多模态影像鉴别中央型肺癌和肺不张研究进展

Abstract

中央型肺癌临床常见，多发生在段支气管以上，由于其多伴发支气管狭窄或阻塞，故易引发肺不张。准确区分肺癌与肺不张，对于肿瘤分期、勾画放疗靶区以及评价疗效均具有重要意义。本文就如何基于多模态影像划分中央型肺癌与肺不张边界，对国内外文献进行回顾，以期总结经验、展望发展方向。

0. 引言

中央型肺癌（central lung cancer，CLC）的肿瘤细胞起源于肺段及肺段以上支气管，多伴发肺不张^[1]。由于肿瘤与肺不张的密度颇为相似，基于常规电子计算机断层扫描成像（computed tomography，CT）难以准确划分其边界，为后续肺癌分期、勾画放射治疗肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）以及评估疗效带来困难。本文对近年来使用超声、核磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）、X线片、CT、正电子发射断层显像/CT（positron emission tomography/CT，PET/CT）等影像学方法鉴别中央型肺癌和肺不张的研究进行回顾，以期总结经验并梳理改进及发展方向。

1. 超声

由于肺部气体的存在，不利于超声波穿透到组织深部，使得超声在肺部检查上的应用受到限制。尤其是对于中央型肺癌的检查，因其靠近肺门，受外部气体遮挡较多，故常规超声检查不能清晰分辨出肿瘤与肺不张。近年来，超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）的出现，使利用超声鉴别中央型肺癌与肺不张成为了可能。超声造影，是指通过肘静脉注射造影剂后，使后散射回声增强；根据此原理，可以更为清晰地显示正常组织和病变组织的血流情况，相比常规超声具有更高的分辨率、灵敏度和特异性^[2]。周美君等^[3]认为可通过分析增强模式及强化程度来区分肿块和肺不张。由于造影剂首先进入肺动脉，然后进入支气管动脉，而胸部恶性肿瘤的血管供应主要来自支气管动脉，对比而言，正常肺组织的血流量同时来自肺和支气管动脉，故肿瘤平均强化程度明显低于肺不张组织^[3-4]，这正是区分肿瘤与肺不张组织的理论基础。在Liang等^[5]的研究中也得到了相同的结论，其结果显示在伴有肺不张的中央型肺癌中，与常规超声组相比，超声造影组区分肿瘤和肺不张的能力更高，达到了31.5%；而常规超声组仅为7.6%。

虽然超声检查对诊断肺不张及中央型肺癌具有方便快捷、无辐射等优点，但在鉴别中央型肺癌与肺不张方面，仍然需要超声造影提供血供信息才可以明显区分二者^[6-7]。并且，对于肺部一些不紧贴胸壁的病灶及肺部含有气体空腔的病灶，在超声检查中仍然难以准确显示^[8]。

2. MRI

MRI没有电离辐射，并且具有较高的软组织对比度和高空间分辨率，是用于区别肺癌和肺不张的有效工具。乔香梅等^[9]及谢青等^[10]分析了常规MRI区分肺不张和肿瘤的能力，在前者研究的33例患者中，T2加权成像（T2-weighted imaging，T2WI）及T1加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）对肺癌和肺不张的鉴别率分别为72.73%、36.36%；后者研究了48例肺癌并肺不张患者，其中T2WI及T1WI对两者区分的鉴别率分别为64.6%、12.5%。综合两项研究的结果，一致认为，T2WI序列比T1WI序列更有效，并且在可区分的病例当中，肿瘤信号强度低于肺不张组织。

扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）主要反映水分子的弥散能力，故其可以用来表示肿瘤细胞的排列紧密程度，即肺部肿瘤细胞之间由于排列紧密，细胞间隙减小，分子运动受限，DWI显示高信号，相应的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）则显示为低信号；而阻塞性肺不张细胞之间排列相对疏松，因此DWI表现为低信号，则ADC表现为高信号；这是利用DWI区分肿瘤组织和肺不张的重要基础^[9]。谢青等^[10]研究了48例中央型肺癌并阻塞性肺不张的患者，在所有患者中肺癌的DWI信号均高于肺不张，且DWI图像的对比噪声比（contrast noise ratio，CNR）显著高于常规T2WI图像，这增加了肺癌和肺不张之间的可区分性。

