血糖调节和糖尿病干预的神经调控技术研究进展

Abstract

糖尿病及其并发症严重威胁着生命安全和人类健康，是全球关注的公共卫生问题。血糖控制是糖尿病干预和患者管理的关键。传统生活方式干预、药物、手术等疗法使不少患者受益。然而，由于患者依从性差、药物副作用、手术适应证局限等问题的存在，仍有患者难以有效控制血糖水平。随着生物电子医学的发展，神经调控技术以其特有的优势，在血糖控制和糖尿病干预领域展现了巨大的潜力。本文主要综述外周神经电刺激、超声神经调控、光遗传学等神经调控技术在血糖水平调节和糖尿病干预领域的研究进展和最新成果，分析存在的问题并展望发展趋势，以推动神经调控技术治疗糖尿病的临床研究及应用。

0. 引言

糖尿病及其并发症严重威胁着人类健康和生命安全，是全球十大死因之一^[1]。2021年，全球20～79岁的人群中约5.37亿患糖尿病，我国糖尿病患病人数达1.4亿，居全球首位 ^[2]。有效的血糖控制和糖尿病治疗对改善患者临床结局、降低并发症风险、减少医疗成本以及提高生活质量至关重要。生活方式干预、药物治疗、胰岛素注射、代谢手术、人工胰腺、胰腺或胰岛细胞移植等在1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）和2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）治疗方面取得了长足进步^[3]，但仍有近50%的患者难以有效控制血糖水平^[4]。神经调控技术可以通过生物电子医学装置以电、磁、光、声等物理刺激的方式影响、改变和调节机体的功能，进而缓解、控制、治疗疾病，在血糖控制、糖尿病干预方面展现了巨大的潜力，也取得了重要的研究进展和成果^[5]。

然而，目前国内外尚缺乏关于迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）、交感神经刺激等外周神经电刺激，超声刺激，光遗传学等神经调控技术调节血糖、干预糖尿病研究的全面性综述。本文旨在分析、总结多种神经调控技术在血糖水平调节和糖尿病干预研究领域的最新进展，归纳相关技术存在的不足并展望发展趋势，为具备高时空分辨率、高度靶向性、可逆性、可调节性和持久性优点的神经调控技术干预治疗糖尿病提供思路和借鉴。

1. 外周神经电刺激

中枢神经系统、自主神经系统及内分泌系统的协同作用是维持糖代谢稳态的基础^[6]。外周感受器及血糖浓度信息经葡萄糖激酶感知、传递后，通过自主神经系统的迷走神经传入通路上行至下丘脑，信息经中枢神经系统整合后释放激素并选择性激活自主神经系统的交感神经或迷走神经传出通路进而支配血糖调控核心器官（胰腺、肝脏、肠道）的糖代谢机制，适时调节胰岛素、胰高血糖素等激素的分泌，调控肝糖元的合成或分解，介导葡萄糖的存储与利用，从而维持糖代谢稳态（见图1）。因此，迷走神经、交感神经及其分支是血糖浓度调控的重要靶点，通过电刺激不同部位的上述外周神经能够潜在地影响糖代谢过程。颈部迷走神经刺激（cervical vagus nerve stimulation，cVNS）、腹部外周神经刺激、耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）等外周神经电刺激技术具备血糖水平调节和糖尿病治疗的潜力（见表1^[7-17]）。

图 1.

The mechanism of peripheral nerve electrical stimulation in regulating blood glucose

外周神经电刺激调控血糖的机制

表 1. The effects of peripheral nerve stimulation on regulation of glucose metabolism.

