились к 6 и 12 мес, что соответствовало повышению показателя диплопии.

Мы проанализировали уровень цитокинов через 3 мес после РЙТ у пациентов с положительной динамикой глазных симптомов (10 пациентов; 24,6%), без динамики (14 пациентов; 36,8%) и у пациентов с ухудшением ЭОП (14 пациентов; 36,8%) (табл. 2).

Таблица 2. Динамика цитокина TGFβ1, рецепторов цитокинов sTNF-R1, sTNFα-R2, sIL-2R, sIL-6R, антител к рТТГ через 3 месяца после радиойодтерапии в зависимости от течения ЭОП

Примечание: в скобках (*) 0 мес+ — сравнение с исходными данными пациентов через 3 мес.

  Ухудшение14 пациентов Без динамики14 пациентов Положительная динамика10 пациентов
  0 мес 3 мес 0 мес 3 мес 0 мес 3 мес
CAS (M±SD) 1,86±0,87 3,46±0,69р=0,005(0 мес)* 1,33±0,70 1,33±0,70р=0(0 мес)* 2,66±0,81 1,50±0,54р=0,027(0 мес)*
Объем ЩЖ(M±SD) 28,9±15,5 13,89±0,89р=0,002(0 мес)* 33,2±24,2 16,7±10,2р=0,002(0 мес)* 25,1±19,6 11,0±5,9р=0,003(0 мес)*
ТТГ(M±SD) 1,36±2,23 29,26±38,99р=0,004(0 мес)* 0,68±1,52 12,2±14,5р=0,004(0 мес)* 3,90±6,8 9,42±5,5р=0,075(0 мес)*
Антитела к рТТГ(M±SD) 17,4±12,9 24,09±12,4р=0,049(0 мес)* 12,8±10,6 23,9±16,0р=0,017(0 мес)* 11,8±9,9 17,6±11,4р=0,091(0 мес)*
TGF-β1, пг/млМедиана [ 25; 75] 31556,025417,4; 35102,2 22666,919206,2; 30584,4р=0,008(0 мес)* 23600,017152,8; 26502,2 17700,015900,0; 19534,1р=0,028(0 мес)* 20088,512200,0; 32451,0 18575,511600,0; 25058,8р=0,916(0 мес)*
sTNFа-R1, пг/млМедиана [ 25; 75] 1223,191137,9; 2146,9 1157,71057,0; 1539,0p=0,027(0 мес)* 1157,01014,4; 1578,0 1123,0894,5; 1303,6р=0,524(0 мес)* 1124,5943,3; 1235,3 928,5726,0; 1141,0p=0,012(0 мес)*
sTNFα-R2, пг/млМедиана [ 25; 75] 2784,12162,2; 4627,4 2188,72062,7; 3378,0p=0,041,(0 мес)* 2487,81944,0; 3936,1 2827,02360,6; 4156,0p=0,878(0 мес)* 2535,91866,0; 3552,0 2179,51741,0; 3300,0p=0,138(0 мес)*
sIL-2R, пг/млМедиана [ 25; 75] 126,984,9:549,2 60,047,3; 143,5p=0,062, (0 мес+)* 99,2252,5:409,4 42,8235,0; 84,9p=0,500 (0 мес+)* 40,028,4:51,6 23,919,6; 28,4p=0,479 (0 мес)*
sIL-6R, пг/млМедиана [ 25; 75] 141,5128,5; 166,0 129,047,3; 143,5p=0,062, (0 мес)* 187,3117,7; 187,7 177,3163,7; 183,0p=0,500 (0 мес)* 157,0129,8; 184,3 148,3112,8; 183,8p=0,479 (0 мес)*
Open in a new tab