随着精确放疗的普及，对于不能行手术的中央型肺癌并阻塞性肺不张病例，只有准确区分两者的边界，才能勾画肺癌可见GTV，进而实现对肺癌细胞精准射线打击的同时保护正常肺组织。Zhang等^[11]研究了多个MRI图像序列，包括T1WI、T1WI增强、T1WI增强延迟、T1WI增强（10 min）、T2WI和DWI序列。在T1WI增强序列中，由于造影剂在肿瘤组织中停留时间较肺不张组织短，故T1WI增强（10 min）序列优于其他增强序列，可用于辅助勾画肺癌伴肺不张的GTV。而该研究使用CT序列及不同MRI序列对GTV体积进行勾画时发现，CT序列、T1WI增强（10 min）序列、T2WI序列和DWI序列的中位数分别为139.9、101.40、105.50和107.00。该结果表明，T1WI增强（10 min）、T2WI和DWI序列所勾画的GTV体积小于CT序列所勾画的体积，故该研究认为，T1WI增强（10 min）、T2WI和DWI序列有助于提高肺癌伴肺不张GTV勾画的准确性。总之，与CT相比，MRI可以更加清晰地显示软组织，加上其多参数成像功能，为区分肺癌与肺不张提供了更多的可能性。

当然，MRI也存在着一定的局限性，比如：由于MRI需要采集多个序列导致成像时间较长；另外，呼吸和心跳会产生较大的呼吸运动伪影；除此之外，MRI相比CT检查价格昂贵等，导致MRI技术未能在肺部检查领域更为顺利地广泛展开其应用。

3. X线片

胸部X线片由于具有检查简单、价格低廉等优点，是临床进行胸部检查的首选方法。由于人体双肺内含有丰富的气体，与胸壁的软组织、血管及骨骼形成天然的对比度，因此利用X射线可以清晰地辨别肺组织及肺内的病变。

中央型肺癌在X线片上的影像学表现较为局限，主要表现为肺门区肿块，有时肿块远端可见肺不张。其中，肺门区肿块在X线片上的直接征象，表现为靠近肺门的边界较清的不规则软组织肿块影；间接征象多因为支气管管腔被肿瘤阻塞而出现，表现为经典的阻塞性肺气肿、阻塞性肺炎及阻塞性肺不张，即“三阻征”。与此同时，在 X线片上也可以较为明显地观察到肺不张，其直接征象为尖端指向肺门的三角形（也可为圆形等其他形状）肺组织；间接征象主要包括患侧肋间隙变窄、膈肌抬高，或患侧胸廓较对侧缩小、纵膈向患侧移位等。当出现肺不张并肺门淋巴结肿大时，征象表现为典型的“反S征”，以右肺上叶出现肺不张时该征象最为显著。其中，肺门区肿块及支气管阻塞时出现的阻塞性肺不张，被认为是确诊中央型肺癌的有力证据^[12]。

陈剑贤等^[13]回顾性研究了60例中央型肺癌并肺不张患者，这些患者均行CT及X线片检查。该研究结果表明，行CT检查后，确诊中央型肺癌的准确率为93.33%；行X线片检查后，确诊中央型肺癌的准确率为73.33%。相比CT检查，由于X线片检查密度分辨率不足，无法准确区分肺癌与肺不张组织，这使得X线片在临床应用上有所局限。但是许恺等^[14]研究表明，对于中央型肺癌的检出，相比只进行X线片检查（准确率达60.22%）或只进行CT检查（准确率达84.95%），X线片检查与CT检查相结合的方式有着更高的诊断率及准确率，准确率可达93.55%；尤其用于检测早期中央型肺癌时，优势更为突出。但是，在医疗条件相对落后、诊断条件有限的基层医疗单位， X线片检查作为初诊的参考技术，仍具有不可替代的价值。

