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. 2023 Sep 28;77(Supl 2):S1–S12. [Article in Spanish] doi: 10.33588/rn.77S02.2023217
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SYNAPSES. Estudio observacional europeo para evaluar la seguridad y la efectividad de la safinamida en la práctica clínica habitual: análisis post hoc de la población española del estudio

Jaime Kulisevsky 1,3,✉, Alberto Esquivel 4, Eric Freire-Álvarez 6,7, Juan C Gómez-Esteban 8, Inés Legarda-Ramírez 9, Arantxa Avilés 2, Marina Mata-Álvarez-Satullano 5
PMCID: PMC10831700  PMID: 37752685

Abstract

Introducción.

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva relacionada con la edad que requiere nuevas alternativas terapéuticas. La safinamida, un nuevo tratamiento add-on a la levodopa, afecta positivamente a las fluctuaciones de esta enfermedad al modular los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico. Para investigar más a fondo el uso de la safinamida en la práctica clínica rutinaria europea, el presente análisis post hoc tiene como objetivo comprender el perfil de seguridad de la safinamida dentro de la población española del estudio.

Pacientes y métodos.

Se evaluó a 511 pacientes españoles con EP al inicio, cuatro (±1), ocho (±1) y 12 (±1) meses después de iniciar el tratamiento con safinamida. Se utilizaron la puntuación total de la escala unificada de puntuación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) y la puntuación de la UPDRS III, durante el tiempo en on para medir la gravedad general de la EP y las complicaciones motoras, respectivamente, mientras que la gravedad de los acontecimientos adversos se evaluó siguiendo los criterios de los investigadores.

Resultados.

La safinamida mostró un perfil de seguridad favorable en la población española del estudio, aunque la prescripción a pacientes con enfermedades psiquiátricas y el uso para indicaciones no autorizadas fueron más frecuentes que en la población europea del estudio. En España se observaron mejoras clínicamente significativas en las puntuaciones de la UPDRS cuando se utilizó la safinamida como único tratamiento add-on a la levodopa (el 57,4 y el 53,7% de los pacientes) y cuando se venía de administrar rasagilina (el 55,1% de los pacientes). Las complicaciones motoras se redujeron del 83,2 al 63,3% tras el período de estudio. No se detectaron mayores problemas de seguridad en ningún subgrupo de pacientes, aunque los pacientes con deterioro cognitivo mostraron una frecuencia algo superior de acontecimientos adversos.

Conclusiones.

Este subanálisis respalda el uso de la safinamida como opción segura y eficaz para el tratamiento de las fluctuaciones motoras en diferentes subgrupos de pacientes tratados con levodopa. Sin embargo, la safinamida debe utilizarse con precaución en pacientes con deterioro cognitivo.

Palabras clave: Complicaciones motoras, Complicaciones no motoras, Discinesias, Enfermedad de Parkinson, Levodopa, Safinamida

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno neurológico que más rápido está aumentando actualmente en el mundo [1]; afecta sobre todo a personas de entre 85 y 89 años, y se prevé que imponga una carga socioeconómica cada vez mayor a las sociedades envejecidas [2-5]. La EP se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas y el agotamiento de la dopamina en el cuerpo estriado dorsal, lo cual provoca los íntomas motores y no motores característicos [2,6].

Los medicamentos actuales para la EP ayudan a mejorar los déficits motores asociados a la enfermedad, ya que aumentan la actividad dopaminérgica dentro del cuerpo estriado dorsal [7,8]. Debido a su eficacia y tolerabilidad en las primeras fases de la enfermedad, la levodopa, precursora de la dopamina, es la piedra angular del tratamiento de la EP. Sin embargo, los niveles de levodopa en el cerebro empezarán a fluctuar cada vez más, alternando la reaparición de los síntomas (wearing off) con discinesias de dosis máxima asociadas a concentraciones de levodopa más elevadas [7-10]. Esta situación va empeorando progresivamente con el tiempo [7,11-13]. Aunque existen tratamientos complementarios para superar las fluctuaciones, sigue habiendo una necesidad no cubierta del tratamiento óptimo para la EP [7,14].

La safinamida es un tratamiento add-on a levodopa que ha demostrado su eficacia en el control de las fluctuaciones motoras relacionadas con la EP [14-17]. Ejerce un doble mecanismo de acción único, que comprende la inhibición selectiva y reversible de la monoaminooxidasa B y la reducción de la transmisión glutamatérgica hiperactiva, lo que representa una ventaja clínica importante que puede ser eficaz a la hora de aliviar las fluctuaciones motoras y mejorar las discinesias inducidas por la levodopa [7,16,18-24]. Un grupo de expertos españoles llegó a un consenso sobre los beneficios asociados a la safinamida en el tratamiento de pacientes con EP con fluctuaciones de leves a moderadas, e incluso avanzadas [25].

Conforme a la recomendación de la Agencia Europea de Medicamentos sobre la recopilación de datos de apoyo de la vida real [26], se llevó a cabo un estudio observacional del uso de fármacos denominado SYNAPSES (StudY to observe safiNAmide safety profile and pattern of use in clinical Practice during the firSt post-commErcialization phaSe, Estudio para observar el perfil de seguridad de la safinamida y el patrón de uso en la práctica clínica durante la primera fase poscomercialización) para describir los patrones de tratamiento y la aparición de acontecimientos adversos en pacientes con EP tratados con safinamida en condiciones de la vida real, incluidas poblaciones especiales de pacientes: pacientes mayores de 75 años, con comorbilidades relevantes o con enfermedades psiquiátricas concomitantes [27].

Los objetivos principal y secundario del presente análisis post hoc fueron analizar el perfil de seguridad de la safinamida en la población española del estudio en comparación con el conjunto de datos europeo y abordar si el tratamiento con safinamida puede mejorar las complicaciones motoras en subgrupos específicos de pacientes, respectivamente. Además, se analizó la evolución longitudinal de diferentes fluctuaciones motoras.

Pacientes y métodos

Diseño del estudio

El informe actual es un análisis post hoc de los participantes españoles del estudio SYNAPSES (número de registro EU PAS EUPAS-13745), un estudio de cohortes observacional, multinacional, multicéntrico, retrospectivo-prospectivo en el que se hizo un seguimiento de los pacientes con diagnóstico confirmado de EP idiopática durante 12 meses tras iniciar el tratamiento con safinamida (valor inicial) [27]. Este estudio fue aprobado por las autoridades sanitarias e institucionales locales y europeas, y cumplió con sus requisitos (véase el informe principal).

En el informe del estudio principal se describe detalladamente el protocolo del estudio [27]. En resumen, en la evaluación final se inscribió a 511 de los 532 pacientes españoles de 38 centros de neurología y geriatría especializados en el tratamiento de la EP, tras haber cumplido los criterios de inclusión establecidos (véase el informe principal). A lo largo de 24 meses se fue inscribiendo a los pacientes que cumplieron los requisitos en orden consecutivo sin aleatorización [27]. La decisión de iniciar el tratamiento con safinamida se tomó basándose únicamente en la evaluación clínica y tuvo que tomarse antes de la inclusión de los pacientes en el estudio.

Se evaluó a los pacientes al inicio y cuatro (±1), ocho (±1) y 12 (±1) meses después [27]. Los datos se recopilaron de forma prospectiva o retrospectiva en función del momento de la inscripción.

Mediciones

Las comorbilidades concomitantes relevantes, así como la gravedad de los acontecimientos adversos y su relación con el tratamiento con safinamida, se determinaron según el juicio clínico de los investigadores participantes. Se utilizaron la puntuación total de la escala unificada de puntuación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) [28] y la puntuación de la UPDRS III, durante el tiempo en on para medir la gravedad general de la EP y las complicaciones motoras, respectivamente, en los pacientes tratados con safinamida al inicio y durante cada visita de seguimiento. También se analizaron subgrupos específicos: pacientes que habían sido tratados previamente con rasagilina, altas dosis de levodopa o que tenían safinamida como único tratamiento add-on al inicio del período de observación. En cada paciente, se calculó la dosis diaria equivalente de levodopa total al inicio del estudio como la suma de las dosis equivalentes de levodopa en todas las medicaciones en curso siguiendo el cálculo de las dosis equivalentes de levodopa conforme a los factores de conversión predefinidos (Tabla I) [29].

Tabla I.

Factores de conversión para calcular las dosis equivalentes de levodopa para los medicamentos comúnmente utilizados en la EP [29].

Factor de conversión
Duodopa DD × 1,11
Duodopa (gel de levodopa/carbidopa) DD × 1,11
Levodopa/carbidopa retardada DD × 0,5
Madopar® retardado DD × 0,5
Sinemet® plus retardado DD × 0,5
Sinemet® retardado DD × 0,5
Levodopa/carbidopa DD × 1
Madopar® DD × 1
Sinemet® DD × 1
Stalevo® DD × 1
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DD: dosis diaria de un medicamento que contiene levodopa.

