血小板与淋巴细胞比值对中国川崎病患儿冠状动脉病变预测价值的Meta分析

Abstract

目的

系统评价血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）对川崎病（Kawasaki disease, KD）患儿冠状动脉病变（coronary artery lesion, CAL）的预测价值。

方法

检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据、中国生物医学文献检索数据库、维普数据库等数据库自建库至2022年12月PLR预测中国KD患儿发生CAL的相关研究。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）评价纳入文献的质量，采用Stata 15.1进行Meta分析。

结果

共纳入10项研究，包括3 664例中国KD儿童，其中1 328例发生了CAL。Meta分析显示：PLR预测KD患儿发生CAL的灵敏度为0.78（95%CI：0.71~0.83），特异度为0.71（95%CI：0.61~0.80），总诊断比值比为8.69（95%CI：5.02~15.06），拟合受试者操作特征的曲线下面积为0.82（95%CI：0.78~0.85）。亚组分析显示，单独使用PLR预测KD患儿发生CAL的灵敏度、特异度和曲线下面积低于PLR联合其他指标。敏感性分析显示，逐一排除纳入研究后结果无显著变化，提示Meta分析结果稳健。发表偏倚结果显示，纳入的研究存在显著的发表偏倚（P<0.001）。

结论

PLR对中国KD患儿CAL的发生有一定的预测价值。

川崎病（Kawasaki disease, KD）除典型临床表现外，最常累及心血管系统，冠状动脉病变（coronary artery lesion, CAL）是其最严重的并发症，是发达国家/地区儿童获得性心脏病的主要原因^［1］。尽管及时开始静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治疗可显著降低CAL的发生率，但中、大型冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm, CAA）的发生率仍然较高，甚至遗留有心脏病后遗症^［2］。此外，10%~20%的KD患者在初始IVIG治疗后出现持续或反复发热，定义为IVIG耐药KD，这些患者发生CAL的风险更高^［3］。此外，由于年龄、检测技术等因素的影响，CAL的发生率可能远不止如此^［2］。如何早期预测CAL以尽早干预，降低其发生率成为临床医生急需解决的问题。

血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）是十分重要的系统性炎症标志物和心血管不良事件的预测指标，对于炎症、心血管不良事件具有一定的预测价值^［4-5］。目前探讨PLR对KD并发CAL预测价值的研究日益增多，但结论存在差异，故本研究对相关诊断性研究进行Meta分析，旨在评价PLR对中国KD患儿发生CAL的预测价值，以期为临床实践提供一定参考。

1. 资料与方法

1.1. 文献检索策略

本研究方案已在PROSPERO国际系统（https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/#homepage）注册（编号：CRD42022381167）。计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据、中国生物医学文献检索数据库、维普数据库等数据库中PLR预测中国KD患儿发生CAL的相关文献，语种限中文和英文，检索时间从建库至2022年12月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。英文检索词：Kawasaki disease、mucocutaneous lymph node syndrome、Kawasaki syndrome、coronary、lymphocytes、blood platelets；中文检索词：川崎病、皮肤黏膜淋巴结综合征、冠状动脉、冠脉、淋巴细胞、血小板。

1.2. 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型为病例对照研究或横断面研究，并已正式发表；（2）研究对象为KD中国患儿；（3）使用PLR预测KD患儿发生CAL的研究；（4）研究将KD患儿分为CAL组（病例组）和非CAL组（对照组）。

排除标准：（1）重复文献；（2）数据不全的文献。

1.3. 文献筛选与资料提取及文献质量评价

由2位研究者独立筛选文献、提取数据及质量评估。如有分歧，通过讨论协商解决，如果还不能达成一致，则与第3位研究者协商解决。提取的数据包括文献的第一作者姓名、发表年份、研究对象来源地区、病例组和对照组例数、标本采集时间、PLR值等。

1.4. 文献质量评价

文献质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）。由2位研究者分别对每项研究的方法学质量进行评估和评分。NOS评分范围为0~9分，高质量文献定义为得分≥6分。

1.5. 统计学分析

使用Stata 15.1进行阈值分析。应用I ²检验评估统计学异质性：I ²>50%且P<0.01认为存在显著异质性，需进行回归分析以寻找异质性来源。通过双变量混合效应模型（实质为随机效应模型）计算合并的灵敏度、特异度、诊断比值比（diagnostic odds ratio, DOR），绘制森林图、拟合受试者操作特征曲线（summary receiver operating characteristic curve, SROC曲线），并计算曲线下面积（area under the curve, AUC）。绘制Deeks漏斗图可视化分析发表偏倚。逐一剔除纳入文献进行敏感性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 文献筛选流程及结果

共检索出293篇文献，根据纳入和排除标准剔除283篇，最终纳入10篇文献^［6-15］。文献筛选流程见图1。

图1. 文献筛选流程.