4. CT

自CT检查问世以来，因其具有较高的时空分辨率，在医学领域的应用日益广泛，其相应的各项技术也得以飞速发展。目前，CT检查已成为临床上诊断肺癌常用的医学影像学检查方法。

4.1. 多层螺旋CT

中央型肺癌发生的初期，病灶多局限于支气管内，导致早期中央型肺癌临床表现较为隐匿，病灶检出率较低。早期中央型肺癌在CT影像上主要表现为：支气管壁不规则增厚和管腔内结节，导致支气管狭窄甚至截断^[15]。

CT多平面重组（multi-planar reformatting，MPR）及三维容积重组技术为早期中央型肺癌的诊断开辟了新的途径^[16-17]。Quint等^[18]研究发现，MPR技术用于支气管病变诊断的敏感性为93%、特异性为100%、准确率为94%，该结果表明MPR技术可以明确支气管狭窄及阻塞的部位。当中央型肺癌进展至中晚期时，肺门区可见不规则肿块，其间接征象和X线片上的表现一致，即“三阻征”。这表明CT检查可以更加清楚地显示支气管、纵隔及肺门的病变情况。

在此基础上，增强CT检查有更大的潜力区分肺癌与肺不张^[19]。Qi等^[20]及Onitsuka等^[21]使用动态增强CT来识别肺癌和肺不张组织，瘤肺界面的检出率为80%，而常规增强CT的检出率为40%。因此，临床建议患者行动态增强CT检查，以更加明确肺不张与肺癌各自血液供应的关系，为确定肿块大小提供依据。

4.2. 能谱CT

随着能谱CT逐渐应用于临床，使得CT在区分中央型肺癌与阻塞性肺不张中更具优势。能谱CT具有多参数成像的特点，其经过后处理可以得到多种图像，主要包括：虚拟单能图像（virtual monoenergetic images，VMIs）、虚拟平扫（virtual non-contrast，VNC）、碘浓度（iodine concentration，IC）测量及原子序数（Z）图等^[22-23]。随着能谱CT的快速发展，可以有效地提高软组织对比度，有利于病灶的显示。何小群等^[24]及傅志颖等^[25]研究发现，软组织对比度的提高可以利用双能CT的优化CNR技术来实现，这一技术的应用可以较好区分中央型肺癌与阻塞性肺不张。方家杨等^[26]对30例中央型肺癌合并肺不张患者进行双能CT检查，并以PET/CT作为参考标准，发现在动脉期和静脉期上，肺不张的IC、归一化IC（normalized IC，NIC）、能谱斜率（slope rate of the spectral curve，λHu）、原子序数和归一化原子序数（normalized Z，nZ）均显著高于肺癌，且静脉期 40 keV VMIs单能+（monoenergetic+，mono+）图像区分肺癌和肺不张鉴别能力好于其动脉期图像。裴丽美等^[27]发现在50 keV 图像上进行观察时，病灶具有更好的碘CNR以及主观肿瘤分界。这些研究均证明了双能CT利用其特有的后处理图像，可以为区分出中央型肺癌与肺不张边界提供新的方法。

另外，不同成像技术相结合的方式也提高了区分肺癌与肺不张的诊断能力。何小群等^[24]使用融合IC图（IC map，ICM）的最佳单色图（the best monochromatic image，BMI），即最佳单色—碘基融合图（BMI-ICM）对瘤肺交界进行检测，检出正确率达到95.2%。这表明BMI与优化CNR技术相结合重建出的图像有着更高的对比度，有利于区分肺癌与肺不张组织。

不同于超声、X线片技术，基于CT对肺癌和肺不张进行区分还存在一个优势，即对需要接受放射治疗的患者来说，可以直接在CT影像进行GTV勾画，并以此进行放疗计划的设计，引导射线的精准施照。而且，近年来蓬勃发展的质子重离子放疗，对基于CT影像GTV的精确勾画、人体组织的阻止本领评估提出了更高的要求，而能谱CT在区分肿瘤和肺不张的基础上，可用于生成阻止本领比（stopping power ratio，SPR）图像，进而更准确地评估粒子线在人体沉积辐射剂量，也可用于评估粒子放疗后的疗效评价，从而进一步提升个体化放疗精度。