外周神经刺激的糖代谢调控效应

文献	研究对象	刺激靶点	刺激参数	研究结论
[7]	癫痫患者	颈迷走神经	侵入性刺激；幅度0.25～3.5 mA，脉宽130～250 μs，频率20～30 Hz，开启时间7～45 s，关闭时间18～1 200 s	长开启时间短关闭时间患者血糖水平升高
[8]	癫痫患者	颈迷走神经	侵入性刺激；平均幅度1.5 mA，脉宽500 μs，频率30 Hz，开启时间30 s，关闭时间300 s	治疗癫痫常用参数长期刺激可引起空腹血糖升高
[9]	T2D大鼠	腹部迷走神经	侵入性刺激；幅度2、3 mA，脉宽3、0.3 ms，频率5、14、40、5 000 Hz	5 Hz刺激可通过增强迷走神经传出活动和GLP-1的释放降T2D大鼠的血糖水平
[10]	正常大鼠	腹部迷走神经	侵入性刺激；幅度4 mA，频率40 kHz	40 kHz高频刺激虽不影响血糖水平但可降低胰高血糖素浓度
[11]	T2D大鼠	腹部迷走神经	侵入性刺激；幅度4 mA，15 Hz（脉宽200 μs）刺激、26 kHz（脉宽10μs）阻断	1 h刺激可降低血糖水平，5周后仍有降糖效果
[12]	T1D小鼠	胰腺交感神经	侵入性刺激；幅度450 μA，脉宽2 ms，频率10 Hz，持续2 min	抑制小鼠T1D病程进展
[13]	T2D大鼠	迷走神经腹腔支和肝支	侵入性刺激；腹腔支：幅度8 mA，脉宽4 ms，频率1 Hz；肝支：幅度8 mA，脉宽90 μs，频率5 000 Hz	迷走神经肝支高频交流电阻断同步刺激迷走神经腹腔支可显著改善T2D大鼠葡萄糖耐受
[14]	糖尿病大鼠	耳迷走神经	非侵入性刺激；幅度2 mA，脉宽0.5 ms，频率15 Hz，30 min/天，4周	taVNS组从第2周开始血糖水平出现下降，整个观察期内均低于基线水平
[15]	T2D大鼠	耳迷走神经	非侵入性刺激；幅度2 mA，频率2/15 Hz，30 min/天，12周	8～12周taVNS组空腹血糖水平降低、胰岛素浓度升高
[16]	健康人	耳迷走神经	非侵入性刺激；平均幅度2.5 mA，频率25 Hz，30 s刺激，30 s关闭，持续150 min	不影响血糖、胰岛素水平及胰岛素敏感性
[17]	健康人	耳迷走神经	非侵入性刺激；幅度2～2.5 mA，脉宽300 μs，频率10 Hz，刺激时间30 min	无热量摄入时taVNS显著降低血糖

1.1. 颈部迷走神经刺激

cVNS技术是埋植在胸前皮肤下方的脉冲发生器通过皮下走线向缠绕在左侧颈部迷走神经上的电极施加间歇性电刺激，以实现治疗疾病之作用。研究表明，颈部迷走神经离断后，通过电刺激其近端可降低血糖^[18]。理想状态下，人们希望通过cVNS激活迷走神经的下行通路，增强对肝脏、胰腺、胃肠道的调控，通过促进胰岛素分泌、肝糖原合成、葡萄糖利用来降低血糖。然而颈部迷走神经由约20%的传出纤维和80%的传入纤维构成，当前cVNS技术主流的螺旋电极难以实现传出纤维的选择性刺激，且存在“脱靶效应”，这也导致cVNS调控血糖的一致性难以保证。Stauss等^[19]和Liu等^[20]在回顾性分析接受cVNS治疗的癫痫患者数据时，就发现cVNS可能会增加高血糖的风险。

电极的空间分辨率是制约cVNS调控血糖技术发展的关键。为了提高电极的空间选择性以实现精准神经调控，多触点表面电极和神经内电极成为重要研究方向。Aristovich等^[21]基于大型动物绵羊模型验证了多触点表面电极的性能，通过配置不同的触点以选择性激活支配心脏和肺的迷走神经束，分别实现了心率和呼吸频率的控制。Horn等^[7]利用粘性水凝胶多触点电极包裹大鼠颈部迷走神经，发现cVNS在限制对心血管系统影响的同时，在腹部迷走神经产生电活动，证明了水凝胶多触点电极的空间选择能力。Strauss等^[8]研发了面向颈部迷走神经的神经内电极，也为神经束的选择性刺激提供了更精确的手段。然而，集成新型空间选择电极的cVNS技术在血糖调节和糖尿病干预方面的作用仍有待验证。

