Abstract
目的
研究补体C3a受体1（complement-3a receptor1, C3aR1）及中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）对脓毒症性凝血病（sepsis-induced coagulopathy, SIC）的临床预测价值。
方法
前瞻性纳入2022年6月—2023年6月于徐州医科大学附属徐州儿童医院就诊的脓毒症患儿78例为研究对象，根据是否发生SIC分为SIC组（36例）和非SIC组（42例）。比较两组临床资料、C3aR1和NETs水平，分析SIC发生的相关因素。应用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC曲线）评估C3aR1及NETs对SIC的预测效能。
结果
SIC组C反应蛋白、白细胞介素（interleukin, IL）-6、IL-10、C3aR1及NETs水平高于非SIC组（P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，C3aR1、NETs及IL-6升高与SIC发生密切相关（P<0.05）。ROC曲线分析显示，C3aR1联合NETs预测SIC的曲线下面积为0.913（P<0.05），高于C3aR1、IL-6的曲线下面积（P<0.05），与NETs的曲线下面积比较差异无统计学意义（P>0.05）。
结论
SIC患儿外周血中C3aR1及NETs表达水平显著升高，二者表达水平对预测SIC发生具有较高的临床价值。
Keywords: 脓毒症, 脓毒症性凝血病, 补体C3a受体1, 中性粒细胞胞外诱捕网, 儿童
Abstract
Objective
To investigate the clinical value of complement-3a receptor 1 (C3aR1) and neutrophil extracellular traps (NETs) in predicting sepsis-induced coagulopathy (SIC).
Methods
A prospective study was conducted among 78 children with sepsis who attended Xuzhou Children's Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University from June 2022 to June 2023. According to the presence or absence of SIC, they were divided into two groups: SIC (n=36) and non-SIC (n=42) . The two groups were compared in terms of clinical data and the levels of C3aR1 and NETs. The factors associated with the occurrence of SIC were analyzed. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the performance of C3aR1 and NETs in predicting SIC.
Results
Compared with the non-SIC group, the SIC group had significantly higher levels of C-reactive protein, interleukin-6 (IL-6), interleukin-10, C3aR1, and NETs (P<0.05). The multivaiate logistic regression analysis showed that the increases in C3aR1, NETs, and IL-6 were closely associated with the occurrence of SIC (P<0.05). The ROC curve analysis showed that C3aR1 combined with NETs had an area under the curve (AUC) of 0.913 in predicting SIC (P<0.05), which was significantly higher than the AUC of C3aR1 or IL-6 (P<0.05), while there was no significant difference in AUC between C3aR1 combined with NETs and NETs alone (P>0.05).
Conclusions
There are significant increases in the expression levels of C3aR1 and NETs in the peripheral blood of children with SIC, and the expression levels of C3aR1 and NETs have a high clinical value in predicting SIC.
Keywords: Sepsis, Sepsis-induced coagulopathy, Complement-3a receptor1, Neutrophil extracellular trap, Child
脓毒症是宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，凝血功能障碍是其常见并发症，合并凝血功能障碍的脓毒症患儿病死率明显增高［1-2］。国际血栓和止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH）于2017年提出了脓毒症性凝血病（sepsis-induced coagulopathy, SIC）的定义及诊断标准，为临床医师及时识别SIC提供重要依据［3］。SIC是一种复杂性疾病，已有的预测指标普遍存在相对滞后及缺乏特异性等不足，探索能够早期预测脓毒症患儿发生SIC的生物标志物，具有十分重要的临床价值。脓毒症患者中凝血功能紊乱与其过激的免疫反应密切相关。研究显示，脓毒症所致弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）患者存在可溶性C5b-C9水平增高，且补体的激活程度与DIC的预后相关［4］。补体C3a受体1（complement-3a receptor 1, C3aR1）为导致严重脓毒症的枢纽基因，参与内皮损伤和炎症风暴发生，目前C3aR1与凝血的相关研究主要集中于冠状动脉疾病及血栓性微血管病［5-7］。中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）作为先天免疫应答的一部分，过度堆积可导致组织损伤及炎性血栓形成，脓毒症患者NETs水平对预测DIC发生具有一定价值［8］。然而，当脓毒症相关凝血功能障碍进展为DIC后，多处于不可逆阶段，错失治疗干预的最佳时机。因此，本研究以免疫血栓形成机制为切入点，探讨患儿外周血C3aR1和NETs水平对SIC的预测价值，以便早期识别高风险患儿，采取相应的干预措施，进而改善疾病预后。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