2.2. 纳入研究的基本特征与文献质量评价结果

纳入的10项研究中，涉及3 664例KD患儿，其中1 328例发展为CAL。所有研究均来自中国，包括四川、新疆、贵州、江西、辽宁、天津、陕西和重庆等地区。所有纳入的研究均显示，CAL患儿的PLR明显高于非CAL患儿。其中，6项研究仅报道了PLR的诊断性能^［6-11］，2项研究报道了单独使用PLR和PLR联合中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）或平均血小板体积与淋巴细胞比值（mean platelet volume-to-lymphocyte ratio, MPVLR）的诊断性能^［12-13］，1项研究报告了PLR与NLR结合的诊断性能^［14］，另1项研究报告了包含PLR在内的新评分系统的诊断性能^［15］。所纳入的研究质量均为中、高等，NOS得分为5~8分。所纳入研究的基本特征和质量见表1。

表1.

所纳入研究的基本特征及质量评价

文献	地区	采样时间	病例组/对照组 (例)	截断值	随访时间≥2个月	Z值	总样本量≥200	是否含IKD	指标	文献质量评分 (分)
陈芃螈2020[6]	四川	IVIG前	67/513	159.6	是	否	是	是	PLR	7
何雪婷2022[7]	新疆	IVIG前	14/32	108.6	否	否	否	否	PLR	8
李敏2022[8]	贵州	IVIG前	358/661	145.2	否	否	是	否	PLR	7
石莉2019[9]	江西	不详	61/111	132.5	否	否	否	是	PLR	6
王晶晶2022[10]	辽宁	IVIG前	15/45	110.6	是	是	否	否	PLR	7
王茜2019[11]	天津	IVIG前	42/159	68.4	否	否	是	是	PLR	8
张书婉2020[12]	陕西	IVIG前	37/148	126.8	否	是	否	否	PLR	7
张书婉2020[12]*	陕西	IVIG前	37/148	126.8	否	是	否	否	PLR+NLR	7
王菲2019[13]	甘肃	不详	42/40	118.9	否	否	否	是	PLR	8
王菲2019[13]*	甘肃	不详	42/40	118.9	否	否	否	是	PLR+NLR+MPVLR	8
李敏2022[14]	贵州	IVIG前	100/177	-	否	否	是	否	PLR+NLR	7
王思茹2022[15]	重庆	IVIG前	597/445	127.2	否	是	是	否	含PLR的评分系统	5

注：截断值表示PLR预测中国川崎病患儿发生冠状动脉病变（CAL）的截断值；Z值表示是否使用Z值作为CAL的诊断标准；［IKD］不完全性川崎病；［IVIG］静脉注射免疫球蛋白；［PLR］血小板与淋巴细胞比值；［NLR］中性粒细胞与淋巴细胞比值；［MPVLR］平均血小板体积与淋巴细胞比值。^*同时使用了PLR联合其他指标预测CAL的发生。

2.3. Meta分析结果

2.3.1. 合并效应量值

合并灵敏度、特异度、DOR的各研究间均存在显著异质性（I ²>50%，P<0.01），故采用随机效应模型进行Meta分析。

Meta分析结果显示，PLR预测中国KD儿童发生CAL的灵敏度为0.78（95%CI：0.71~0.83），特异度为0.71（95%CI：0.61~0.80），见图2。PLR预测中国KD儿童发生CAL的DOR为8.69（95%CI：5.02~15.06），见图3。SROC曲线分析结果显示，PLR预测中国KD儿童发生CAL的AUC为0.82（95%CI：0.78~0.85），见图4。

图2. PLR预测中国KD患儿发生CAL的灵敏度和特异度的森林图.

图3. PLR预测中国KD患儿发生CAL的DOR的森林图.

图4. PLR预测中国KD患儿发生CAL的SROC曲线.

