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Correspondencia: Dra. M. Victoria Ordoño Saiz. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Infantil Niño Jesús. Av. de Menéndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid. E-mail: m.victoriaordono@gmail.com
La pseudoatrofia cerebral y cerebelosa es un efecto adverso infrecuente del ácido valproico (VPA) que debemos conocer por sus implicaciones diagnósticas y terapéuticas.
Caso clínico.
Presentamos tres casos de niños de entre 5 y 9 años, con epilepsia y resonancia magnética craneal previa normal, que llevaban el fármaco con dosis correctas. La pseudoatrofia se manifiesta de forma subaguda con síntomas e imagen de atrofia cerebral y/o cerebelosa, reversible tras la retirada del fármaco.
Discusión y conclusiones.
Se trata de un tipo de encefalopatía relacionada con VPA diferente a la encefalopatía tóxica dependiente de la dosis, la encefalopatía hiperamoniémica o la relacionada con fallo hepático. En niños, cursa con deterioro cognitivo, motor, anímico y conductual, y puede acompañarse de descompensación epiléptica. La retirada del fármaco conlleva una recuperación completa clinicorradiológica, y la disminución de dosis, una mejoría.
El ácido valproico (VPA) tiene un uso muy extendido como fármaco anticrisis en niños con epilepsias focales y generalizadas, y encefalopatías epilépticas. Aunque habitualmente se tolera bien, se han descrito múltiples efectos adversos asociados a su uso [1].
La pseudoatrofia cerebral y cerebelosa es uno de los efectos adversos menos conocidos del VPA, debido a su baja prevalencia. No obstante, conocer este efecto adverso es muy importante para evitar pruebas innecesarias y un diagnóstico precoz permite la retirada rápida del fármaco, con la consecuente recuperación clínica y radiológica [2-5].
El objetivo de este trabajo es presentar tres casos de niños con epilepsia, con resonancia magnética craneal (RMC) previa normal. Todos desarrollaron síntomas subagudos de atrofia cerebral difusa, dos con afectación cerebelosa. Cuando se retiró el VPA, el cuadro clínico se resolvió completamente en 1,5-4 meses, y la alteración radiológica, en 1-3 años.
Casos clínicos
Paciente 1
Niña de 9 años sin antecedentes de interés, con desarrollo psicomotor y capacidad cognitiva previa normales, diagnosticada de síndrome de Landau-Kleffner a los 6 años. En el estudio inicial, la RMC de alta resolución fue normal (Fig. 1: 1a, 1b, 1c); el electroencefalograma mostró estado epiléptico durante el sueño en forma de punta onda continua durante el sueño. Se intentaron distintos abordajes terapéuticos sin conseguir mejorar el patrón electroencefalográfico. Sólo presentó una crisis clínica a los 8 años, caracterizada por estado epiléptico focal con alteración de la conciencia.
Imágenes de resonancia magnética craneal del paciente 1. Situación basal, sin evidencia de enfermedad. a) Durante el episodio de pseudoatrofia; b) Cinco meses después de retirar el ácido valproico (VPA), recuperación parcial; c) 16 meses tras retirar VPA, recuperación completa.
Tras tres años de tratamiento con VPA con dosis adecuadas (32 mg/kg/día) con niveles séricos de 118 mg/L, en combinación con clobazam y lamotrigina, la paciente desarrolló ptosis palpebral izquierda, presentó una crisis generalizada y somnolencia diurna.
Se realizó una analítica de sangre, con iones, función renal, hepática y tiroidea, sin alteraciones, y niveles de amonio ligeramente aumentados (38 mg/L). El electroencefalograma continuaba teniendo patrón de punta onda continua durante el sueño. La RMC reveló atrofia corticosubcortical difusa predominante en la sustancia gris supratentorial, sin lesiones focales (Fig. 1: 2a, 2b, 2c). Además, la espectroscopia mostró un moderado descenso del pico de N-acetilaspartato. El estudio de metabolismo intermediario en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo fue normal, y la biopsia muscular, negativa para enfermedades mitocondriales.
El fármaco fue retirado al sospechar pseudoatrofia relacionada con el VPA. Tras 1,5 meses, la paciente presentaba apertura ocular completa, buen control de las crisis y desaparición de la hipersomnia.