5. PET/CT

PET/CT检查是一种功能成像方法，可以在常规CT检查之前发现病灶内部功能性的变化，为肺癌的早期诊断提供功能及形态学上的信息^[28]。此前的研究显示，当中央型肺癌并肺不张患者注入放射性核素¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-fluorodeoxglucose，¹⁸F-FDG）后，肺不张组织中¹⁸F-FDG的摄取强度在低到中等强度之间，普遍低于肿瘤组织¹⁸F-FDG的摄取强度，即肿瘤组织的最大定量标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）明显高于肺不张组织^[29-30]。因此PET/CT较常规CT增强检查能更加准确区分中央型肺癌与肺不张组织的边界，提高临床肺癌分期的准确性，故可做为分界的金标准^[31]。

借助PET/CT对肿瘤与肺不张边界进行区分，在放疗GTV勾画方面的应用也日益受到临床研究者们的广泛关注。宋志雨等^[32]研究结果显示，采用PET/CT对GTV进行勾画时，可以较为清晰地勾画出肿瘤边界；其研究数据表明，以PET/CT勾画的GTV体积均值为（75.74 ± 1.48） cm³，小于以CT勾画的GTV体积均值（85.10 ± 1.22） cm³。这进一步证明了PET/CT在区分中央型肺癌与肺不张上具有优势。值得注意的是，基于定量标准摄取值（standard uptake value，SUV）勾画GTV通常用于确定放射治疗计划中肿瘤边缘。目前，应用较多的是阈值法，即认为选择SUVmax的40%~50%作为病变存在的阈值，可用以勾画GTV^[33]。

另外，PET/CT获得的功能信息还可以用于治疗结果评估。宋颖秋等^[34]对36例非小细胞肺癌患者进行了研究，这些患者均进行PET/CT检查，在CT图像上勾画放疗目标区域，并对治疗效果进行随访。该研究发现，使用PET/CT图像进行放疗GTV勾画后，非小细胞肺癌合并肺不张患者有生存获益趋势，其中肺不张复张程度是影响其生存的独立预后因素。这间接支持了PET/CT在判定原发肿瘤、区域淋巴结、远处转移（primary tumor，regional lymph nodes，metastasis，TNM）分期以及区分肺癌和肺不张方面更具优势。然而，当¹⁸F-FDG摄取相对较低、肿瘤存在明显坏死区域或肿瘤随呼吸运动时，即使有PET/CT的辅助，仍然很难准确划定肿瘤边界^[35]。

6. 展望

应用超声、MRI、X线片、CT、PET/CT等不同的影像学方法准确区分中央型肺癌和肺不张对肿瘤分期、临床疗效评估具有重要意义。不同的影像学方法鉴别中央型肺癌和肺不张的优缺点，总结如表1所示，每种检查方式均具有不断改进的潜力。

表 1. Different imaging modalities for CLC and atelectasis with different advantages and disadvantages.

不同影像学方法鉴别中央型肺癌和肺不张优缺点

检查方法	优点	缺点
超声	CEUS 具有更高的分辨率、灵敏度和特异性；方便快捷、无辐射	对肺部含有气体空腔的病灶无法准确显示
MRI	软组织分辨力及空间分辨率高；具备多参数成像功能	成像时间长；呼吸、心跳会产生运动伪影
X 线片	检查简单、价格低廉	密度分辨率不足
CT	密度分辨率高；能谱 CT 具有多参数成像功能	软组织分辨力低
PET/CT	功能成像，可提早发现病灶内部功能性变化	扫描时间长；18F-FDG 特异性较低