Métodos estadísticos

Debido a la naturaleza observacional de este estudio de datos de la vida real, nuestro objetivo sólo era obtener información sobre el uso clínico cotidiano de la safinamida y no buscar significancias estadísticas entre las distintas condiciones. Para más información sobre los análisis estadísticos de SYNAPSES, consulte el informe principal [27]. Los pacientes con valores faltantes no se excluyeron del análisis ni se sustituyeron sus datos. Las variables categóricas se describen mediante frecuencias absolutas y relativas, mientras que las variables continuas y discretas se expresan como medias y desviaciones estándar.

Resultados

Datos españoles y europeos

Comparación del perfil de los pacientes

Los datos demográficos obtenidos del estudio principal SYNAPSES (datos europeos) [27] y del presente análisis post hoc español (datos españoles) son muy similares, como cabía esperar (Tabla II). Sin embargo, observamos ciertas diferencias menores, pero significativas, entre las dos poblaciones de pacientes que pueden tener más implicaciones. Los pacientes con diagnóstico de parkinsonismo atípico habían sido tratados ligeramente más a menudo con safinamida entre la población española del estudio (1,8%) en comparación con la población europea (0,8%). Además, en España observamos una tendencia a prescribir safinamida a los pacientes con EP menos avanzada. Una mayor proporción de los participantes españoles del estudio estaban en los estadios 1 y 2 de Hoehn & Yahr (66,2%) al inicio del estudio, mientras que la proporción correspondiente de los pacientes europeos fue del 56,2%.

Tabla II.

Datos demográficos. Comparación de los perfiles de los pacientes en el estudio principal SYNAPSES (Europa) y el análisis post hoc de la población española del estudio (España).

Número total de pacientes evaluables Pacientes > 75 años Pacientes con comorbilidades relevantes Pacientes con enfermedades psiquiátricas
España n = 511 (100%) Europa n = 1558 (100%) España n = 131 (25,6%) Europa n = 391 (25,1%) España n = 373 (73,0%) Europa n = 1103 (70,8%) España n = 249 (48,7%) Europa n = 661 (42,4%)
Sexo (n, %) Hombre 289 (56,6%) 961 (61,7%) 59 (45,0%) 221 (56,5%) 200 (53,6%) 665 (60,3%) 119 (47,8%) 356 (53,9%)
Mujer 222 (43,4%) 597 (38,3%) 72 (55,0%) 170 (43,5%) 173 (46,4%) 438 (39,7%) 130 (52,2%) 305 (46,1%)
Edad en la inscripción (años: DE ± media) 68 ± 10,3 68,4 ± 9,7 79,9 ± 3,0 79,7 ± 3,1 70 ± 9,1 70,0 ± 8,7 68,7 ± 9,9 68,3 ± 9,4
Raza (n, %) Caucásica 507 (99,2%) 1543 (99,0%) 131 (100%) 389 (99,5%) 369 (98,9%) 1094 (99,2%) 247 (99,2%) 658 (99,5%)
Otra 4 (0,8%) 15 (1,0%) 0 (0,0%) 2 (0,5%) 4 (1,1%) 9 (0,8%) 2 (0,8%) 3 (0,5%)
Diagnóstico (n, %) EP idiopática 500 (97,8%) 1542 (99,0%) 129 (98,5%) 389 (99,5%) 367 (98,4%) 1094 (99,2%) 243 (97,6%) 653 (98,8%)
Parkinsonismo atípico 9 (1,8%) 12 (0,8%) 2 (1,5%) 2 (0,5%) 5 (1,3%) 7 (0,6%) 5 (2,0%) 6 (0,9%)
EP infantil 2 (0,4%) 4 (0,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,3%) 2 (0,2%) 1 (0,4%) 2 (0,3%)
Tiempo transcurrido desde el diagnóstico (años: DE ± media) 8,1 ± 5,6 7,9 ± 5,3 8,1 ± 5,2 7,9 ± 5,3 8,0 ± 5,5 7,8 ± 5,3 8,9 ± 6,1 8,4 ± 5,5
Tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas (años: DE ± media) 8,9 ± 5,5 8,8 ± 5,5 8,8 ± 4,9 8,9 ± 5,5 8,8 ± 5,3 8,7 ± 5,4 9,5 ± 6,1 9,3 ± 5,5
Edad al inicio de los síntomas (años: DE ± media) 58,6 ± 11,5 59,3 ± 11,0 71,2 ± 5,5 70,9 ± 6,5 60,9 ± 10,2 61,0 ± 10,1 58,8 ± 11,5 58,8 ± 10,7
Estadio Hoehn & Yahr (n, %) 1 20 (4,2%) 82 (5,3%) 1 (0,8%) 5 (1,3%) 16 (4,5%) 45 (4,1%) 6 (2,5%) 21 (3,1%)
2 295 (62,0%) 793 (50,9%) 58 (48,7%) 143 (36,6%) 206 (58,4%) 550 49,9%) 129 (54,4%) 307 (46,4%)
3 139 (29,2%) 421 (27,1%) 52 (43,7%) 144 (36,9%) 114 (32,3%) 325 (29,5%) 85 (35,9%) 215 (32,5%)
4 21 (4,4%) 88 (5,6%) 8 (6,7%) 40 (10,2%) 16 (4,5%) 70 (6,3%) 17 (7,2%) 63 (9,5%)
5 1 (0,2%) 6 (0,4%) 0 (0,0%) 4 (1,0%) 1 (0,3%) 5 (0,5%) 0 (0,0%) 4 (0,6%)
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Los porcentajes (%) se calculan por columnas. DE: desviación estándar; EP: enfermedad de Parkinson; n: número de pacientes.

Una observación de posible relevancia clínica fue que, en España, hubo más pacientes (un 30,9%) cuyo tratamiento con safinamida no se ajustaba a su indicación (es decir, un uso para indicaciones no autorizadas). En la población europea del estudio, sólo el 16,9% de los pacientes tomó safinamida para indicaciones no autorizadas (Tabla III). Esta diferencia se debió principalmente a la prescripción más frecuente de safinamida a pacientes sin fluctuaciones motoras (el 16,8 frente al 8,8%) y al inicio del tratamiento con dosis distintas de 50 mg/día (el 14,5 frente al 7,6%) en España, donde hay tendencia a prescribir safinamida en fases más tempranas, como el estado en on subóptimo.

Tabla III.

Frecuencia de uso para indicaciones no autorizadas de la safinamida entre las poblaciones española y europea del estudio al inicio del tratamiento.

Categoría de uso para indicaciones no autorizadas España (n, %) Europa (n, %)
Cualquiera 158 (30,9%) 233 (16,9%)
Pacientes sin fluctuaciones motoras al inicio del tratamiento 86 (16,8%) 121 (8,8%)
Pacientes que comienzan la safinamida con una dosis distinta de 50 mg/día 74 (14,5%) 105 (7,6%)
Pacientes sin levodopa además de safinamida 14 (2,7%) 21 (1,5%)
Pacientes con un diagnóstico distinto a la EP idiopática 11 (2,2%) 16 (1,2%)
Pacientes tratados concomitantemente con otros inhibidores de la MAO 7 (1,4%) 11 (0,8%)
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Los porcentajes (%) se calculan a partir de los pacientes evaluables. EP: enfermedad de Parkinson; MAO: monoaminooxidasa; n: número de pacientes.

Dentro de las poblaciones especiales de pacientes, no observamos diferencias en la proporción de pacientes mayores de 75 años o de pacientes con comorbilidades relevantes al inicio del estudio (Tabla II). Curiosamente, sin embargo, un mayor porcentaje de los pacientes españoles parecía padecer enfermedades psiquiátricas concomitantes preexistentes (48,7%), sobre todo ansiedad (21,7%) y depresión (31,3%), en comparación con la muestra europea (42,4%). La psicosis sólo era prevalente en el 2,2% de la población española del estudio. Además, entre los pacientes españoles hubo alteraciones del sueño con más frecuencia (el 49,5 frente al 45,2%) y fatiga con menos frecuencia (el 19,4 frente al 25,5%) (Fig. 1a). En cuanto a los síntomas motores, los pacientes españoles tendían a padecer temblores (66,9%) con una frecuencia levemente superior en comparación con los participantes europeos (58,3%) antes de iniciar el tratamiento con safinamida.

Figura 1.