1.2. 腹部外周神经刺激

为了尽可能降低刺激颈部迷走神经引起的“脱靶效应”，腹部迷走神经主干及靠近肝脏、胰腺的迷走神经、交感神经分支成为电刺激调节血糖和干预糖尿病的潜在靶点^[22]，刺激参数、刺激模式等调控策略因直接影响干预效果而成为研究焦点。Yin等^[9]指出小于40 Hz的低频腹部VNS可以降低T2D大鼠的血糖，而5 Hz时VNS的降糖作用最为显著，这可能与交感-迷走张力失衡状态的改善、胰岛素敏感性的增加以及胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的释放有关。Payne等^[10]在传统刺激模式的基础上提出了低频、高频、传出、传入等刺激策略。在后续清醒、自由活动T2D大鼠模型试验中，通过对植入腹部迷走神经前干的中间电极对施加26 kHz高频脉冲、对远端电极对施加15 Hz低频脉冲，以阻断迷走神经传入通路来实现传出迷走神经通路的有效激活^[11]，一定程度上证实了新调控策略调节血糖的可重复性、作用持久性及安全性。

而针对自身免疫性疾病T1D，Guyot等^[12]首次利用低频、低幅电流刺激小鼠胰腺交感神经，通过诱发T1D小鼠胰腺淋巴结中T细胞和B细胞的积累、促炎性细胞因子表达减少、抗原交叉呈递抑制等一系列免疫调节作用，延缓T1D病程进展。这项极具创新性的工作为胰腺交感神经电刺激治疗自身免疫系统疾病T1D提供了新的可能的技术方案。Waataja等^[13]基于新型的靶向双迷走神经调控技术同时刺激T2D大鼠的肝脏和腹腔迷走神经分支，发现T2D大鼠的葡萄糖耐受显著改善。该研究首次实现了迷走神经两个靶点的同时独立干预，证实了其增强血糖控制的可行性，为血糖水平调节和T2D干预提供了一种潜在的精准调控策略。然而，将电极植入到腹部、肝脏、胰腺等迷走神经分支上往往需要进行相对复杂的手术，手术收益可能低于手术风险。因此，有必要开展进一步研究，评估在肝脏、胰腺等迷走神经分支水平植入电极进行靶向VNS的最优调控策略并将其调节血糖的效应最大化。

1.3. 耳迷走神经刺激

taVNS利用脉冲发生器输出特定幅度、脉宽、频率的电流脉冲，经耳部电极对耳甲这一体表唯一具有迷走神经传入纤维分布的区域进行刺激，通过干预迷走神经耳支这一外周通路调节脑干、丘脑、大脑皮层等中枢神经系统的功能，进而影响糖代谢，具有非侵入性的优势和更高的安全性。Yu等^[14]发现taVNS可使T2D大鼠减重，并有效地降低和稳定维持血糖水平。Zhang等^[15]进一步指出taVNS可显著改善T2D大鼠的高血糖状况和增加血清胰岛素浓度，在延迟T2D的发生和抑制疾病进展方面具有良好的效果。taVNS技术在T2D大鼠模型上展现了不俗的血糖调节和糖尿病治疗能力，也为人体试验的开展提供了借鉴。Vosseler等^[16]在15例健康受试者口服葡萄糖耐量测试过程中进行taVNS，发现在整个150 min的刺激过程中，受试者的葡萄糖水平、胰岛素分泌、胰岛素敏感性没有显著变化。与此结果不同，Kozorosky等^[17]在研究健康人即时taVNS的糖代谢效应时，指出taVNS在无热量摄入的情况下，能够降低血糖水平，但对胰岛素、胰高血糖素则无明显影响；而在有热量摄入时，可导致血糖和胰岛素水平升高。taVNS因其非侵入的特点是最容易被广大糖尿病患者接受的神经调控疗法，但受纳入样本量、试验范式、刺激参数、“安慰剂”效应等因素的影响，taVNS调节血糖的作用仍不明确。未来可结合心率变异性分析等自主神经功能无创评估方法开展taVNS干预糖尿病的随机双盲对照试验，进一步阐释taVNS的自主神经功能和糖代谢调控效应。