与CT相比，MRI具有更好的软组织对比度及更高的空间分辨率，可以作为CT检查的重要补充。Karki等^[36]及Kumar等^[37]选择在MRI的特定序列上进行GTV勾画，即在T1梯度回波容积插值屏息扫描（volumetric interpolated breath-hold examination，VIBE）序列上进行勾画，最终认为T1增强VIBE序列更有助于识别肿瘤边界。另外，基于快速自旋回波（fast spin‐echo，FSE）的DWI成像技术已用于肺部成像的研究。通常DWI序列的获取是通过平面回波成像（echo‐planar imaging，EPI）技术得到的，与FSE的DWI图像相比，通过EPI的DWI图像存在图像失真的问题。由于FSE技术具有更长的采样窗口、更高的体素带宽和更少的空间失真，刚好可以弥补EPI技术的缺陷，从而减少DWI图像的畸变程度，提高了基于DWI图像勾画GTV体积的准确度。Tyagi等^[38]研究了基于FSE和EPI的DWI序列在肺癌方面的应用，结果显示，基于EPI的DWI平均畸变为（13.72 ± 8.72） mm，基于FSE的DWI平均畸变为（0.61 ± 0.40） mm，这表明基于FSE的DWI序列有着更准确的几何精度。由于DWI序列的CNR高于常规T2WI图像，同时基于FSE的DWI序列又具有更高的几何精度，这在一定程度上提高了肺癌和肺不张之间的可区分性，有助于提高肺部GTV体积勾画的准确度。

双源CT的多参数成像功能，在以CT图像为基础的GTV勾画中展现出很好的应用价值。有研究测量并比较了不同增强时期肺癌与肺不张的IC值，发现在94.38%的肺癌患者中，肺不张的IC值要高于肺癌^[24]。Gupta等^[39]研究发现IC值能更准确地反映肿瘤血容量，是确定肿块恶性程度更为可靠的参数。IC值或许可以作为中央型肺癌与肺不张鉴别的另一个有效定量指标。因此，双源CT为鉴别中央型肺癌和肺不张提供了新的方法，有助于更为准确地勾画放疗GTV。

目前，最常用的PET/CT示踪剂为¹⁸F-FDG，但由于¹⁸F-FDG在感染和炎症过程中的非特异性摄取，特异性较低，导致在鉴别肿瘤与炎症方面受到限制。Krarup等^[40]在研究接受常规分次放疗的患者中发现，与¹⁸F-FDG PET/CT相比，¹⁸F-氟代胸苷（¹⁸F-fluorothymidine，¹⁸F-FLT）PET/CT具有优越的特异性（100%）和阳性预测值（61%）（P = 0.015 6）。¹⁸F-FLT较高的特异性弥补了¹⁸F-FDG的缺陷。另外，由于PET/CT扫描时间长，呼吸运动产生的伪影严重影响GTV的勾画，四维PET-CT可以在很大程度上解决该问题^[41-42]。有研究表明，DWI在区分癌性组织与非癌性组织方面比PET/CT更具有优势^[43]。PET/MRI是用于肺部肿瘤的新的成像方式。与Tyagi等^[38]的研究方法不同，Besson等^[44]采用反相位编码的方法来减少DWI的EPI失真，Tyagi等^[38]用该方法成功解决了12名肺癌患者的DWI失真问题，因此基于该方法获取的DWI序列有助于GTV体积的勾画。

近年来，随着影像组学的不断发展，其应用潜力也在不断发掘。Chai等^[45]借助增强CT影像组学特征来区分肺癌与肺不张，可以快速准确勾画放疗GTV和危及器官，有助于肺癌并肺不张患者放疗计划的制定。然而，影像组学在临床上的应用还存在一定的局限性，例如基于影像组学提取的特征缺乏可解释性等。未来，借助空间分辨率更高的技术，如相衬CT等，将有助于探明影像组学的生物机制，进一步提升其在临床上的应用价值。

随着人工智能与大数据在医学领域的应用越来越广泛，二者相结合可以对更高维度的信息进行处理。未来，通过人工智能与影像技术结合的方法，或可提高中央型肺癌和肺不张的区分能力及中晚期癌症患者的生存率，以实现精准医疗的目标。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘田野主要负责文献调研、论文撰写；朱健主要负责论文修订和指导；李宝生主要负责论文审校。

Funding Statement

国家自然科学基金（82172072）；山东省自然科学基金（ZR2020LZL001）；山东省人民政府泰山学者青年专家项目（tsqn201909140）

National Natural Science Foundation of China; Shandong Provincial Natural Science Foundation; Foundation of Taishan Scholars