Figura 1

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Prevalencia de síntomas motores y no motores (a) y uso de tratamientos concomitantes para la EP y psiquiátricos (b) al inicio del estudio en las poblaciones española y europea. Los porcentajes se calculan a partir del número total de pacientes evaluables. Un paciente puede tener más de un síntoma motor/no motor o medicación concomitante. España: n = 511; Europa: n = 1.558. COMT: catecol-O-metiltransferasa; EP: enfermedad de Parkinson; MAO-B: monoaminooxidasa B.

Conforme a la mayor prevalencia de comorbilidades psiquiátricas (incluidas las enfermedades psiquiátricas evaluadas como diagnóstico por los neurólogos y los síntomas psiquiátricos comunicados por los pacientes y evaluados por los clínicos), los pacientes españoles tomaron más fármacos psiquiátricos (como antidepresivos y otros tratamientos psiquiátricos) al inicio del estudio en comparación con la muestra europea (Fig. 1b). No se observaron diferencias importantes en el uso de tratamientos para la EP entre las poblaciones del estudio española y europea.

Población española

Efectos en las puntuaciones de la UPDRS

Observamos una reducción media de 1,6 puntos en la puntuación total de la UPDRS (subescalas I, II y III) y de 1,5 puntos en la puntuación de la UPDRS, parte III (examen motor), desde el inicio hasta los 12 meses de seguimiento entre todos los participantes españoles del estudio durante el tiempo en on (Tabla IV). Esto corrobora aún más la estabilidad de la gravedad de la enfermedad comunicada anteriormente a lo largo del tiempo, con mejoras aparentes de los síntomas motores tras el inicio del tratamiento con safinamida [27].

Tabla IV.

Puntuaciones de la UPDRS durante el período de observación en los participantes españoles del estudio (media ± DE).

Valor inicial 4 meses 8 meses 12 meses
Parte I: actividad mental, comportamiento y estado de ánimo: 0-16 puntos 2,2 ± 2,2 2,1 ± 2,2 1,9 ± 2,0 2,0 ± 2,2
Parte II: actividades de la vida cotidiana: 0-52 puntos 11,6 ± 6,4 11,4 ± 6,3 11,0 ± 6,5 11,6 ± 6,8
Parte III: examen motor: 0-108 puntos 26,8 ± 12,1 24,8 ± 12,0 24,8 ± 12,3 25,3 ± 13,0
Parte IV: complicaciones del tratamiento (en la última semana): 0-23 puntos 4,0 ± 2,9 3,8 ± 2,6 3,6 ± 2,8 3,7 ± 2,7
Puntuación total (subescalas I, II y III): 0-176 puntos 40,5 ± 17,8 38,8 ± 17,7 37,8 ± 17,8 38,9 ± 19,1
Puntuación total (subescalas I, II, III y IV): 0-199 puntos 44,3 ± 18,6 42,4 ± 18,5 41,6 ± 18,9 43,0 ± 20,3
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DE: desviación estándar; UPDRS: escala unificada de puntuación de la enfermedad de Parkinson.

Para abordar el uso de la safinamida en determinados subgrupos de pacientes, analizamos cómo respondían al tratamiento add-on con safinamida los pacientes tratados previamente con rasagilina, una dosis alta de levodopa (>400 mg) o safinamida como único tratamiento add-on al inicio del estudio (Fig. 2). La proporción de pacientes con una mejoría clínicamente relevante desde el inicio hasta los 12 meses de seguimiento (pacientes que respondieron) se definió en función de los criterios desarrollados por Shulman et al: se consideró clínicamente relevante una diferencia de más de 4,3 puntos en la puntuación total de la UPDRS y de más de 2,5 puntos en la puntuación de la parte III de la UPDRS [30].

Figura 2.

Figura 2

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Evolución de las puntuaciones de la UPDRS desde el inicio hasta el seguimiento de 12 meses en la población española del estudio. Se muestra el porcentaje de pacientes evaluables clasificados como ‘que respondieron’ según los criterios de Schulman (reducción de la UPDRS total > 4,3, barras oscuras; o UPDRS III > 2,5, barras claras) por separado para todos los pacientes evaluables (general) y las categorías de pacientes tratados previamente con rasagilina (rasagilina previa), que tenían una LED > 400 mg al inicio o que tenían safinamida como único tratamiento complementario al inicio. n = 163-207 (no se evaluó la UPDRS en todos los pacientes). Un paciente puede pertenecer a más de una categoría.

Cabe destacar que observamos que el 57,4 y el 53,7% de los pacientes que recibieron safinamida como único tratamiento add-on redujeron la puntuación total de la UPDRS en más de 4,3 puntos y la puntuación de la UPDRS III en más de 2,5 puntos, respectivamente (Fig. 2). Solo el 44,1% de los pacientes con tratamientos complementarios adicionales redujo la puntuación total de la UPDRS en más de 4,3 puntos y el 42,8% redujo la puntuación de la UPDRS III en más de 2,5 puntos. Así, la mejoría clínicamente relevante parecía más común entre los pacientes que recibieron safinamida como único tratamiento add-on, en comparación con quienes también utilizaban otros tratamientos complementarios. Igual de interesante es que el 55,1% de los pacientes tratados previamente con rasagilina, pero que cambiaron a safinamida, respondió al nuevo tratamiento con una mejora clínicamente relevante en la puntuación total de la UPDRS.

Tras 12 meses de tratamiento con safinamida, no observamos grandes diferencias en la mejoría clínicamente relevante entre los grupos de pacientes que recibieron dosis altas o bajas de levodopa al inicio (Fig. 2). Sin embargo, sí parecía haber una tendencia de mayor reducción media tanto en las puntuaciones de la UPDRS III como en las de la UPDRS totales en los pacientes tratados con dosis bajas de levodopa (≤400 mg) (media ± desviación estándar: –2,6 ± 9,1 y –2,3 ± 12,7, respectivamente) en comparación con los pacientes tratados con dosis más altas (>400 mg) (media ± desviación estándar: –0,7 ± 9,6 y –1,3 ± 11,7, respectivamente) (datos no mostrados).

Efectos sobre las complicaciones motoras

A pesar de que la safinamida se tomó con mayor frecuencia para indicaciones no autorizadas entre los participantes españoles, el número de pacientes con complicación motora se redujo del 83,2 al 63,3% tras un año de tratamiento con safinamida (Fig. 3). Las mejoras más pronunciadas se observaron en el período de wearing off de la respuesta, que se redujo del 62,2 al 47,8%, y en las discinesias, que se redujeron del 39,1 al 28,9%.

Figura 3.

Figura 3

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Proporción de pacientes con diferentes complicaciones motoras en la población española del estudio durante el seguimiento. Los porcentajes se calcularon por separado de todos los pacientes evaluables en cada uno de los puntos temporales de observación. Un paciente puede tener más de una complicación motora. Valor inicial: n = 511; a los 4 meses: n = 454; a los 8 meses: n = 436; a los 12 meses: n = 439.

Como era de esperar, se observó un mayor porcentaje de pacientes con complicaciones motoras, sobre todo wearing off de la respuesta y discinesias, entre quienes recibían >400 mg de dosis diaria de levodopa al inicio del tratamiento que entre quienes recibían dosis más bajas (Fig. 4a). Es importante destacar que, en ambas categorías, el tratamiento con safinamida redujo el número de pacientes con complicaciones motoras durante el período de seguimiento de 12 meses. La safinamida como único tratamiento add-on pareció reducir la proporción de pacientes con alguna complicación motora en mayor medida que cuando se combinó con otros tratamientos complementarios (Fig. 4b).

Figura 4.

Figura 4

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Proporción de los participantes españoles del estudio con diferentes complicaciones motoras al inicio y a los 12 meses de seguimiento. Se muestran los porcentajes de pacientes con complicaciones por separado para los tratados con levodopa ≤ 400 mg o > 400 mg al inicio (a) y los que tenían safinamida como único tratamiento complementario o en combinación con otros tratamientos complementarios al inicio (b). Un paciente puede tener más de una complicación motora. n = 497 (al inicio). LED: dosis equivalente de levodopa.

Seguridad

En España se notificaron con mayor frecuencia los acontecimientos adversos y las reacciones adversas a los medicamentos (54,8 y 32,9% de los participantes, respectivamente) durante el período de observación, en comparación con el conjunto de datos europeo (45,8 y 27,7%, respectivamente, datos no mostrados). El factor que más contribuyó a las diferencias en los acontecimientos adversos fue la incidencia de trastornos del sistema nervioso (el 39,4 frente al 33,4%, conjuntos de datos españoles y europeos, respectivamente, datos no mostrados). Sin embargo, es interesante señalar que se produjeron menos acontecimientos adversos graves y reacciones adversas graves a medicamentos a pesar del uso más frecuente de la safinamida para indicaciones no autorizadas entre la población española del estudio (acontecimientos adversos graves: el 7,4 frente al 9,2%; y reacciones adversas graves a medicamentos: el 1,6 frente al 2,3% de los participantes, datos no mostrados). En la misma línea, los acontecimientos adversos se caracterizaron con mayor frecuencia como leves entre los pacientes españoles (69,3%) en comparación con los participantes europeos (61,9%).