Через 3 мес у пациентов с положительной динамикой ЭОП уровень антител к рТТГ повысился на уровне статистических тенденций по сравнению с уровнем до РЙТ, у пациентов с ухудшением или без динамики уровень антител к рТТГ достоверно повысился. Уровень TGF-β1 имел противоположную динамику. У пациентов с положительной динамикой ЭОП уровень TGF-β1 существенно не изменился по сравнению с уровнем до РЙТ, у пациентов с ухудшением или без динамики уровень TGF-β1 достоверно снизился от исходного. Уровень sTNFа-R1 достоверно снизился у пациентов с ухудшением и улучшением, уровень sTNFα-R2 достоверно снизился у пациентов с ухудшением. Уровни sIL-2R и sIL-6R достоверно не изменились. Уровень ТТГ у пациентов с положительной динамикой ЭОП повысился, не достигая уровня статистической достоверности. У пациентов с ухудшением или без динамики значительно повысился уровень ТТГ. Объем ЩЖ во всех 3 группах достоверно снизился.

Через 6 мес после РЙТ самую большую группу составили пациенты с отсутствием динамики — 23 пациента (50,0%), с улучшением — 12 пациентов (26,1%), с ухудшением — 11 пациентов (23,9%). Объем ЩЖ продолжал уменьшаться во всех трех подгруппах, уровни антител к рТТГ оставались высокими у пациентов с ухудшением, повышались на уровне статистической тенденции у пациентов с положительной динамикой, не изменились у пациентов без динамики. Уровень ТТГ оставался высоким у пациентов с ухудшением, нормализовался у пациентов без динамики и снизился у пациентов с положительной динамикой до субклинических показателей. У пациентов с положительной динамикой ЭОП уровень TGF-β1 существенно не изменился по сравнению с уровнем до РЙТ, у пациентов с ухудшением или без динамики уровень TGF-β1 имел тенденцию к снижению. В группе с улучшением отмечено достоверное снижение уровня sTNFα-R1. Уровень sTNFα-R2 достоверно снизился в группе с ухудшением. Уровни sIL-2R и sIL-6R достоверно снизились у пациентов с ухудшением (табл. 3).

Таблица 3. Динамика цитокина TGF-β1, рецепторов цитокинов sTNF-R1, sTNFα-R2, sIL-2R, sIL-6R, антител к рТТГ через 6 мес после радиойодтерапии в зависимости от течения ЭОП

Примечание: в скобках (*) 0 мес+ — сравнение с исходными данными пациентов через 6 мес.

  Ухудшение12 пациентов Без динамики23 пациента Положительная динамика11 пациентов
  0 мес 6 мес 0 мес 6 мес 0 мес 6 мес
CAS (M±SD) 2,0±0,82 3,0±0,81р=0,017(0 мес)* 1,31±0,77 1,31±0,77р=0(0 мес)* 2,57±0,93 1,04±0,58р=0,00006(0 мес)*
Объем ЩЖ(M±SD) 28,3±11,1 7,62±4,19р=0,017(0 мес)* 28,9±23,7 9,1±8,7р=0,00002(0 мес)* 23,25±10,23 7,35±6,41р=0,0006(0 мес)*
ТТГ(M±SD) 2,25±5,1 11,51±15,35р=0,013(0 мес)* 0,75±1,32 2,5±3,9р=0,008(0 мес)* 2,03±4,8 6,39±9,57р=0,010(0 мес)*
Антитела к рТТГ(M±SD) 23,9±17,8 26,14±18,98р=0,017(0 мес)* 14,9±10,3 15,0±10,9р=0,493(0 мес)* 13,1±11,6 18,59±15,9р=0,056(0 мес)*
TGF-β1, пг/млМедиана [ 25; 75] 25417,024738,6; 27381,3 24159,922411,3; 26363,2р=0,500(0 мес)* 30839,917668,5; 35102,1 27278,417900,0; 33666,7р=0,751(0 мес)* 24888,9817600,0; 32451,0 24833,514800,0; 28075,4р=0,342(0 мес)*
sTNFа-R1, пг/млМедиана [ 25; 75] 1795,71247,0; 2564,2 1189,11038,7; 1339,4p=0,073(0 мес)* 1115,8941,1; 1409,6 1129,0896,0; 1284,5p=0,130(0 мес)* 1241,01137,9; 2009,0 1152,0899,0; 1294,0p=0,038(0 мес)*
sTNFα-R2, пг/млМедиана [ 25; 75] 3166,81874,2; 4181,8 2041,01816,8; 3496,9p=0,043,(0 мес)* 2221,31826,0; 2754,3 2265,31710,5; 2383,5p=0,875(0 мес)* 3040,02264,0; 3936,7 3246,02078,0; 3708,0p=0,255(0 мес)*
sIL-2R, пг/млМедиана [ 25; 75] 130,9102,8; 478,9 40,920,9; 55,0p=0,043 (0мес+)* 97,160,9; 247,0 90,8232,9; 247,0p=0,715 (0мес+)* 160,475,4; 437,3 49,538,0; 106,5p=0,067(0мес)*
sIL-6R, пг/млМедиана [ 25; 75] 166,0141,5; 192,5 145,7110,2; 163,7p=0,043, (0мес)* 170,7140,3; 208,7 182,5141,5; 215,2p=0,500 (0мес)* 193,6157,0; 206,5 163,7147,5; 173,01p=0,144 (0мес)*
Open in a new tab