2.3.2. Meta回归分析

除了阈值效应，本研究还进行了Meta回归分析，以确定潜在的异质性因素。回顾基线数据和产生该方法的原始数据，在Meta回归中考虑了随访时间（<2个月或≥2个月）、Z值（是否使用Z值作为诊断标准）、总样本量（<200或≥200）、不完全性川崎病（imcomplete Kawasaki disease, IKD）（纳入病例含或不含IKD）、样本类型（单独的PLR或PLR结合其他指标）、采样时间（IVIG前或不详）6个方面来确定异质性的来源。结果显示，对于灵敏度，是否使用Z值和总样本量这2个指标有统计学意义（P<0.05），说明是否使用Z值作为诊断标准的研究和不同总样本量的研究（<200或≥200）灵敏度结果存在显著异质性。对于特异度，仅有总样本量这个指标有统计学意义（P<0.05）。见图5。

图5. PLR预测KD患儿发生CAL的Meta回归分析 ［IKD］不完全性川崎病；［IVIG］静脉注射免疫球蛋白。^* P<0.05。.

2.4. 亚组分析

我们对诊断标准（是否使用Z值）和样本类型（单独使用PLR或PLR结合其他指标）进行了亚组分析，见表2。结果表明，使用Z值诊断标准的亚组的合并灵敏度、SROC的AUC面积低于未使用Z值的亚组（分别0.75 vs 0.79、0.79 vs 0.82），但特异度高于未使用Z值的亚组（0.74 vs 0.71）；单独使用PLR亚组的灵敏度、特异度和SROC的AUC面积均低于PLR结合其他指标亚组（分别0.76 vs 0.80、0.71 vs 0.76、0.80 vs 0.83）。

表2.

纳入研究的亚组分析

项目	灵敏度分析			特异度分析			DOR(95%CI)	AUC(95%CI)
	I 2	P	灵敏度 (95%CI)	I 2	P	特异度 (95%CI)
诊断标准
使用Z值	84.59	0.001	0.75(0.62~0.85)	65.94	0.030	0.74(0.69~0.78)	8.83(3.79~20.54)	0.79(0.75~0.82)
未使用Z值	87.57	0.001	0.79(0.70~0.85)	96.59	0.001	0.71(0.53~0.84)	9.36(3.96~22.11)	0.82(0.79~0.85)
样本类型
单独使用PLR	85.66	0.001	0.76(0.68~0.83)	95.67	0.001	0.71(0.54~0.83)	7.57(3.55~16.17)	0.80(0.70~0.83)
PLR结合其他指标	93.64	0.001	0.80(0.66~0.89)	83.26	0.001	0.76(0.68~0.82)	11.97(4.46~32.13)	0.83(0.79~0.86)

注：［PLR］血小板与淋巴细胞比值；［DOR］诊断比值比；［AUC］曲线下面积。

2.5. 敏感性分析

使用Stata 15.1进行荟萃分析和随机效应估计，系统和定性地分析纳入研究的敏感性。敏感性分析结果显示，逐一剔除纳入文献，结果无明显变化，见图6。

图6. PLR预测中国KD患儿发生CAL的敏感性分析 ^*同时使用了PLR联合其他指标预测CAL的发生。.

2.6. 发表偏倚

采用Deeks漏斗图检验评估纳入研究的发表偏倚，结果显示存在显著的发表偏倚（P<0.001，95%CI：8.59~35.92），见图7。

图7. PLR预测中国KD患儿发生CAL的发表偏倚.

3. 讨论

中国尚无关于KD发病率的全国性调查，但近年来上海和北京的流行病学调查发现KD的发病率呈逐年上升趋势，5岁以下儿童KD发病率已大于100/10万^［16-17］。目前诊断CAL最常使用的方法是超声心动图，但由于年龄、检测技术水平等因素的影响，超声心动图可能无法及时准确地诊断出CAL。PLR可以早期预测心血管事件的发生，而早期预测CAL有可能让医生使用更积极的治疗方案，使高风险的KD患儿获益^［18］。