La tendencia a utilizar con más frecuencia la safinamida para indicaciones no autorizadas en España no dio lugar a mayores inquietudes de seguridad en ninguno de las poblaciones especiales de pacientes. Las tasas de acontecimientos adversos graves o reacciones adversas graves a medicamentos notificados (al menos uno) en pacientes mayores de 75 años, con comorbilidades relevantes o con enfermedades psiquiátricas concomitantes, parecieron ser incluso ligeramente inferiores en España en comparación con los datos europeos. Cabe destacar que no se detectaron diferencias significativas en la frecuencia de los acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, reacciones adversas a los medicamentos o reacciones adversas graves a medicamentos notificados entre el uso para indicaciones no autorizadas y autorizadas de la safinamida en la población española (Fig. 5). Esto respalda el perfil de seguridad favorable de la safinamida incluso entre los pacientes que hicieron un uso para indicaciones no autorizadas. No obstante, debe evaluarse la prescripción de safinamida a pacientes con deterioro cognitivo, ya que hay cierta tendencia a experimentar una frecuencia ligeramente superior de acontecimientos adversos (el 60 frente al 56,5%), acontecimientos adversos graves (el 10,9 frente al 7,9%), reacciones adversas a los medicamentos (el 36,4 frente al 31,6%) y reacciones adversas graves a medicamentos (el 1,8 frente al 1,1%) en comparación con los pacientes cognitivamente normales.

Figura 5.

Figura 5

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Proporción de los participantes españoles del estudio que notificaron al menos un acontecimiento adverso (AA), reacción adversa al fármaco (RAM), acontecimiento adverso grave (AAG) o reacción adversa grave al fármaco (RAGM) durante el período de observación. Los porcentajes se calcularon por separado para los pacientes que tomaron safinamida de acuerdo con el resumen de características del producto (uso autorizado, barras abiertas) y para quienes la tomaron para indicaciones no autorizadas (barras claras). Uso para indicaciones autorizadas: n = 353; uso para indicaciones no autorizadas: n = 158.

Discusión

Se realizó un análisis post hoc para explorar si la safinamida tenía un perfil de seguridad favorable también en la población española del estudio, en la que el fármaco se prescribía con más frecuencia a pacientes con enfermedades psiquiátricas y en la que era más común su uso para indicaciones no autorizadas en comparación con la población europea del estudio. A pesar de que los acontecimientos adversos y las reacciones adversas a los medicamentos se notificaron con mayor frecuencia durante el período de observación, los acontecimientos adversos graves y las reacciones adversas graves a medicamentos parecieron ser menos frecuentes en la población española del estudio. Los acontecimientos adversos también parecieron ser más leves entre los pacientes españoles. Cabe destacar que no se detectaron diferencias significativas en la frecuencia de los acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, reacciones adversas a los medicamentos o reacciones adversas graves a medicamentos notificados entre el uso para indicaciones no autorizadas y autorizadas de la safinamida. Además, el uso frecuente de la safinamida para indicaciones no autorizadas por parte de la población española no dio lugar a un aumento de las inquietudes de seguridad en ninguna de las poblaciones especiales de pacientes.

Para mayor detalle, también se evaluó si algunos subgrupos específicos de pacientes podrían beneficiarse del tratamiento con safinamida al obtener una mejora clínicamente relevante en las puntuaciones de la UPDRS. Los pacientes tratados previamente con rasagilina se beneficiaron del tratamiento con safinamida con mayor frecuencia en cuanto a la puntuación total de la UPDRS en comparación con quienes no habían tomado rasagilina anteriormente. La safinamida también demostró ser eficaz independientemente de la dosis diaria de levodopa. La safinamida como único tratamiento add-on pareció reducir la proporción de pacientes con fluctuación motora en mayor medida que la administración concomitante con otros tratamientos complementarios. Estas observaciones respaldan el valor de la safinamida como tratamiento add-on inicial y pueden justificar una mayor consideración a la hora de modificar las futuras guías terapéuticas de la EP.

Análisis de los conjuntos de datos españoles y europeos

En un consenso Delphi europeo se encuestó a un panel de especialistas en trastornos del movimiento de toda Europa sobre los resultados de la safinamida en la EP [31]. Se logró un fuerte consenso en todas las afirmaciones relativas a la eficacia de la safinamida sobre los síntomas motores, las fluctuaciones motoras, la calidad de vida y la seguridad. Por otro lado, se alcanzó un consenso positivo para los síntomas no motores, pero hubo falta de acuerdo sobre la eficacia de la safinamida para mejorar la cognición y las funciones urinaria y sexual. Del mismo modo, no se llegó a ningún acuerdo sobre la tolerabilidad del compuesto en pacientes con alucinaciones o en relación con la hipotensión ortostática. En cuanto a las poblaciones objetivo, los panelistas coincidieron en que la safinamida es una opción terapéutica válida en las fases tempranas de las fluctuaciones y en pacientes con EP avanzada [31].

En el presente estudio, cuando se analizaron los conjuntos de datos españoles y europeos, no se apreciaron diferencias destacables en las medicaciones concomitantes entre las dos poblaciones de estudio, lo cual es indicativo de la coherencia en el uso de los tratamientos para la EP en toda Europa y de acuerdo con el consenso Delphi europeo [27,31]. Sin embargo, se detectaron algunos aspectos con potencial relevancia clínica en la población española: mayor prescripción de la safinamida para indicaciones no autorizadas, y mayor proporción de pacientes que sufrían enfermedades psiquiátricas concomitantes y que recibían una mayor cantidad de medicación psiquiátrica.

Efecto de la safinamida en las puntuaciones de la UPDRS y las complicaciones motoras

Se ha demostrado ampliamente que la safinamida como tratamiento complementario logra controlar adecuadamente las complicaciones motoras [31-37], ya que reduce el tiempo en off y las dosis necesarias de levodopa (<400 mg) [31,33,35], lo cual se asocia a un menor riesgo de discinesias problemáticas de la dosis máxima y wearing off, así como a un control clínico satisfactorio de la EP [38-40]. En este análisis, el uso de la safinamida mostró un mayor beneficio clínico (reducción media de las puntuaciones de la UPDRS y de la cantidad de complicaciones motoras) cuando se inició junto con dosis bajas de levodopa y a pesar de un uso superior para indicaciones no autorizadas. Además, se observó una reducción media de las puntuaciones de la UPDRS superior en los pacientes que experimentaron un beneficio clínicamente relevante de la safinamida y tenían dosis equivalentes de levodopa ≤400 mg. Por eso, las futuras investigaciones que aborden los diagnósticos diferenciales y/o los informes de observación clínica para identificar a los pacientes que podrían obtener el mayor beneficio de la safinamida como tratamiento add-on podrían ayudar a explotar todo su potencial terapéutico.

Cambio tras recibir rasagilina

Es bastante habitual que los pacientes con EP que se están tratando con levodopa empiecen a experimentar fluctuaciones en el alivio de sus síntomas [40-42]. Para abordar este tema, el uso de inhibidores de la monoaminooxidasa B ha demostrado ser un complemento útil de la levodopa en pacientes que sufren fluctuaciones motoras [41,43,44]. La rasagilina pertenece a un grupo de fármacos que aumentan la biodisponibilidad de la dopamina al impedir de forma irreversible su metabolismo dependiente de la monoaminooxidasa [41,45]. Ciertos estudios anteriores han sugerido que los pacientes con EP podrían beneficiarse del cambio a la safinamida, no sólo quienes estaban recibiendo rasagilina, sino también quienes recibían otros inhibidores de la monoaminooxidasa B [32,33,41,46], debido a una mejora destacable de las fluctuaciones motoras y los síntomas motores, que se refleja en una puntuación inferior en el cuestionario WOQ-19 [32,41]. Más concretamente, las dosis altas de safinamida tuvieron una eficacia mayor que la rasagilina sobre el tiempo en off diario, las fluctuaciones y la discinesia, y pueden reducir las dosis necesarias de levodopa cuando se utilizan de forma concomitante [33,41,47]. En el presente subanálisis, el 55,1% de pacientes que estaban en tratamiento previo con rasagilina y cambiaron a safinamida respondieron al nuevo tratamiento de forma clínicamente relevante y mejoraron la puntuación total de la UPDRS, lo que sugiere un beneficio añadido del cambio de rasagilina a safinamida.