Через 12 мес были обследованы пациенты с улучшением — 12 пациентов (50%), без динамики — 10 пациентов (41,7%). У пациентов с ухудшением течения ЭОП из-за малой выборки (2 пациента) анализ не проводился. Пациенты находились в неактивной фазе. Объем ЩЖ в обеих группах достоверно снизился. Уровень ТТГ нормализовался. Уровень антител к рТТГ оставался высоким. Уровень TGF-β1 в обеих группах достоверно снизился. Достоверных изменений уровней sTNFα-R1 и sTNFα-R2, sIL-2R и sIL-6R не произошло.

ОБСУЖДЕНИЕ

Действие ионизирующего излучения связано с образованием свободных радикалов в среде микроокружения клеток. Свободные радикалы и оксиданты взаимодействуют с молекулами ДНК, вызывая большое количество разнообразных нарушений ее структуры, обеспечивая локальную деструкцию тиреоцитов [22]. Разрушающее действие 131I на ткань ЩЖ оказывают бета-частицы, которые обладают небольшой длиной пробега в тканях (1–3 мм) [1]. В литературе широко обсуждается вопрос о возможном ухудшении течения ЭОП после проведения РЙТ. Главным лимитирующим фактором проведения РЙТ БГ является активность аутоиммунного процесса в орбитах. Согласно клиническим рекомендациям EUGOGO, ETA, ATA [ 2021], лечение БГ в активную фазу ЭОП (CAS 5–7) только консервативное. В неактивную фазу (CAS 0–2) лечение БГ не отличается от лечения пациентов без ЭОП. В низко активную фазу (CAS 3–4) после РЙТ рекомендуется прием преднизолона с целью профилактики обострения ЭОП [20]. В нашем исследовании глюкокортикоиды (ГК) не назначались в связи с дизайном исследования.

ЭОП — это хроническое аутоиммунное заболевание орбиты, осложняющее течение БГ. Ключевую роль в иммунопатогенезе аутоиммунных заболеваний, в том числе и ЭОП, играют цитокинопосредованные механизмы [17]. Цитокины — важнейшие участники сигнальных путей клеток, обеспечивающие процессы регуляции клеточного роста, обмена веществ, выживаемости и апоптоза клеток, межклеточное и межсистемное взаимодействие, позитивную и негативную иммунорегуляцию [23]. Орбитальные фибробласты продуцируют TGF-β1, который стимулирует выработку гликозаминогликанов, а также дифференцировку орбитальных фибробластов в миофибробласты, что определяет развитие фиброза, особенно на поздних стадиях заболевания [24]. С другой стороны, TGF-β1 подавляет экспрессию рТТГ на фибробластах [25]. TGF-β1 оказывает преимущественно супрессорное влияние на динамику иммунного ответа за счет противовоспалительного эффекта, защищающего организм от избыточной продукции макрофагами и другими клетками воспаления цитотоксических соединений, и индуцирует образование Т регуляторных клеток (Тregs) на периферии. TGF-β1 участвует в регуляции иммунного ответа при аутоиммунной патологии ЩЖ, активируя адаптивные Тregs. В предыдущем исследовании цитокинового профиля у пациентов с ухудшением течения ЭОП или отсутствием эффекта на фоне проведения иммуносупрессивной терапии высокими дозами ГК мы выявили более низкие показатели цитокина TGF-β1 исходно и их снижение в процессе лечения, что позволило рассматривать данный цитокин как предиктор эффективности лечения ЭОП и прогноза заболевания [18]. В нашем исследовании у пациентов с ухудшением течения ЭОП через 3 и 6 мес после РЙТ было выявлено снижение показателя TGF-β1 от исходного по сравнению с пациентами с положительной динамикой ЭОП, а также достоверно более высокий уровень антител к рТТГ. В неактивную фазу ЭОП уровень TGF-β1 приближался к нормальному показателю [18], что свидетельствует о регрессии аутоиммунного процесса.