前瞻性选取徐州医科大学附属徐州儿童医院2022年6月—2023年6月收治的78例脓毒症患儿为研究对象。纳入标准：（1）年龄6个月至14岁；（2）符合2015年中华医学会发布的《儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识（2015版）》中儿童脓毒症的诊断标准［9］。排除标准：（1）既往存在血液系统疾病、免疫系统疾病或恶性肿瘤病史；（2）入院前6个月内应用糖皮质激素、免疫抑制剂等；（3）合并其他引起血小板（platelet, PLT）减少的疾病，或服用导致PLT减少的药物；（4）入院后24 h内死亡或住院期间放弃治疗；（5）患儿监护人要求退出。本研究经徐州医科大学附属徐州儿童医院伦理委员会评审通过（2023-05-73-H73），经患儿监护人书面知情同意。
1.2. 分组
依照2017年ISTH发布的SIC诊断标准［3］，即（1）PLT计数为（100~150）×109/L记1分，<100×109/L记2分；（2）1.2<国际标准化比值（international normalized ratio, INR）≤1.4记1分，INR>1.4记2分；（3）儿童序贯器官衰竭评分（pediatric Sequential Organ Failure Assessment, pSOFA）≥2记2分，pSOFA=1记1分。以上3项评分累计≥4分诊断为SIC。将78例脓毒症患儿分为SIC组（36例）与非SIC组（42例）。
1.3. 资料收集
收集入组患儿年龄、性别、原发感染部位、入院时体温、入院时心率、pSOFA、PLT计数、INR、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、白细胞介素（interleukin, IL）水平、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）等数据。
1.4. C3aR1及NETs表达水平检测
入院2 h内采集外周静脉血2 mL于EDTA抗凝管中，离心10 min（3 500 r/min），提取上清液，以-80℃低温冻存。采用酶联免疫吸附法检测血浆标本中C3aR1及NETs表达水平，室温平衡20 min后，向酶标板条内依次加入样本、标准品、生物素化抗体，覆膜以37℃孵育1 h，移去覆膜洗板3次，加酶结合物工作液，以37℃孵育30 min，洗板5次，加底物，以37℃孵育15 min，取出酶标板加终止液，以酶标仪在450 nm波长下测定吸光度，计算样本浓度。试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供，该试剂盒C3aR1测定范围为0.15~10 ng/mL，NETs测定范围为0.625~40 ng/mL。
1.5. 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计量资料以中位数（四分位数间距）［M（Q 1，Q 3）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数和百分率（%）描述，组间比较采用卡方检验。采用多因素logistic回归分析筛选与SIC发生相关的危险因素。绘制受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC曲线）分析C3aR1、NETs对SIC的预测价值，采用MedCalc 20.1.0软件对各指标曲线下面积（area under the cure, AUC）进行Z检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 两组基线资料比较
两组患儿年龄、性别、原发感染部位、入院时体温、入院时心率、pSOFA评分比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
表1.
两组基线资料比较
| 项目 | 非SIC组 (n=42) | SIC组 (n=36) | Z/ 值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄 [M(Q 1, Q 3), 岁] | 4.42(2.98, 6.92) | 5.63(3.08, 10.09) | -1.088 | 0.277 |
| 性别 (男/女, 例) | 24/18 | 17/19 | 0.765 | 0.382 |
| 原发感染部位 [例(%)] | ||||
| 呼吸道感染 | 24(57) | 18(50) | 0.398 | 0.528 |
| 中枢神经系统感染 | 5(12) | 7(19) | 0.847 | 0.358 |
| 腹部感染 | 2(5) | 5(14) | 1.977 | 0.160 |
| 皮肤软组织感染 | 4(10) | 1(3) | 1.470 | 0.225 |
| 其他 | 7(17) | 5(14) | 0.115 | 0.735 |
| 入院时体温 [M(Q 1, Q 3), ℃] | 39.5(39.0, 39.7) | 39.3(38.8, 39.5) | -1.759 | 0.079 |
| 入院时心率 [M(Q 1, Q 3), 次/min] | 160.5(150.0, 181.0) | 161.5(153.5, 171.0) | -0.060 | 0.925 |
| pSOFA [M(Q 1, Q 3), 分] | 6(3, 8) | 6(4, 9) | -0.636 | 0.525 |
注：［SIC］脓毒症性凝血病；［pSOFA］儿童序贯器官衰竭评估。
2.2. 两组实验室数据比较
SIC组患儿INR、CRP、IL-6、IL-10、C3aR1及NETs水平高于非SIC组，PLT计数低于非SIC组（P<0.05）。两组患儿FIB、IL-2及IL-4水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
表2.