Perfil de seguridad de la safinamida en la población española

La seguridad de la safinamida se ha evaluado en múltiples estudios en diferentes contextos [31,36,47-50]. Algunos estudios se han centrado en su uso en pacientes de más de 75 años [48,49], en los que la safinamida resultó ser segura, eficaz y bien tolerada en dosis de 50-100 mg, de acuerdo con el consenso Delphi europeo [31,48]. Otros estudios, como el SADness-PD, confirmaron la eficacia y seguridad de la safinamida en pacientes con tratamiento antidepresivo, que es una medicación concomitante común en la EP [50]. Cabe destacar que la coadministración de safinamida con antidepresivos sigue siendo bien tolerada y resulta útil para tratar los síntomas y complicaciones motores [49-51].

En el presente estudio, aunque los acontecimientos adversos y las reacciones adversas a los medicamentos los notificaron con mayor frecuencia los pacientes españoles que los europeos, éstos fueron más leves y menos graves en la población española del estudio. Más concretamente, se reveló que el uso de safinamida para indicaciones no autorizadas era mayor en España, sobre todo debido a la frecuente prescripción de safinamida a pacientes sin fluctuaciones motoras y al inicio del tratamiento con dosis distintas de 50 mg/día. Sin embargo, no se detectaron diferencias significativas en la frecuencia de los acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, reacciones adversas a los medicamentos o reacciones adversas graves a medicamentos notificados en general ni en ninguna de las poblaciones especiales, en comparación con el uso adecuado de safinamida, lo cual confirma el perfil de seguridad favorable de la safinamida incluso cuando se prescribe fuera de su indicación aprobada.

En cuanto a los pacientes con deterioro cognitivo, el uso de safinamida provocó una frecuencia levemente superior de acontecimientos adversos y reacciones adversas, lo que concuerda con el informe de un estudio en el que el 20% de los pacientes que abandonaron la safinamida debido a acontecimientos adversos presentaban deterioro cognitivo al inicio del estudio [47]. No obstante, el 89% de los panelistas del consenso Delphi europeo respaldó el perfil general de seguridad de la safinamida como tratamiento add-on para los pacientes con deterioro cognitivo [31], lo que sugiere que el mayor riesgo de acontecimientos adversos en esta población especial podría estar asociado a un estado de salud más frágil y no a la tolerabilidad a la safinamida. Otro punto que se debe considerar es la falta de información sobre el número de pacientes con deterioro cognitivo a los que se prescribió safinamida en el conjunto de datos europeo. La mayor frecuencia de acontecimientos adversos y reacciones adversas a los medicamentos podría atribuirse a que se prescribe con más frecuencia en España.

Limitaciones del subanálisis

Podría considerarse deficiente la comparación directa entre las poblaciones del estudio española y europea, ya que el conjunto de datos español estaba incluido en el conjunto de datos europeo. Aunque podría alegarse el enmascaramiento de diferencias interesantes, los análisis del estudio SYNAPSES dejaron claro que la safinamida presentaba un perfil de seguridad general favorable, incluso tras observar un mayor uso para indicaciones no autorizadas y problemas psiquiátricos entre los pacientes españoles con EP. Sin embargo, estas diferencias en la práctica clínica merecen una investigación más detallada y cuidadosa que lleve a la confirmación del perfil de seguridad de la safinamida en la población española del estudio.

Para terminar, la recogida de datos entre los distintos centros de inclusión presentó algunas incoherencias; por eso, algunos conjuntos de datos pueden haberse percibido como incompletos debido a la retirada de pacientes, cuando se debió a la falta de una metodología normalizada para adquirir la información relacionada con el tratamiento.

Conclusiones

El presente análisis post hoc confirma que la población española del estudio observacional SYNAPSES respondió a la safinamida como tratamiento add-on de forma similar a la población europea general del estudio. Curiosamente, aunque se observaron ciertas diferencias en la práctica clínica entre los países europeos participantes (como un mayor uso de la safinamida para usos no autorizados en España), no se observó ninguna consecuencia en el buen perfil de seguridad y tolerabilidad del fármaco. Asimismo, cuando se utilizó como tratamiento add-on para tratar a pacientes con EP fluctuante o a cualquiera de los grupos de interés predefinidos, se observaron beneficios similares en torno a las complicaciones motoras y las puntuaciones motoras con resultados clínicamente relevantes a largo plazo. Sin embargo, las leves diferencias registradas en los sujetos con deterioro cognitivo en cuanto a los efectos secundarios sugieren que, en esta subpoblación, la safinamida debe utilizarse con precaución. En resumen, nuestros resultados respaldan aún más el uso de la safinamida como opción segura y eficaz para el tratamiento de las fluctuaciones motoras en pacientes tratados con levodopa.

Agradecimientos:

Los autores desean dar las gracias a los investigadores y pacientes que participaron en el ensayo SYNAPSES. CDM Barcelona (España) se encargó de la redacción médica profesional y la ayuda editorial financiada por Zambon España. Zambon España financió la publicación de este artículo. Ninguno de los autores recibió ninguna remuneración económica.

Funding Statement

Financiación: El estudio europeo fue financiado por Zambon S.p.A. El subanálisis español fue financiado por Zambon España.

Rev Neurol. 2023 Sep 28;77(Supl 2):S1–S12. [Article in English]

SYNAPSES. A European observational study to evaluate the safety and the effectiveness of safinamide in routine clinical practice: post-hoc analysis of the Spanish study population

Jaime Kulisevsky 1,3,✉, Alberto Esquivel 4, Eric Freire-Álvarez 6,7, Juan C Gómez-Esteban 8, Inés Legarda-Ramírez 9, Arantxa Avilés 2, Marina Mata-Álvarez-Satullano 5

Abstract

Introduction.

Parkinson’s Disease (PD) is a progressive age-related neurodegenerative condition requiring new therapeutic alternatives. Safinamide, a novel levodopa add-on therapy, positively affects disease fluctuations by modulating both dopaminergic and glutamatergic systems. To further investigate the use of safinamide in European routine clinical practice, the present post-hoc analysis aimed to understand safinamide’s safety profile within the Spanish study population.

Patients and methods.

Five hundred eleven Spanish patients with PD were evaluated at baseline, four (±1), eight (±1), and 12 (±1) months after initiating safinamide treatment. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) total score and UPDRS part III score during on time were used to measure the overall severity of PD and motor complications, respectively, while the severity of adverse events was evaluated following the investigators’ criteria.

Results.

Safinamide showed a favourable safety profile within the Spanish study population, although prescription to patients with psychiatric conditions and off-label use were more frequent than in the European study population. In Spain, clinically meaningful improvements were observed in UPDRS scores when safinamide was used as the only add-on therapy to levodopa (57.4% and 53.7% of patients) and when switching from rasagiline (55.1% of patients). Motor complications were reduced from 83.2% to 63.3% after the study period. Increased safety concerns were undetected in any patient subgroup, although patients with cognitive impairment showed a slightly higher frequency of adverse events.

Conclusions.

This subanalysis further supports safinamide use as a safe and efficacious option for the management of motor fluctuations in different subgroups of levodopa-treated patients. However, safinamide should be used with caution in patients with cognitive impairment.

Key words: Dyskinesias, Levodopa, Motor complications, Non-motor complications, Parkinson’s disease, Safinamide

Introduction

Parkinson’s disease (PD) is the fastest growing neurological disorder in the world [1]; it mostly affects people between 85 to 89 years old and is expected to impose an increasing socio-economic burden on aging societies [2-5]. PD is characterised by progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons and depletion of dopamine in the dorsal striatum, giving rise to characteristic motor and non-motor symptoms [2,6].

Current PD medications help to ameliorate disease-associated motor deficits by increasing dopaminergic activity within the dorsal striatum [7,8]. The dopamine precursor, levodopa, forms the cornerstone of PD therapy due to its efficacy and tolerability in the early stages of the disease. However, levodopa levels in the brain will start to increasingly fluctuate, alternating re-emergence of symptoms (wearing off) with peak-dose dyskinesias associated with higher levodopa concentrations [7-10]. This situation worsens progressively with time [7,11-13]. Although adjunct therapies are available to overcome fluctuations, optimal management of PD remains an unmet need [7,14].

Safinamide is a levodopa add-on therapy that has proven efficacy in controlling PD-related motor fluctuations [14-17]. It exerts a unique dual mechanism of action, comprising selective and reversible inhibition of MAO-B and reduction of overactive glutamatergic transmission, which represent a major clinical advantage that may play a role in alleviating motor fluctuations and improving levodopa-induced dyskinesias [7,16,18-24]. A group of Spanish experts reached consensus on the benefits associated with safinamide when treating PD patients with mild to moderate, and even advanced, fluctuations [25]. Following the recommendation of the European Medicines Agency (EMA) on collecting supportive real-world data (RWD) [26], an observational drug utilisation study called SYNAPSES (StudY to observe safiNAmide safety profile and pattern of use in clinical Practice during the firSt post-commErcialization phaSe) was conducted to describe treatment patterns and the occurrence of adverse events (AEs) in PD patients treated with safinamide in real-life conditions, including special patient segments—patients over 75 years of age, with relevant comorbidities, or with concomitant psychiatric conditions [27].