Роль солюбилизированных рецепторов цитокинов до конца не определена. Связывание растворимого рецептора с его лигандом может подавлять его биологическую активность и снижать провоспалительный эффект цитокина. С другой стороны, увеличение уровня растворимого рецептора противовоспалительного цитокина может явиться компенсаторной реакцией на его дефицит. В нашем исследовании растворимый рецептор провоспалительного цитокина sIL-6R снижался на уровне статистической тенденции у пациентов с ухудшением течения ЭОП после РЙТ. Уровень растворимого рецептора противовоспалительного цитокина sIL-2R достоверно снижался у пациентов с ухудшением и без динамики ЭОП после РЙТ, что может указывать на активацию аутоиммунного процесса в связи со снижением уровня IL-2. Уровень растворимого рецептора провоспалительного цитокина TNFа (sTNFа-R2), который экспрессируется в определенных популяциях лимфоцитов, включая T-регуляторные клетки, достоверно снижался у пациентов с ухудшением течения ЭОП через 3 и 6 мес после РЙТ. Уровень sTNFа-R1, который стабилизирует TNFα и увеличивает период его полураспада, запускает апоптоз, не имел однозначной тенденции и достоверно снижался у пациентов с ухудшением и улучшением течения ЭОП через 3 мес после РЙТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цитокины играют важную роль в развитии, прогрессировании и регрессе ЭОП. На сегодняшний день имеются данные о роли цитокинов в развитии и поддержании воспаления при аутоиммунных заболеваниях, но они достаточно противоречивы и не позволяют однозначно объяснить их патологическое значение. На РЙТ направляются пациенты в неактивную или низкоактивную фазу. Лечение тиреотоксикоза в активную фазу ЭОП только консервативное. При невозможности приема тиреостатических препаратов (аллергические реакции, токсический гепатит, лейкопения, агранулицитоз) или при наличии компрессионного синдрома проводится тиреоидэктомия. Проведение РЙТ у пациентов с БГ и ЭОП в неактивной фазе или низкоактивной фазе снижает риск активации аутоиммунного воспаления в орбите. С другой стороны, минимальное изменение активности ЭОП после РЙТ всего на 1–2 балла по шкале CAS снижает результативность полученных данных. Наиболее показательной является динамика TGF-β1. Более низкие исходные показатели TGF-β1 и их достоверное снижение после РЙТ у пациентов с ухудшением течения ЭОП, по сравнению с пациентами с положительной динамикой ЭОП, позволяют использовать TGF-β1 в качестве биомаркера активации аутоиммунного процесса. Растворимые рецепторы sTNFα-R1 и sTNFα-R2, sIL2R и sIL-6R способны нейтрализовать цитокины, препятствуя их доступу к мембранным рецепторам и таким образом выполнять функции конкурирующих антагонистов цитокинов. Снижение или повышение их концентрации будет определять дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и определять персистенцию активности ЭОП. Предикторами ухудшения течения ЭОП после РЙТ также являются персистенция высокого уровня антител к рТТГ и некомпенсированный гипотиреоз.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Данная работа выполнена в соответствии с планом государственного задания. Регистрационный номер 123021000041-6.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Biographies

Шеремета Марина Сергеевна, к.м.н.