La RMC de control a los 4,5 meses tras la retirada del VPA mostraba una mejora significativa de la atrofia corticosubcortical (Fig. 1: 3a, 3b, 3c), y a los 16 meses se había normalizado completamente la imagen y el pico de N-acetilaspartato (Fig. 1: 4a, 4b, 4c).
Paciente 2
Niño de 5 años diagnosticado de síndrome de Lennox-Gastaut no estructural a los 4,5 años. Tras un año de tratamiento con VPA en dosis terapéuticas (46 mg/kg/día) con niveles sanguíneos en rango normal (95 mg/L) en combinación con clobazam y levetiracetam, presentó deterioro cognitivo y conductual progresivo, con irritabilidad, inquietud motora, impulsividad e inatención. En cuanto a la función motora, el paciente se había mostrado más lento y torpe, con ataxia y disartria, en los meses previos. Además, presentaba hiperfagia y marcada somnolencia (dormía más de 14 horas diarias). La frecuencia de crisis tonicoclónicas generalizadas también había aumentado.
El análisis de sangre revelaba niveles de amonio ligeramente elevados (42 µmol/L). La RMC mostró atrofia difusa del hipotálamo y la corteza cerebral, y la espectroscopia, reducción del pico de N-acetilaspartato, hallazgos no presentes en la anterior RMC.
El electroencefalograma no mostró cambios. La evaluación neuropsicológica mostró deterioro cognitivo (cociente intelectual 63, según la Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPS)-III–. El estudio etiológico se completó mediante biopsia muscular y de piel, descartando enfermedades mitocondriales y lisosómicas.
Tras reducir la dosis de VPA en un 24% (35 mg/kg/día), se objetivó una importante mejoría de la conducta y las funciones motoras, y la desaparición de la somnolencia excesiva, manteniendo un buen control de las crisis. Las RMC mostraron muy lenta resolución de la atrofia cerebral (a los tres años, resuelta) y persistencia de una leve atrofia cerebelosa. Para entonces, el pico de N-acetilaspartato se había normalizado. Dada la resolución de la clínica y que el VPA era indispensable para el control de la epilepsia, no se planteó la retirada completa (Fig. 2).
Imágenes de resonancia magnética craneal del paciente 2. a) Situación inicial, sin evidencia de enfermedad; b) Durante el episodio de pseudoatrofia; c) Tres años después del episodio de pseudoatrofia, resolución completa de la atrofia cerebral.
Paciente 3
Niña de 5 años y 11 meses con epilepsia focal diagnosticada a los 18 meses de edad, debido a mutación en el gen PCDH19. Tenía antecedente de retraso psicomotor en los dos años previos y un episodio de encefalomielitis aguda diseminada con anticuerpos anti-MOG positivos.
Tras tres años de tratamiento con VPA con dosis adecuadas, con niveles en rango (78 mg/L), desarrolló progresivamente deterioro cognitivo, inestabilidad de la marcha, disartria y episodios de mirada ausente con escasa interacción con el medio.
En el momento del ingreso, los niveles de amonio en sangre estaban ligeramente elevados (49 mg/dL), sin otras alteraciones analíticas. La RMC mostraba signos de leve atrofia corticosubcortical con surcos marcados de la convexidad cerebral bilateral y las folias cerebelosas, y muy discreto aumento de los ventrículos laterales comparados con el mismo estudio realizado un año atrás, que fue normal. El videoelectroencefalograma no mostraba anomalías epileptiformes.
La valoración neuropsicológica reveló deterioro cognitivo evidente, con una caída en el cociente intelectual (47 al ingreso) en comparación con su discapacidad leve previa (66) mediante WPPS-V. El estudio etiológico se completó con biopsia muscular y estudio de neurotransmisores y metabolismo intermediario en el líquido cefalorraquídeo, con resultados normales.
Dada la sospecha, el VPA fue sustituido por levetiracetam.
Tres meses después, la clínica había desaparecido y la RMC un año después fue completamente normal. La evaluación neuropsicológica también se repitió al año y mostraba una recuperación cognitiva, con un cociente intelectual de 61 (WPPS-V) (Fig. 3).
Imágenes de resonancia magnética craneal del paciente 3. a) Situación inicial, sin alteraciones; b) Durante el episodio de pseudoatrofia; c) Dieciséis meses tras retirar el ácido valproico, recuperación completa.
Las características de los tres casos descritos están resumidas en la tabla.
Tabla.
Características epidemiológicas, clínicas y radiológicas, y curso clínico de los pacientes del estudio con pseudoatrofia cerebral asociada al VPA.