Primary and secondary objectives of the present post-hoc analysis were to analyse the safety profile of safinamide within the Spanish study population compared to the European dataset, and to address if treatment with safinamide may improve motor complications in specific subgroups of patients, respectively. In addition, the longitudinal evolution of different motor fluctuations was analysed.

Patients and methods

Study design

The current report is a post-hoc analysis of the Spanish study participants of SYNAPSES (EU PAS Register Number EUPAS-13745), an observational, multinational, multicentre, retrospective-prospective cohort study where patients with confirmed diagnosis of idiopathic PD were followed for 12 months after the start of safinamide treatment (baseline) [27]. The study was approved by and compliant with local and European regulatory and institutional authorities (see parent report).

The study protocol is described in detail in the parent study report [27]. Briefly, 511 of 532 Spanish patients from 38 neurology and geriatric centres specialised in PD therapy were included in the final evaluation, after meeting the established inclusion criteria (see parent report). Eligible patients were enrolled in a consecutive order over 24 months without randomization [27]. The decision of starting the treatment with safinamide was made solely based on clinical evaluation and had to be taken before the patient’s inclusion in the study.

The patients were evaluated at baseline, and four (±1), eight (±1), and 12 (±1) months after [27]. Data collection was performed prospectively or retrospectively depending on the time of enrolment.

Measurements

The concomitant relevant comorbidities as well as the severity of AEs and their relationship with safinamide treatment were determined based on the investigators’ clinical judgement. The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale [28] total score and UPDRS part III score during on time were used to gauge the overall severity of PD and motor complications, respectively, in safinamide treated patients at baseline and during each follow-up visit. Specific subgroups were also analysed—patients who were previously treated with rasagiline, high doses of levodopa or had safinamide as the only add-on therapy at the start of the observation period. For each patient, the total levodopa equivalent daily dose (LEDD) at baseline was calculated as the sum of levodopa equivalent doses (LED) in all ongoing medications following the calculation of LEDs according to predefined conversion factors (Table I) [29].

Table I.

Conversion factors for calculating L-DOPA equivalent doses (LED) for commonly used PD medications [29].

Conversion factor
Duodopa DD × 1.11
Duodopa (L-DOPA/Carbidopa gel) DD × 1.11
L-DOPA/Carbidopa retard DD × 0.5
Madopar® retard DD × 0.5
Sinemet® Plus retard DD × 0.5
Sinemet® retard DD × 0.5
L-DOPA/Carbidopa DD × 1
Madopar® DD × 1
Sinemet® DD × 1
Stalevo® DD × 1
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DD: Daily dose of a L-DOPA containing medication.

Statistical methods

Due to the observational nature of this real-world data study, our aim was to purely get insights into the everyday clinical use of safinamide and not to seek statistical significances between different conditions. For information regarding statistical analyses in SYNAPSES, please refer to the parent report [27]. Patients with missing values were not excluded from the analysis, nor were their data replaced. Categorical variables are described by absolute and relative frequencies while continuous and discrete variables are expressed as means and standard deviations.

Results

Spanish and European data

Patient profile comparison

The demographic data of the parent study SYNAPSES (European data) [27] and the present Spanish post-hoc analysis (Spanish data) appear closely analogous as expected (Table II). However, we observed certain small but meaningful differences between the two patient populations that may have further implications. Patients with atypical parkinsonism diagnosis were treated slightly more often with safinamide among the Spanish study population (1.8%) when compared to the European population (0.8%). In addition, we observed a tendency in prescribing safinamide to less advanced PD patients in Spain. A higher proportion of the Spanish study participants were on Hoehn & Yahr stages 1 and 2 (66.2%) at baseline, whereas the corresponding proportion of the European patients was 56.2%.

Table II.

Demographic data. Comparison of patient profiles in the parent study SYNAPSES (Europe) and the post-hoc analysis of the Spanish study population (Spain).

Total number of evaluable patients Patients aged >75 years Patients with relevant comorbidities Patients with psychiatric conditions
Spain n = 511 (100%) Europe n = 1558 (100%) Spain n = 131 (25.6%) Europe n = 391 (25.1%) Spain n = 373 (73.0%) Europe n = 1103 (70.8%) Spain n = 249 (48.7%) Europe n = 661 (42.4%)
Sex (n, %) Male 289 (56.6%) 961 (61.7%) 59 (45.0%) 221 (56.5%) 200 (53.6%) 665 (60.3%) 119 (47.8%) 356 (53.9%)
Female 222 (43.4%) 597 (38.3%) 72 (55.0%) 170 (43.5%) 173 (46.4%) 438 (39.7%) 130 (52.2%) 305 (46.1%)
Age at enrollment (years: mean ± SD) 68 ± 10.3 68.4 ± 9.7 79.9 ± 3.0 79.7 ± 3.1 70 ± 9.1 70.0 ± 8.7 68.7 ± 9.9 68.3 ± 9.4
Race (n, %) Caucasian 507 (99.2%) 1543 (99.0%) 131 (100%) 389 (99.5%) 369 (98.9%) 1094 (99.2%) 247 (99.2%) 658 (99.5%)
Other 4 (0.8%) 15 (1.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 4 (1.1%) 9 (0.8%) 2 (0.8%) 3 (0.5%)
Diagnosis (n, %) Idiopathic PD 500 (97.8%) 1542 (99.0%) 129 (98.5%) 389 (99.5%) 367 (98.4%) 1094 (99.2%) 243 (97.6%) 653 (98.8%)
Atypical Parkinsonism 9 (1.8%) 12 (0.8%) 2 (1.5%) 2 (0.5%) 5 (1.3%) 7 (0.6%) 5 (2.0%) 6 (0.9%)
Juvenile PD 2 (0.4%) 4 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.2%) 1 (0.4%) 2 (0.3%)
Time from diagnosis (years: mean ± SD) 8.1 ± 5.6 7.9 ± 5.3 8.1 ± 5.2 7.9 ± 5.3 8.0 ± 5.5 7.8 ± 5.3 8.9 ± 6.1 8.4 ± 5.5
Time from onset of symptoms (years: mean ± SD) 8.9 ± 5.5 8.8 ± 5.5 8.8 ± 4.9 8.9 ± 5.5 8.8 ± 5.3 8.7 ± 5.4 9.5 ± 6.1 9.3 ± 5.5
Age at onset of symptoms (years: mean ± SD) 58.6 ± 11.5 59.3 ± 11.0 71.2 ± 5.5 70.9 ± 6.5 60.9 ± 10.2 61.0 ± 10.1 58.8 ± 11.5 58.8 ± 10.7
Hoehn & Yahr stage (n, %) 1 20 (4.2%) 82 (5.3%) 1 (0.8%) 5 (1.3%) 16 (4.5%) 45 (4.1%) 6 (2.5%) 21 (3.1%)
2 295 (62.0%) 793 (50.9%) 58 (48.7%) 143 (36.6%) 206 (58.4%) 550 49.9%) 129 (54.4%) 307 (46.4%)
3 139 (29.2%) 421 (27.1%) 52 (43.7%) 144 (36.9%) 114 (32.3%) 325 (29.5%) 85 (35.9%) 215 (32.5%)
4 21 (4.4%) 88 (5.6%) 8 (6.7%) 40 (10.2%) 16 (4.5%) 70 (6.3%) 17 (7.2%) 63 (9.5%)
5 1 (0.2%) 6 (0.4%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 1 (0.3%) 5 (0.5%) 0 (0.0%) 4 (0.6%)
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Percentages (%) are calculated by column. n: number of patients; PD: Parkinson’s disease; SD: standard deviation.

One observation of potential clinical relevance was that in Spain there were more patients (30.9%) whose safinamide treatment was not compliant with its indication (i.e., off-label use). In the European study population only 16.9% of the patients were using safinamide off-label (Table III). The difference was mainly due to more frequent prescription of safinamide to patients without motor fluctuations (16.8% vs. 8.8%) and treatment initiation with doses other than 50 mg/day (14.5% vs. 7.6%) in Spain, where there is a tendency to prescribe safinamide in earlier stages, including suboptimal on state.

Table III.

Frequency of safinamide off-label use among the Spanish and European study populations at the start of treatment.