两组实验室数据比较 ［M（Q 1，Q 3）］
| 项目 | 非SIC组 (n=42) | SIC组 (n=36) | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| INR | 1.08(1.01, 1.16) | 1.45(1.26, 1.73) | -5.900 | <0.001 |
| PLT计数 (×109/L) | 246.50(189.50, 337.25) | 96.00(63.13, 174.00) | -5.057 | <0.001 |
| FIB (g/L) | 3.34(2.51, 4.53) | 2.64(1.69, 3.54) | -1.869 | 0.062 |
| CRP (mg/L) | 20.86(8.69, 44.43) | 60.15(20.72, 145.89) | -2.897 | 0.004 |
| IL-2 (pg/mL) | 2.60(1.68, 4.68) | 3.75(2.33, 6.15) | -1.599 | 0.110 |
| IL-4 (pg/mL) | 3.90(2.23, 5.73) | 4.8(3.25, 6.93) | -1.895 | 0.058 |
| IL-6 (pg/mL) | 21.00(9.58, 58.80) | 315.90(21.78, 2 847.35) | -3.939 | <0.001 |
| IL-10 (pg/mL) | 10.90(6.15, 24.03) | 28.10(9.73, 133.15) | -2.922 | 0.003 |
| C3aR1 (ng/mL) | 2.67(1.44, 3.99) | 6.99(3.97, 8.11) | -4.235 | <0.001 |
| NETs (ng/mL) | 5.73(4.15, 7.96) | 18.03(10.11, 31.13) | -5.603 | <0.001 |
注：［SIC］脓毒症性凝血病；［INR］国际标准化比值；［PLT］血小板；［FIB］纤维蛋白原；［CRP］C反应蛋白；［IL］白细胞介素；［C3aR1］补体C3a受体1；［NETs］中性粒细胞胞外诱捕网。
2.3. 影响SIC发生的多因素logistic回归分析
纳入CRP、IL-6、IL-10、C3aR1及NETs进行多因素logistic回归分析，结果显示C3aR1、NETs及IL-6升高与SIC发生密切相关（P<0.05），见表3。
表3.
影响SIC发生的多因素logistic分析
| 变量 | 赋值 | B | SE | Wald | P | OR | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CRP | 连续型变量 | 0.012 | 0.007 | 3.325 | 0.068 | 1.012 | 0.999~1.025 |
| IL-6 | 连续型变量 | 0.001 | 0.001 | 4.204 | 0.040 | 1.001 | 1.000~1.002 |
| IL-10 | 连续型变量 | 0.008 | 0.010 | 0.658 | 0.417 | 1.008 | 0.988~1.029 |
| C3aR1 | 连续型变量 | 0.554 | 0.181 | 9.429 | 0.002 | 1.741 | 1.222~2.480 |
| NETs | 连续型变量 | 0.201 | 0.054 | 13.626 | <0.001 | 1.222 | 1.099~1.360 |
注：［SIC］脓毒症性凝血病；［CRP］C反应蛋白；［IL］白细胞介素；［C3aR1］补体C3a受体1；［NETs］中性粒细胞胞外诱捕网。
2.4. ROC曲线分析
C3aR1、NETs及IL-6预测SIC发生的AUC值分别为0.779、0.870和0.760（P<0.05）。当C3aR1取最佳截断值4.866 ng/mL时，灵敏度和特异度分别为72.2%和81.0%；当NETs取最佳截断值8.650 ng/mL时，灵敏度和特异度均为83.3%；当IL-6取最佳截断值57.800 pg/mL时，灵敏度和特异度分别为72.2%和76.2%。C3aR1联合NETs预测SIC的AUC为0.913，灵敏度为83.3%，特异度为95.2%。C3aR1联合NETs预测SIC的AUC高于C3aR1、IL-6的AUC（分别Z=2.039，P=0.041；Z=2.791，P=0.006），与NETs AUC比较差异无统计学意义（Z=1.733，P=0.083）。见表4。
表4.