2. 超声神经调控

低强度聚焦超声（low-intensity focused ultrasound，LIFU）是新型的非侵入式神经调控技术，主要通过机械效应、空化效应对目标靶区的神经元活动进行调控，在神经元的激活和抑制、神经和组织的再生、认知和行为的改善方面发挥着重要作用^[23]。与传统需要手术植入电极的神经调控技术相比，LIFU突破了目标靶区或神经尺寸的限制且规避了植入套件的后期管理环节。此外，LIFU技术克服了taVNS、经颅磁刺激及经颅直流电刺激等空间分辨率低以及难以作用于深部组织的缺点。超声神经调控技术通过超声刺激肝脏、胰腺、腹部等核心外周器官、组织，激活肝-脑通路、糖代谢通路，促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，实现血糖水平的有效干预，凭借其非侵入性、高空间分辨率、强穿透性等优势在糖代谢调控领域备受关注，如表2^[24-28]所示。

表 2. The effects of ultrasound neuromodulation on regulation of glucose metabolism.

超声神经调控的糖代谢调控效应

文献	研究对象	刺激靶点	刺激参数	研究结论
[24]	大鼠	脾、肝叶、肝门	频率1.1 MHz，脉冲重复周期0.5 ms，脉冲平均强度最大98.61 W/cm2	脾超声刺激不影响血糖水平；肝门超声刺激对脂多糖诱导的高血糖具有抑制作用，而刺激肝叶则没有这种抑制作用
[25]	T2D大鼠、小鼠和猪	肝门	频率1.1 MHz，脉冲重复频率5 Hz，空间峰值脉冲平均强度125.7 W/cm2	pFUS可维持T2D动物循环血糖至正常水平，增加外周组织葡萄糖摄取和糖原积累，改善葡萄糖耐受和胰岛素敏感性
[26]	T2D大鼠	腹部中脘穴	频率1 MHz，脉冲重复频率15 Hz，空间峰值脉冲平均强度7.21 W/cm2	超声刺激5 min内血糖水平降低，β-内啡肽浓度升高，胰岛素浓度呈上升趋势
[27]	健康人和肥胖患者	腹部	频率1 MHz，强度1、5、7.5、10 W/cm2	从患者腹部前端直接施加的5 W/cm2超声可为胰腺提供最佳压力并诱导T2DM的治疗效果
[28]	T2D患者	肝门	频率2.28 MHz，脉冲重复频率3.7 Hz，脉冲长度200 μs，空间峰值脉冲平均强度488.92 mW/cm2	空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗评分降低

早期研究证明了超声刺激调控糖代谢的频率和位置选择性，为超声神经调控技术调节血糖水平提供了理论和实验基础^[24]。Cotero等^[25]在后续研究中证实：T2D大鼠、小鼠和猪等多种动物模型在外周聚焦超声刺激（peripheral focused ultrasound stimulation，pFUS）作用下均表现出可重复的血糖降低。此外，每天3 min的慢性pFUS，不仅可以提高外周组织尤其是骨骼肌的葡萄糖摄取、利用和糖原积累，而且能够全面改善葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，这与下丘脑神经肽（neuropeptide Y，NPY）通路标记物的下调有关，而离子通道肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（tumor necrosis factor receptor associated protein 1，TRAP1）在代谢控制环路中对超声刺激的转导不可或缺。因此，通过pFUS靶向调控肝-脑自主神经通路以预防或逆转糖尿病的高血糖，具有潜在的巨大临床转化效益。Chang等^[26]通过改变刺激靶点对干预糖尿病的超声神经调控技术进行优化，明确给予T2D大鼠腹部中脘穴超声刺激5 min即可使血糖浓度平均下降11.5%，多次超声干预可致血糖水平连续3周下降，并改善葡萄糖耐受。此外，血液分析发现单次超声刺激能使β-内啡肽的浓度平均升高58.1%，这可能是诱导胰岛素分泌增加进而降低血糖水平的作用机制。