SPIN-код: 7845-2194

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11

Бессмертная Елена Григорьевна, к.м.н.

SPIN-код: 1273-3426

Москва

Елфимова Алина Ринатовна

SPIN-код: 9617-7460

Москва

Бабаева Диана Мажлумовна

SPIN-код: 6431-9855

Москва

Беловалова Ирина Михайловна, к.м.н.

SPIN-код: 7158-0658

Москва

Свириденко Наталья Юрьевна, д.м.н., профессор

SPIN-код: 5889-6484

Москва

Footnotes

The authors declare that there are no conflicts of interest present.

Contributor Information

Шеремета М. С., Email: marina888@yandex.ru.

Бессмертная Е. Г., Email: bessmertnaya.eg@gmail.com.

Елфимова А. Р., Email: 9803005@mail.ru.

Бабаева Д. М., Email: dianababaeva1@yandex.ru.

Беловалова И. М., Email: belovalova.irina@endocrincentr.ru.

Свириденко Н. Ю., Email: natsvir@inbox.ru.

References

  1. Ross Douglas S. Radioiodine Treatment in Patients with Graves’ Disease. Graves' Disease. 2015. Apr, pp. 83–98. [DOI]
  2. Stan Marius N., Durski Jolanta M., Brito Juan P., Bhagra Sumit, Thapa Prabin, Bahn Rebecca S.. Cohort Study on Radioactive Iodine–Induced Hypothyroidism: Implications for Graves' Ophthalmopathy and Optimal Timing for Thyroid Hormone Assessment. Thyroid. 2012 Dec;23(5):620–625. doi: 10.1089/thy.2012.0258. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Träisk Frank, Tallstedt Leif, Abraham-Nordling Mirna, Andersson Tommy, Berg Gertrud, Calissendorff Jan, Hallengren Bengt, Hedner Pavo, Lantz Mikael, Nyström Ernst, Ponjavic Vesna, Taube Adam, Törring Ove, Wallin Göran, Åsman Peter, Lundell Göran. Thyroid-Associated Ophthalmopathy after Treatment for Graves’ Hyperthyroidism with Antithyroid Drugs or Iodine-131. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009 Sep;94(10):3700–3707. doi: 10.1210/jc.2009-0747. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Watanabe Natsuko, Noh Jaeduk Yoshimura, Kozaki Ai, Iwaku Kenji, Sekiya Kenichi, Kosuga Yuka, Matsumoto Masako, Suzuki Miho, Yoshihara Ai, Ohye Hidemi, Kobayashi Sakiko, Kunii Yo, Mukasa Koji, Sugino Kiminori, Inoue Tosyu, Ito Koichi. Radioiodine-Associated Exacerbation of Graves' Orbitopathy in the Japanese Population: Randomized Prospective Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015 May;100(7):2700–2708. doi: 10.1210/jc.2014-4542. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Tallstedt Leif, Lundell Göran, Tørring Ove, Wallin Göran, Ljunggren Jan-Gustaf, Blomgren Henric, Taube Adam. Occurrence of Ophthalmopathy after Treatment for Graves' Hyperthyroidism. New England Journal of Medicine. 2010 Jul;326(26):1733–1738. doi: 10.1056/nejm199206253262603. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Khong Jwu Jin, Finch Sue, De Silva Chamika, Rylander Stacey, Craig Jamie E., Selva Dinesh, Ebeling Peter R.. Risk Factors for Graves' Orbitopathy; the Australian Thyroid-Associated Orbitopathy Research (ATOR) Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016 Apr;101(7):2711–2720. doi: 10.1210/jc.2015-4294. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Stan Marius N., Bahn Rebecca S.. Risk Factors for Development or Deterioration of Graves' Ophthalmopathy. Thyroid. 2010 Jun;20(7):777–783. doi: 10.1089/thy.2010.1634. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Dreval A, Tsyb A, Nechaeva O, Komerdus I, Perepelova O, Drosdosky B, Garbusov P, Guseva T. Effects of Radioiodine Therapy on the Natural History of Graves' Ophtalmopathy. Clinical and experimental thyroidology. 2013 Nov;3(3):33. doi: 10.14341/ket20073333-40. [DOI] [Google Scholar]