由于血液标本获取简单，成本更低，已有研究表明血小板、血红蛋白、C反应蛋白、N端前脑利钠肽、血脂等指标对CAL具有一定的预测价值^［19-21］。也建立了一些评分系统对KD患者并发CAL进行预测^［22-23］。然而，由于地区和种族的限制，这些评分系统对不同人群的应用效能不一。Sarejloo等^［24］研究显示高NLR是预测KD患儿并发CAL的危险因素，但未提及PLR。本研究是第一个评估PLR对KD合并CAL的预测价值的Meta分析。

KD是一种原因不明的全身性血管炎性疾病，其最严重和最常见的并发症是CAL。而巨大动脉瘤有狭窄和心肌缺血/梗死的风险，部分患者还会留有心脏病后遗症^［2］。CAL过程中血管内皮的损伤导致血小板的黏附、聚集和活化，进而与纤维蛋白结合形成血栓。此外，活化的血小板可诱导内皮细胞和白细胞释放炎症物质，引起单核细胞黏附和迁移，促进炎症环境的形成^［25-26］。炎症同样在KD患儿CAL的发生和发展中起着关键作用。最近关于KD中血小板生物学资料表明，KD患者中血小板不仅增加，而且相当活跃，这种现象会增加患者血栓形成的风险^［27-30］。持续的高血小板计数可能表明KD复杂的病程和CAL严重程度的增加^［31］。淋巴细胞主要参与了KD患儿亚急性/慢性血管炎过程，是免疫调节系统的重要成员。Li等^［4］研究表明，PLR水平与冠状动脉狭窄程度、心血管不良事件呈正相关，高水平PLR往往预示着严重的冠状动脉狭窄。作为炎症和免疫激活的标志物，PLR反映了血小板和淋巴细胞水平的平衡，并被广泛证明是不良心血管事件的有效预测指标^［32-33］。

本研究Meta分析结果显示，PLR预测中国KD患儿并发CAL的总体灵敏度和特异度分别是0.78和0.71，SROC的AUC为0.82，提示PLR可作为预测KD患儿并发CAL的生物标志物之一。Meta回归分析结果表明，样本量大小对灵敏度和特异度同质性有显著影响。此外，合并灵敏度的同质性还受Z值应用的影响。而亚组分析提示使用Z值的亚组仅在特异度上高于不使用Z值亚组。这可能与使用Z值的亚组不仅使用了Z值作为CAL的诊断标准，同时还使用了其他诊断标准（如冠状动脉内径的绝对值或内径与邻近段比值）相关。此外，可能是受到技术限制或其他因素的影响，本Meta分析纳入的部分研究尚未应用Z值。Z值的应用降低了年龄对超声心动图诊断CAL的影响，能更好地判断CAL的严重程度。但我国尚未建立Z值的相关标准，Z值的应用也有待进一步达成共识^［34］。本Meta分析纳入的研究中有两项研究^［9，13］采样时间不详，虽然可以确定这两项研究的采样时间均为急性期，但不能判断具体为IVIG治疗前还是IVIG治疗后。为了明确采样时间对研究结果的影响，我们将该因素纳入回归分析，以探讨其对研究结果的影响。虽然结果提示采样时间并非异质性的来源，但作为预测指标，我们认为采样时间为IVIG前更符合临床需求，且避免了药物对指标的影响。亚组分析还显示，PLR结合其他标志物亚组预测CAL发生的灵敏度、特异度和AUC更高。Sarejloo等^［24］的研究表明有CAA的KD患者的NLR水平显著高于无CAA的患者。这说明PLR结合NLR等其他指标可能有助于提高预测价值。敏感性分析显示，逐一剔除纳入文献结果无明显变化，提示本Meta分析结果较稳健。

本研究存在着一定的局限性：（1）我们在纳入的研究中观察到显著的异质性，尽管使用了随机效应模型，但这可能降低结论的稳健性；（2）研究对象为中国儿童，可能不适用于其他国家地区的KD患儿；（3）由于纳入文献数量有限，未对亚组分析后仍存在显著异质性的研究进行分析；（4）Deeks漏斗图分析发现显著的发表偏倚，这可能与阳性结果更容易被发表、纳入研究样本量差异较大等原因相关。

综上所述，本研究结果表明，PLR对中国KD患儿CAL的发生有一定的预测价值，高水平PLR可能提示KD患儿有发生CAL的风险。然而，由于上述局限性，这些发现应谨慎解释。

基金资助

国家中医药管理局罗笑容全国名老中医药专家传承工作室建设项目（14GG2X02）。