基于临床前研究的经验，Saab等^[27]将仿真技术与超声神经调控技术结合，利用正常体重和肥胖青少年的计算机断层扫描（computed tomography，CT）图像构建人体腹部模型，并分析1 MHz超声以不同角度入射对模型胰腺及其周围组织峰值压力和温度的影响，提出从患者腹部前端直接施加5 W/cm²功率的超声可向胰腺提供一致的声压，并能有效地诱导临床前模型中的胰岛素释放，一定程度上证实了非侵入式超声在T2D临床治疗中的可行性。近期Ashe等^[28]完成了pFUS治疗T2D的Ⅰ期临床试验，为糖尿病的超声神经调控疗法提供了初步的临床证据。因此，通过适当剂量的非侵入性超声进行靶向神经调控可以降低血糖水平，改善葡萄糖耐受性以维持葡萄糖稳态，以pFUS为代表的超声神经调控技术很可能在未来糖尿病干预治疗中发挥出重要作用。

3. 光遗传学方法

光遗传学是一种光控基因技术，通过可控光对编码光敏蛋白进行靶向刺激，操控细胞生理活动及功能，以解析神经环路和信号网络^[29]。由于光源及其刺激参数的高度可控性，使得光遗传学工具与传统的神经电刺激、超声刺激等神经调控技术相比具备细胞特异性、高时空分辨率、高灵敏度及快速可逆等明显优势，开辟了中枢神经系统、心血管系统、内分泌系统、消化系统、免疫系统等疾病治疗的新研究范式。

如表3^[30-37]所示，Zhang等^[30]将贝氏硫细菌可光活化的腺苷酸环化酶（photoactivatable adenylyl cyclase from the bacterium Beggiatoa，bPAC）基因递送至小鼠胰腺β细胞，用470 nm蓝光照射可诱导bPAC表达和激活，在不影响细胞活力和增殖的同时促使胰岛素释放增加，显著改善了T1D小鼠的糖耐量和高血糖，且效果与促泌素相当。Fontaine等^[31]也证实473 nm蓝光照射颈部迷走神经可诱导血浆胰岛素水平显著升高，而对胰腺进行光刺激时，胰岛素浓度升高的同时伴血糖水平快速下降。相关研究为解析糖代谢稳态的机制和开发糖尿病疗法提供了精确有效的技术手段。针对基因脉冲震荡表达精密控制技术难题，Li等^[32]发明了生物发光能量共振转移技术，并开发了细胞基因表达调控系统，利用分子内能量转移激活光敏底物发出460 nm蓝光，进而启动基因转录与表达。该光遗传学系统用于T1D小鼠可激活胰岛素的脉冲式表达，降低血糖水平和改善葡萄糖耐受，疗效可持续13天，且与光敏底物的剂量存在相关性。上述技术创新不仅为探索糖代谢调控网络提供了新型手段，也为基于光遗传学技术的精准血糖调节和糖尿病干预提供了极具价值的工具。

表 3. The effects of optogenetic stimulation on regulation of glucose metabolism.