Category of off-label use Spain (n, %) Europe (n, %)
Any 158 (30.9%) 233 (16.9%)
Patients without motor fluctuations at the start of treatment 86 (16.8%) 121 (8.8%)
Patients that start safinamide with a dose other than 50 mg/day 74 (14.5%) 105 (7.6%)
Patients without levodopa in addition to safinamide 14 (2.7%) 21 (1.5%)
Patients with a diagnosis other than idiopathic PD 11 (2.2%) 16 (1.2%)
Patients treated concomitantly with other MAO inhibitors 7 (1.4%) 11 (0.8%)
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Percentages (%) are computed out of the evaluable patients. MAO: monoamine oxidase; n: number of patients; PD: Parkinson’s disease.

Within special patient segments, we did not observe differences in the proportion of patients over 75 years of age or patients with relevant comorbidities at baseline (Table II). Interestingly, however, a higher percentage of the Spanish patients seemed to suffer from pre-existing concomitant psychiatric conditions (48.7%), mainly anxiety (21.7%) and depression (31.3%), as compared to the European sample (42.4%). Psychosis was prevalent in only 2.2% of the Spanish study population. Additionally, there were more often sleep disturbances (49.5% vs. 45.2%) and less often fatigue (19.4% vs. 25.5%) among the Spanish patients (Fig. 1a). In terms of the motor symptoms, the Spanish patients tended to suffer from tremor (66.9%) slightly more often compared to the European participants (58.3%) before starting the treatment with safinamide.

Figure 1.

Figure 1

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Prevalence of motor and non-motor symptoms (a) and use of concomitant PD and psychiatric treatments (b) at baseline in the Spanish and European study populations. Percentages are computed out of the total number of evaluable patients. A patient can have more than one motor or non-motor symptom or concomitant medication. Spain: n = 511; Europe: n = 1558.

In accordance with the higher prevalence of psychiatric comorbidities (including psychiatric conditions assessed as a diagnosis by neurologists, and psychiatric symptoms reported by patient and assessed by clinicians), the Spanish patients used more psychiatric drugs (antidepressants and other psychiatric treatments) at baseline as compared to the European sample (Fig. 1b). No marked differences in the use of PD treatments were observed between the Spanish and European study populations.

Spanish population

Effects on UPDRS scores

We observed a mean reduction of 1.6 points in the UPDRS total score (subscales I, II and III) and 1.5 points in the UPDRS part III (motor examination) score from baseline to the 12-month follow up among all Spanish study participants during on time (Table IV). This further substantiates the earlier reported stability of disease severity over time with apparent improvements in motor symptoms after the start of safinamide therapy [27].

Table IV.

UPDRS scores during the observation period in Spanish study participants (mean ± SD).

Baseline 4 months 8 months 12 months
Part I: Mentation, behaviour, and mood: 0-16 points 2.2 ± 2.2 2.1 ± 2.2 1.9 ± 2.0 2.0 ± 2.2
Part II: Activities of daily living: 0-52 points 11.6 ± 6.4 11.4 ± 6.3 11.0 ± 6.5 11.6 ± 6.8
Part III: Motor examination: 0-108 points 26.8 ± 12.1 24.8 ± 12.0 24.8 ± 12.3 25.3 ± 13.0
Part IV: Complications of therapy (in the past week): 0-23 points 4.0 ± 2.9 3.8 ± 2.6 3.6 ± 2.8 3.7 ± 2.7
Total Score (subscales I, II and III): 0-176 points 40.5 ± 17.8 38.8 ± 17.7 37.8 ± 17.8 38.9 ± 19.1
Total Score (subscales I, II, III and IV): 0-199 points 44.3 ± 18.6 42.4 ± 18.5 41.6 ± 18.9 43.0 ± 20.3
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SD: standard deviation; UPDRS: Unified Parkinson’s disease rating scale.

To address the use of safinamide in certain patient subgroups, we analysed how patients treated previously with rasagiline, a high dose of levodopa (>400 mg), or safinamide as the only add-on therapy at baseline responded to safinamide adjunct therapy (Fig. 2). The proportion of patients with clinically important improvement from the baseline to the 12-month follow up (responders) was defined based on the criteria developed by Shulman, et al: a difference of more than 4.3-points in the UPDRS total score and more than 2.5 points in the UPDRS III score are considered clinically important [30].

Figure 2.

Figure 2

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Evolution of UPDRS scores from baseline to the 12-month follow up among the Spanish study population. The percentage of evaluable patients classified as ‘responders’ according to the Schulman criteria (reduction in UPDRS total > 4.3, dark bars; or UPDRS III >2.5, light bars) is shown separately for all evaluable patients (Overall) and patient categories treated previously with rasagiline (Prior rasagiline), having LED > 400 mg at baseline, or having safinamide as the only add-on therapy at baseline. n = 163-207 (UPDRS was not evaluated in every patient). A patient can belong to more than one category.

Noteworthily, we observed that 57.4% and 53.7% of patients receiving safinamide as the only add-on reduced UPDRS total score by more than 4.3 points and UPDRS III score by more than 2.5 points, respectively (Fig. 2). Only 44.1% of patients with additional adjunct therapies reduced the UPDRS total score by more than 4.3 points, and 42.8% reduced the UPDRS III score by more than 2.5 points. Thus, the clinically relevant improvement seemed more common among patients receiving safinamide as the only add-on, compared to those who also used other adjunct therapies. Equally interestingly, 55.1% of patients previously treated with rasagiline but switched to safinamide responded to the new treatment with a clinically relevant improvement in the UPDRS total score.

After 12 months of safinamide treatment, we did not observe major differences in the clinically relevant improvement between the groups of patients receiving high or low doses of levodopa at baseline (Fig. 2). However, there seemed to be a tendency of greater average reduction in both UPDRS III and UPDRS total scores in patients treated with low doses of levodopa (≤400 mg) (mean ± SD: –2.6 ± 9.1 and –2.3 ± 12.7, respectively) compared to those treated with higher doses (>400 mg) (mean ± SD: –0.7 ± 9.6 and –1.3 ± 11.7, respectively) (data not shown).

Effects on motor complications

Despite the more common off-label use of safinamide among the Spanish participants, the number of patients with motor complication was reduced from 83.2% to 63.3% after one year of treatment with safinamide (Fig. 3). The most pronounced improvements were seen in wearing off, which reduced from 62.2% to 47.8%, and dyskinesias, which reduced from 39.1% to 28.9%.

Figure 3.

Figure 3

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Proportion of patients with different motor complications in the Spanish study population during the follow up. The percentages are calculated separately from all evaluable patients at each of the observation time points. A patient can have more than one motor complication. Baseline: n = 511; at 4 months: n = 454; at 8 months: n = 436; at 12 months: n = 439.

As expected, we observed a higher percentage of patients having motor complications, especially wearing off and dyskinesias, among those taking >400 mg daily dose of levodopa at the baseline than those with lower doses (Fig. 4a). Importantly, safinamide treatment reduced the number of patients with motor complications during the 12-month follow up period in both categories. Safinamide as the only add-on therapy seemed to reduce the proportion of patients with any motor complication to a greater extent than when combined with other adjunct treatments (Fig. 4b).

Figure 4.

Figure 4

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Proportion of the Spanish study participants with different motor complications at baseline and at the 12-month follow up. The percentages of patients with complications are shown separately for those treated with levodopa ≤400 mg or >400 mg at baseline (a), and those having safinamide as the only add-on therapy or in combination with other add-on therapies at baseline (b). A patient can have more than one motor complication. n = 497 (at baseline).

Safety

In Spain, AEs and adverse drug reactions (ADRs) were reported more often (54.8% and 32.9% of the participants, respectively) during the observation period as compared to the European dataset (45.8% and 27.7%, respectively, data not shown). The major contributor to differences in AEs was the incidence of nervous system disorders (39.4% vs. 33.4%, Spanish and European datasets respectively, data not shown). Interestingly, however, there were less serious adverse events (SAEs) and serious adverse drug reactions (SADRs) despite the more common off-label use of safinamide among the Spanish study population (SAEs: 7.4% vs. 9.2%, and SADRs: 1.6% vs. 2.3% of the participants, data not shown). In line, AEs were more often characterised as mild among the Spanish patients (69.3%) compared to the European participants (61.9%).

The tendency to use safinamide more frequently off-label in Spain did not lead to increased safety concerns in any of the special patient segments. The rates of reported SAEs or SADRs (at least one) in patients over 75 years of age, with relevant comorbidities or with concomitant psychiatric conditions, seemed to be even slightly lower in Spain as compared to the European data. Noteworthily, we did not detect significant differences in the frequency of reported AEs, SAEs, ADRs or SADRs between the off-label and appropriate use of safinamide in the Spanish population (Fig. 5). This underpins safinamide’s favourable safety profile even amongst the patients under off-label use. However, the prescription of safinamide to patients with cognitive impairment should be evaluated, since there is a certain tendency to experience a slightly higher frequency of AEs (60% vs. 56.5%), SAEs (10.9% vs. 7.9%), ADRs (36.4% vs. 31.6%) and SADRs (1.8% vs. 1.1%) when compared to cognitively normal patients.