C3aR1、NETs及IL-6预测SIC的ROC曲线分析
| 变量 | AUC | 约登指数 | 最佳截断值 | 灵敏度 | 特异度 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| C3aR1 | 0.779a | 0.532 | 4.866 | 0.722 | 0.810 | <0.001 |
| NETs | 0.870 | 0.666 | 8.650 | 0.833 | 0.833 | <0.001 |
| IL-6 | 0.760a | 0.484 | 57.800 | 0.722 | 0.762 | <0.001 |
| C3aR1联合NETs | 0.913 | 0.785 | - | 0.833 | 0.952 | <0.001 |
注：［SIC］脓毒症性凝血病；［C3aR1］补体C3a受体1；［NETs］中性粒细胞胞外诱捕网；［IL-6］白细胞介素-6。a示与C3aR1联合NETs比较，P<0.05。
3. 讨论
SIC是脓毒症患者的常见并发症，部分患儿可迅速进展为DIC，最终导致多脏器衰竭甚至死亡［10］。SIC的发病机制复杂，凝血系统的紊乱与炎症反应、补体系统的异常激活密切相关［11］。早期凝血紊乱具有隐匿性，目前缺乏早期预测凝血障碍发生的生物学指标［12］。因此，寻找早期预测SIC发生的生物学指标具有重要临床价值。
发生脓毒症时，过敏毒素（C3a和C5a）大量释放会导致炎症风暴及内皮损伤，与凝血功能障碍密切相关［13-14］。在炎症反应过程中，C3aR1与补体C3a特异性结合，通过PLC-PKC信号通路引起细胞内钙流的改变，发挥趋化效应，诱导端粒酶释放及氧自由基的产生，介导血管内皮细胞损伤，促进血栓形成［15-16］，推测C3aR1的高表达与SIC的发生具有一定关系。NETs是中性粒细胞接受刺激后形成释放的胞外结构［17］，Varjú等［18］证实，NETs及其组分可直接参与血凝块的形成并改变血凝块中纤维蛋白的结构，降低血凝块对组织型纤溶酶原激活物的敏感性，发挥抑制纤溶作用。Pieterse等［19］发现，脓毒症中NETs过度产生可能导致细胞毒性而损伤内皮细胞。由此推测NETs在SIC的发生发展中起重要作用。本研究受试者为儿童，故采用pSOFA量表，评价脓毒症患儿的疾病严重程度和器官损伤情况［20］。
本研究中，SIC组C3aR1和NETs水平高于非SIC组，多因素logistic回归分析显示C3aR1、NETs与SIC的发生密切相关。Propson等［21］研究证实，内皮细胞中激活的C3a-C3aR1信号转导可以引起淋巴细胞浸润，触发血管细胞黏附分子1的分泌增加，由此分析C3aR1的高表达可能通过促进血管功能的炎症转变，导致SIC的发生。Sauter等［6］研究表明在冠状动脉疾病中，C3aR1表达与血栓中活化PLT表面糖蛋白IIb/IIIa受体的共表达呈强正相关，C3aR1通过调节Ras相关蛋白1b的激活促进血栓形成，脓毒症过程中同样存在过激的炎症反应与内皮损伤，提示C3aR1可能通过诱导PLT过度活化、激活与血栓形成相关的细胞信号通路，增加SIC发生的风险。Abrams等［8］研究发现，DIC患者血浆诱导的NETs形成显著高于非DIC患者，本研究结果与之相符。Alsabani等［22］通过动物实验显示抑制CXC趋化因子受体1/2减少NETs的生成可以降低脓毒症小鼠血管功能障碍的发生。由此可见NETs过度释放可导致血管内皮损伤，促进PLT聚集和免疫血栓形成，增加SIC发生的风险。
进一步绘制ROC曲线评估C3aR1、NETs及IL-6对SIC的预测价值，结果显示C3aR1联合NETs预测SIC的价值高于C3aR1与IL-6单独检测，与NETs单独预测价值相当。鲁海艳等［23］发现IL-6在预测脓毒症并发凝血功能障碍中的AUC为0.716，其特异度为87.5%，本研究结果与之相似。俞秋兴等［24］研究显示，NETs相关标志物预测脓毒症相关凝血功能障碍的AUC可达0.97，本研究结果与之相符，均提示NETs在预测脓毒症并发的凝血性疾病中的重要价值。本研究采用的是SIC诊断标准，Yamakawa等［25］研究表明SIC相较脓毒症相关凝血功能障碍更有益于指导脓毒症早期抗凝治疗。
综上所述，SIC中C3aR1及NETs表达水平显著增高，检测C3aR1及NETs水平对预测SIC发生具有重要临床价值。本研究作为一项单中心前瞻性研究，样本量数量偏少，有待进一步扩大样本量完善研究。
基金资助
徐州市科技计划项目（KC21180）。
利益冲突声明
所有作者声明不存在利益冲突关系。
参 考 文 献
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