光遗传学刺激的糖代谢调控效应

文献	研究对象	调控靶点	刺激参数	研究结论
[30]	T1D小鼠	MIN6 β细胞	465 nm，13 W	光照射移植
[31]	正常小鼠	胆碱能轴突	473 nm，脉宽5 ms，20 Hz，45 mW，刺激25 min	胰腺和颈部迷走神经光刺激均导致胰岛素水平升高
[32]	T1D小鼠	HEK293T细胞	460 nm，1.4 W/m2	蓝光调控胰岛素表达，降低T1D小鼠血糖水平
[33]	T1D小鼠	FAID细胞	730 nm，10 mW/cm2，每天约2 h，持续40 d	远红光照射胰岛素水平升高，降低血糖水平及糖化血红蛋白浓度
[34]	T1D小鼠	iβ细胞系	白光，2～5 mW/cm2，15 min	15 min白光照射胰岛素水平升高，葡萄糖浓度降低，维持餐后血糖稳态
[35]	糖尿病小鼠	HEK-293、RIN-m5F细胞	980 nm	近红外光照射增加GLP-1和胰岛素释放，降低血糖水平
[36]	小鼠	Erα神经元	473 nm或589 nm，脉宽5 ms，频率40 Hz，持续 1 h	蓝光和黄光分别作用于葡萄糖激活和抑制神经元均可提升血糖水平
[37]	小鼠	ARC POMC神经元	473 nm，脉宽25 ms，频率20 Hz，3 s间隔，持续1 h	光照肝脏投射黑素皮质能通路使血糖升高

除了改进光遗传学工具中光的波长对血糖调节效应进行优化之外^{[33, 38]}，通过电子信息技术、生物材料和光遗传学融合控制糖代谢过程，推动光遗传学调控血糖的研究向前迈了一大步。Mansouri等^[34]利用光可激活受体黑素在光照下诱导钙离子内流和细胞膜去极化原理构建了基于智能手机的iβ细胞胰岛素释放系统。该系统可在15 min后响应智能手机白光照射，重复、可逆地分泌胰岛素。用智能手机的手电筒对植入微胶囊iβ细胞的T1D小鼠进行照射，可促进胰岛素分泌继而快速逆转高血糖。不久的将来，这种自发释放胰岛素的非侵入性iβ细胞系统可能在血糖调节、糖尿病干预中发挥作用。Lu等^[35]设计了一种可逆纳米探针与光基因工程化细胞共同包裹的水凝胶，它能够动态监测血糖水平并自适应调节光强，避免光基因的过度表达，实现GLP-1、胰岛素分泌的精准调控。利用980 nm近红外光照射植入水凝胶的糖尿病小鼠，光敏蛋白激活后诱发下游级联通路合成GLP-1并促进β细胞释放胰岛素进行血糖调节。尽管距临床应用尚需时间，但这种葡萄糖敏感的纳米探针为基于光遗传学技术的闭环血糖调节提供了新的思路和工具。

利用光遗传学技术调控不同的靶点，对糖代谢的影响也不尽相同。He等^[36]则发现基于光遗传学技术的蓝光激活小鼠下丘脑弓状核中后亚区的糖抑制神经元，或者黄光抑制小鼠中脑中缝背核的糖兴奋神经元，可使正常小鼠的血糖升高。Kwon等^[37]在确定肝脏投射黑素皮质能通路的基础上通过蓝光调控，诱导小鼠肝脏糖异生酶表达增加继而提升了血糖水平。由此可见，光遗传学方法不仅对糖尿病有潜在的治疗价值，而且也为低血糖的干预提供了可能的技术途径。

4. 存在的挑战及问题

由于神经调控技术本身的局限性、糖代谢调节过程和糖尿病病理机制的复杂性，使得神经调控技术在血糖调节和糖尿病干预的临床应用方面仍有很多问题亟待解决。

神经调控技术调节血糖和干预糖尿病的作用机制有待进一步阐释。尽管现在VNS、交感神经刺激、taVNS、超声神经调控、光遗传学工具在诱导糖代谢相关激素分泌、血糖水平调节、胰岛素敏感性及糖耐量改善方面得到了认可，但相关作用机制尚未完全阐述清楚，这就需要重点关注糖代谢调节的神经网络和神经环路等关键基础^[39]，进一步明确病理机制和作用机制，提升神经调控治疗糖尿病效果的可靠性、稳定性与可重复性。