  9. Acharya Shamasunder H., Avenell Alison, Philip Sam, Burr Jennifer, Bevan John S., Abraham Prakash. Radioiodine therapy (RAI) for Graves’ disease (GD) and the effect on ophthalmopathy: a systematic review*. Clinical Endocrinology. 2008 Apr;69(6):943–950. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03279.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Perros Petros, Kendall-Taylor Pat, Neoh Chris, Frewin Sarah, Dickinson Jane. A Prospective Study of the Effects of Radioiodine Therapy for Hyperthyroidism in Patients with Minimally Active Graves’ Ophthalmopathy. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005 Sep;90(9):5321–5323. doi: 10.1210/jc.2005-0507. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Ponto Katharina A., Zang Stephanie, Kahaly George J.. The Tale of Radioiodine and Graves' Orbitopathy. Thyroid. 2010 Jun;20(7):785–793. doi: 10.1089/thy.2010.1640. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Plazinska Maria Teresa, Sawicka-Gutaj Nadia, Czarnywojtek Agata, Wolinski Kosma, Kobylecka Małgorzata, Karlińska Maria, Prasek Karolina, Zgorzalewicz-Stachowiak Małgorzata, Borowska Magdalena, Gut Paweł, Ruchala Marek, Krolicki Leszek. Radioiodine therapy and Graves’ disease – Myths and reality. PLOS ONE. 2020 Jan;15(1):e0226495. doi: 10.1371/journal.pone.0226495. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Lantz M., Planck T., Åsman P., Hallengren B.. Increased TRAb and/or Low Anti-TPO Titers at Diagnosis of Graves’ Disease are Associated with an Increased Risk of Developing Ophthalmopathy after Onset. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 2014 Feb;122(02):113–117. doi: 10.1055/s-0033-1363193. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Eckstein Anja K., Plicht Marco, Lax Hildegard, Hirche Herbert, Quadbeck Beate, Mann Klaus, Steuhl Klaus P., Esser Joachim, Morgenthaler Nils G.. Clinical results of anti‐inflammatory therapy in Graves’ ophthalmopathy and association with thyroidal autoantibodies*. Clinical Endocrinology. 2004 Nov;61(5):612–618. doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02143.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Eckstein Anja K., Plicht Marco, Lax Hildegard, Neuhäuser Markus, Mann Klaus, Lederbogen Sebastian, Heckmann Christian, Esser Joachim, Morgenthaler Nils G.. Thyrotropin Receptor Autoantibodies Are Independent Risk Factors for Graves’ Ophthalmopathy and Help to Predict Severity and Outcome of the Disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006 Jul;91(9):3464–3470. doi: 10.1210/jc.2005-2813. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Sviridenko N.Yu., Belovalova I.M., Sheremeta M.S., i dr. Bolezn' Greivsa i endokrinnaya oftal'mopatiya / Pod red. Dedova I.I., Mel'nichenko G.A. — M.: MAI-Print; 2012.
  17. Sviridenko N. Yu., Bessmertnaya E. G., Belovalova I. M., Mikheenkov A. A., Sheremeta M. S., Nikankina L. V., Malysheva N. M.. Autoantibodies, immunoglobulins and cytokine profile in patients with graves' disease and Graves' orbitopathy. Problems of Endocrinology. 2020 Dec;66(5):15–23. doi: 10.14341/probl12544. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  18. Sviridenko N. Yu., Bessmertnaya E. G., Belovalova I. M., Sheremeta M. S., Babaeva D. M., Malysheva N. M., Troshina E. A., Melnichenko G. A.. Transforming growth factor β1 (TGF-β1) in patients with endocrine ophthalmopathy and Graves’ disease: A predictor of treatment efficiency. Medical Immunology (Russia) 2022 Nov;24(5):993–1006. doi: 10.15789/1563-0625-tgf-2514. [DOI] [Google Scholar]