Figure 5.

Figure 5

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Proportion of the Spanish study participants who reported at least one adverse event (AE), adverse drug reaction (ADR), serious adverse event (SAE) or serious adverse drug reaction (SADR) during the observation period. The percentages are calculated separately for patients using safinamide in accordance with the summary of product characteristics (appropriate use, light bars) and for those using it off-label (dark bars). Appropriate use: n = 353; off-label use: n = 158.

Discussion

A post-hoc analysis was conducted to explore whether safinamide had a favourable safety profile also within the Spanish study population where the drug was more often prescribed to patients with psychiatric conditions and where its off-label use was more common as compared with the European study population. Despite that AEs and ADRs were more often reported during the observation period, SAEs and SADRs seemed to be less common in the Spanish study population. AEs also seemed to be milder among the Spanish patients. Of note, significant differences were not detected in the frequency of reported AEs, SAEs, ADRs or SADRs between the off-label and appropriate use of safinamide. Furthermore, frequent off-label use of safinamide by the Spanish population did not lead to increased safety concerns in any of the special patient segments.

To gain a deeper insight, we also evaluate whether specific patient subgroups could benefit from safinamide treatment by getting clinically relevant improvement in UPDRS scores. Patients previously treated with rasagiline benefited from safinamide treatment more often in terms of UPDRS total score as compared to those who had not used rasagiline before. Safinamide also proved to be efficacious regardless of the daily dose of levodopa. Safinamide as the only add-on therapy seemed to reduce the proportion of patients with motor fluctuation to a greater extent than concomitant administration with other adjunct treatments. These observations support the value of safinamide as the initial adjunct therapy and may warrant further consideration when amending future PD therapeutic guidelines.

Analysis of Spanish and European datasets

In a European Delphi Consensus, a panel of specialists in movement disorders from across Europe was surveyed about the performance of safinamide in PD [31]. Strong consensus was reached for all the statements regarding the efficacy of safinamide on motor symptoms, motor fluctuations, quality of life and safety. Positive consensus was achieved for non-motor symptoms; however, there was lack of agreement on the efficacy of safinamide in improving cognition, urinary and sexual functions. Similarly, no agreement was reached on the tolerability of the compound in patients with hallucinations or regarding orthostatic hypotension. Regarding targeted populations, panellists agreed on safinamide as a valid therapeutic option in the early stages of fluctuations and in patients with advanced PD [31].

In the present study, when Spanish and European datasets were analysed, meaningful differences in the concomitant medications between the two study populations were unseen, highlighting the consistency in usage of PD therapies across Europe and in accordance with the European Delphi Consensus [27,31]. However, some aspects with potential clinical relevance were detected within the Spanish population—higher off-label prescription of safinamide, higher proportion of patients suffering from concomitant psychiatric conditions and receiving an increased amount of psychiatric medication.

Effect of safinamide on UPDRS scores and motor complications

Safinamide as an add-on therapy has extensively proven to successfully manage motor complications [31-37] by reducing the time spent in off and required doses of levodopa (<400 mg) [31,33,35], which are associated with a reduced risk of troublesome peak-dose dyskinesias and wearing-off, and a satisfactory clinical control of PD [38-40]. In this analysis, the use of safinamide showed stronger clinical benefit (mean reduction in UPDRS scores and amount of motor complications) when initiated in conjunction with low doses of levodopa, and despite higher off-label use. Additionally, greater average reduction in UPDRS scores was observed in those individuals who experienced a clinically relevant benefit from safinamide and had LED ≤400 mg. For this reason, future research addressing differential diagnoses and/or clinical observation reports to identify those patients who could derive the best benefit from safinamide as an adjuvant therapy may help exploit its full therapeutic potential.

Switching from rasagiline

It is quite common for PD patients under levodopa treatment to start experiencing fluctuations in the relief of their symptoms [40-42]. To approach this issue, the use of MAOB inhibitors (MAOB-I) has proven to be a useful add-on to levodopa in patients experiencing motor fluctuations [41,43,44]. Rasagiline belongs to a group of drugs that increase the bioavailability of dopamine by irreversibly preventing its MAOB-dependent metabolism [41,45]. Previous studies have suggested that PD patients may benefit from switching to safinamide, not only from rasagiline, but also from other MAOB-Is [32,33,41,46], due to significant improvement in motor fluctuations and motor symptoms, reflected in a reduction of the Wearing-Off-Questionnaire-19 score [32,41]. Specifically, high doses of safinamide had stronger efficacy than rasagiline on daily OFF time, fluctuations and dyskinesia, and may reduce required levodopa doses when used concomitantly [33,41,47]. In the present sub-analysis, 55.1% of patients who were previously treated with rasagiline but switched to safinamide responded to the new treatment with a clinically relevant improvement in the UPDRS total score, thus, suggesting added benefits when switching from rasagiline to safinamide.

Safinamide safety profile within the Spanish population

Multiple studies have evaluated the safety of safinamide in different contexts [31,36,47-50]. Some studies have targeted its use in patients aged more than 75 years [48,49], where safinamide was found to be safe, efficacious and well tolerated at doses of 50-100 mg, in agreement with the European Delphi Consensus [31,48]. Other studies, such as the SADness-PD study, confirmed the efficacy and safety of safinamide in patients under antidepressant treatment, which is a common concomitant medication in PD [50]. Of note, co-administration of safinamide with antidepressants remains both well tolerated and useful for the treatment of motor symptoms and motor complications [49-51].

In the present study, although AEs and ADRs were reported more often by Spanish patients than European patients, these were milder and less serious within the Spanish study population. Notably, off-label use of safinamide was revealed to be higher in Spain, mostly due to frequent prescription of safinamide to patients without motor fluctuations and treatment initiation with doses other than 50 mg/day. However, significant differences in the frequency of reported AEs, SAEs, ADRs or SADRs were neither detected in general nor in any of the special segments, as compared to appropriate use of safinamide. This confirms the favourable safety profile of safinamide, even when prescribed outside its approved indication.

Regarding patients with cognitive impairment, the use of safinamide led to slightly higher frequencies of adverse events and adverse reactions, which is consistent with a study report where a 20% withdrawal from safinamide due to AEs were of patients presenting cognitive impairment at baseline [47]. However, the overall safety profile of safinamide as an adjunct therapy for patients with cognitive impairment was supported by 89% of the panellists of the European Delphi Consensus [31], suggesting that the higher risk of AEs in this special population could be associated with a more fragile health condition rather than with tolerability to safinamide. Another point for consideration is the absence of information regarding the number of patients having cognitive impairment prescribed with safinamide in the European dataset. Higher frequencies of AEs and ADRs could be attributed to higher prescription frequencies in Spain.

Sub-analysis limitations

A direct comparison between the Spanish and European study populations could be considered sub-optimal since the Spanish dataset remained included in the European dataset. Although masking of interesting differences could be claimed, it was clear from the SYNAPSES analyses that safinamide presented a favourable overall safety profile, even after noticing higher off-label use and psychiatric issues among Spanish PD patients. However, such differences in clinical practice merit a deeper and more careful investigation, leading to confirmation of safinamide’s safety profile within the Spanish study population.

Finally, data collection among different recruiting centres presented some inconsistencies. For this reason, some datasets may have been perceived as incomplete due to patient withdrawal, when it was due to absence of a normalised methodology to acquire treatment-related information.

Conclusions

The present post-hoc analysis confirms that the Spanish study population from the SYNAPSES observational approach responded to add-on safinamide in a similar way as the overall European study population. Interestingly, although certain differences in clinical practice were observed among the participating European countries, such as higher use of safinamide in noncompliance with its indication in Spain, no impact on the good safety and tolerability profile of the drug was observed. Moreover, when used as adjunct therapy to treat either fluctuating PD patients or any of the predefined groups of interest, similar benefits around motor complications and motor scores with long-termed clinically significant results were seen. However, slight differences registered in cognitive impaired subjects regarding side effects suggest that safinamide should be used with caution in this sub-population. In summary, our results further support the use of safinamide as a safe and efficacious option for the management of motor fluctuations in levodopa-treated patients.

Acknowledgments:

The authors would thank the investigators and the patients involved in the SYNAPSES trial. CDM Barcelona (Spain) provided professional medical writing and editorial support funded by Zambon Spain. Zambon Spain funded the publication of this article. None of the authors received financial compensation.

Funding Statement

Funding: The European study was funded by Zambon S.p.A. The Spanish subanalysis was funded by Zambon Spain.

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