基于神经调控技术的糖尿病干预治疗尚无系统规范的临床试验研究验证。通过综述我们发现，目前基于电、声、光等物理因子的外周神经电刺激、超声刺激、光遗传学刺激等血糖水平调节、糖尿病干预研究，主要以T1D、T2D糖尿病动物模型为对象。试验动物模型克服了时间和空间的局限，有助于我们了解糖尿病的病理生理特征、糖代谢调控机制、神经调控技术调节血糖的作用机制以及相关产品的安全性和有效性。但不可否认的是临床前试验到临床应用尚有距离，动物与人在生理、解剖等方面存在种属差异，诱导的疾病模型必然与人类疾病存在差距。这就要求我们充分认识基于糖尿病动物模型的神经调控研究所获得数据的局限性，解决数据的解释、推理及向临床试验转化的困难，进而推动基于神经调控技术的糖尿病干预临床试验的开展。

基于神经调控技术的有效糖尿病干预治疗调控策略仍不明确。个体差异、不同物理因子、不同作用靶点、不同刺激参数以及不同调控时长均可能对最终的血糖水平产生不同程度甚至截然相反的影响^{[6, 9-11]}。针对具体的糖尿病特征，从神经调控的神经、内分泌、免疫等系统的全局、综合效应入手，整体分析其糖代谢调控效果，构建融合个性化刺激靶点和刺激处方的有效调控策略是当前神经调控技术治疗糖尿病面临的巨大挑战，也是需要尽快突破的瓶颈。

改进和优化用于糖尿病干预的神经调控技术及设备，在实现血糖调控的前提下进一步降低“脱靶效应”和副作用也是该研究领域需要重点解决的问题。无论是植入生物体的刺激器、电极，还是来源于细菌、藻类等的光遗传学工具，均存在生物相容性问题，长期植入存在潜在的安全风险。受现有技术空间分辨率的限制，电、声、光等物理因子作用于生物体很难避免影响目标靶区之外的神经、组织、器官。新型植入物材料的开发以及非侵入、反馈式和智能化神经调控设备的研制，可能为安全、精准神经调控干预糖尿病提供可行思路。而关于静态电磁场能够提高T2D小鼠胰岛素敏感性、降低血糖的发现^[40]，则有可能挖掘出电磁场神经调控这一新的糖尿病干预技术。

5. 总结展望

分析上述存在的不足，笔者认为用于血糖调节和糖尿病干预的外周神经刺激、超声神经调控、光遗传学等技术未来需要在以下几个方面有所突破：一是探索糖尿病机制及神经调控作用机制，做到“知其然，知其所以然”，开展临床试验研究并规范试验范式，提出面向糖尿病病因的有效神经调控疗法并推动临床转化和推广；二是研究个性化神经调控处方，基于患者个体差异及其糖尿病特征，结合机器学习算法明确神经调控方式、刺激靶点、刺激参数、治疗时间等，形成个性化定制处方；三是创新神经调控技术，通过构建闭环控制模型，以及利用新型的生物材料、芯片、制造工艺等研发智能化神经调控系统，实现糖尿病的精准、动态、自适应干预。总而言之，神经调控技术在血糖水平调节和糖尿病干预研究方面已经展现了不俗的潜力，但同时也面临众多挑战，需要以患者为中心，以创新为驱动，逐步推动神经调控技术的深入研究。相信在不久的将来，神经调控技术能够为糖尿病的干预治疗提供强有力的技术支撑。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘洪运主要负责综述论文的文献收集、整理、分析、论文撰写；王卫东主要负责选题、文献分析、论文指导、修改和审校。

Funding Statement

科技创新——2030“新一代人工智能”重大项目（2020AAA0105800）