  19. Kahaly George J., Bartalena Luigi, Hegedüs Lazlo, Leenhardt Laurence, Poppe Kris, Pearce Simon H.. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. European Thyroid Journal. 2018 Jul;7(4):167–186. doi: 10.1159/000490384. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  20. Bartalena L, Kahaly G J, Baldeschi L, Dayan C M, Eckstein A, Marcocci C, Marinò M, Vaidya B, Wiersinga W M, _ _, _ _, Ayvaz Goksun, Konuk Onur, Ciric Jasmina, Beleslin Bijliana, Boschi Antonella, Cristina Burlacu Maria, Morris Dan, Le Moli Rosario, Marino Antonio, McKee Justin, Zammit Nicola, Führer Dagmar, Pereni Ioana, Schittkowski Michael, Raddatz Dirk, Lee Vickie, Meeran Karim, Abeillon Juliette, Soui Thcong Thia, Ponto Katharina, Muller Ilaria, Currò Nicola, Hintschich Christoph, Gärtner Roland, Pearce Simon, Clarke Lucy, Brix Thomas, Bechtold Dorte, Rudovfsky Gottfried, Fichter Nicole, Du Pasquier Laurence, Meney Julia, Menconi Francesca, Lanzolla Giulia, Sundar Gangadhara, Peiling Yung Samantha, Boboridis Kostas, Anagnostis Panagiotis, Pérez Lopez Marta, Javier Sanchez Carlos, Laura Tanda Maria, Donati Simone, Papp Andrea, Li Shuren, Jablonska Anna, Miskiewicz Piotr, Juri Mandic Jelena, Baretic Maja. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. European Journal of Endocrinology. 2021 Jul;185(4):G43–G67. doi: 10.1530/eje-21-0479. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  21. Dedov I I, Melnichenko G A, Sviridenko N Yu, Troshina E A, Fadeev V V, Belovalova I M, Sheremeta M S, Rumyantsev P L, Petunina N A, Grineva E N, Strongin L G, Neroyev V V, Katargina L A, Saakian S V, Panteleeva O G, Valsky V V, Brovkina A F, Atarshikov D S, Bessmertnaya E G, Lipatov D V, Astakhov Yu S, Saydasheva E I, Zolotarev A V, Dogadova L I. Federal clinical recommendations on diagnostics and treatment of endocrine ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid pathology. Problems of Endocrinology. 2015 Apr;61(1):61–74. doi: 10.14341/probl201561161-74. [DOI] [Google Scholar]
  22. Yang Dawn D., Gonzalez Mithra O., Durairaj Vikram D.. Medical management of thyroid eye disease. Saudi Journal of Ophthalmology. 2010 Oct;25(1):3–13. doi: 10.1016/j.sjopt.2010.10.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  23. Simbirtsev A.S. Tsitokiny v patogeneze i lechenii zabolevanii cheloveka. — SPb: Foliant, 2018. S. 10-55
  24. Taskina Elizaveta S., Kharintseva Svetlana V.. Morphofunctional characteristics and immunological regulation of the orbital fibroblasts function in endocrine ophthalmopathy. Clinical and experimental thyroidology. 2019 Apr;14(4):183–191. doi: 10.14341/ket10147. [DOI] [Google Scholar]
  25. Kajdaniuk Dariusz, Marek Bogdan, Niedziołka-Zielonka Danuta, Foltyn Wanda, Nowak Mariusz, Siemińska Lucyna, Borgiel-Marek Halina, Głogowska-Szeląg Joanna, Ostrowska Zofia, Drożdż Lucjan, Kos-Kudła Beata. Transformujący czynnik wzrostu β1 (TGFβ1) i naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) we krwi ludzi zdrowych i chorych z orbitopatią Gravesa — nowy mechanizm działania glikokortykosteroidów? Endokrynologia Polska. 2014 Oct;65(5):348–356. doi: 10.5603/ep.2014.0048. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Articles from Problems of Endocrinology are provided here courtesy of Russian Association of Endocrinologists

RESOURCES