Caso
Edad (años)
Sexo
Diagnóstico previo
Tiempo recibiendo VPA (años)
Dosis (mg/kg/día)
Monoterapia/politerapia
VPA niveles (mg/L)
Amonio (mg/mL)
Síntomas
Actitud terapéutica
Tiempo hasta la resolución de los síntomas (meses)
Aunque el VPA generalmente se tolera bien, puede causar efectos secundarios graves sobre el sistema nervioso, incluyendo encefalopatías agudas y subagudas, que pueden presentarse como encefalopatía tóxica dependiente de la dosis, encefalopatía hiperamoniémica, encefalopatía relacionada con disfunción hepática o fallo hepático fulminante. Además, un cuarto tipo de encefalopatía asociada al VPA se ha descrito en las últimas décadas como ‘pseudoatrofia cerebral y cerebelosa reversible’ [6].
Los síntomas más frecuentes de la pseudoatrofia cerebral y cerebelosa en adultos son parkinsonismo y deterioro cognitivo con pérdida de volumen cerebral, lo que simula una clínica de demencia [6]. Ya se conocía que, en pacientes con epilepsia, el VPA disminuye el volumen de la sustancia blanca y causa afinamiento de la corteza parietal [7], pero en la pseudoatrofia, además, se ha descrito ataxia, parkinsonismo, temblor, dismetría, disdiadococinesia, deterioro cognitivo, estupor, bradilalia, enlentecimiento motor, pérdida de memoria y pensamiento abstracto, amimia, sonrisa inmotivada, e incluso alucinaciones y desorientación [2,5,8,9].
En los pocos casos descritos de niños, los síntomas principales son deterioro cognitivo, motor y conductual, así como alteraciones del estado de ánimo. Se incluyen dificultades de aprendizaje (problemas de lectoescritura, regresión del lenguaje, inatención, pérdida de memoria y apatía), alteraciones conductuales (irritabilidad, impulsividad y labilidad emocional) y dificultades motoras (torpeza, temblor y ataxia) [3,4,6]. Nuestros pacientes, además, presentaron descompensación epiléptica, dos tuvieron excesiva somnolencia y uno presentó ptosis intermitente, síntoma no descrito previamente.
La retirada del tratamiento con VPA revirtió completamente la afectación clínica, por lo que la sintomatología no pareció deberse a la propia epilepsia, sino al efecto de VPA. En los casos pediátricos previamente descritos, la clínica desapareció entre dos días y 19 meses tras la retirada [2-6,9]. En nuestra serie, la normalización clínica ocurrió en 1,5 y tres meses en los dos pacientes en los que se retiró el VPA, y en el que se redujo dosis de VPA al 76%, en cuatro meses.
La normalización radiológica ocurrió sólo con la retirada completa pero la reducción de la dosis debe también considerarse en los niños en los que el VPA es efectivo en el control de la epilepsia antes de retirar completamente. Esto sugiere un efecto dependiente de la dosis. No obstante, todos los pacientes llevaban dosis correcta del fármaco, lo que concuerda con publicaciones previas, en las que los niveles eran normales en la mayoría de los casos [2,6] o levemente elevados [3-5,9].
Creemos que puede existir una predisposición genética, probablemente independiente de la enfermedad de base, diferente en cada paciente.
Conclusión
En pacientes tratados con VPA que presentan deterioro cognitivo, motor y/o conductual agudo o subagudo, descompensación epiléptica sin desencadenante claro, síntomas de afectación cerebelosa o trastorno del movimiento, aun en casos de tratamiento previo prolongado con VPA con niveles correctos y sin otros efectos adversos, debemos sospechar esta entidad. En estos casos, sería recomendable retirar o reducir la dosis de VPA antes de iniciar pruebas invasivas.
Rev Neurol. 2023 Oct 16;77(8):197–201. [Article in English]
Cerebral and cerebellar pseudoatrophy associated with valproic acid: report of three cases in children
Correspondence: Dra. M. Victoria Ordoño Saiz. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Infantil Niño Jesús. Av. de Menéndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid. E-mail: m.victoriaordono@gmail.com
Cerebral and cerebellar pseudoatrophy is a rare adverse effect of valproic acid (VPA) that we need to be aware of, due to its diagnostic and therapeutic implications.
Case report.
We report three cases of children between 5 and 9 years old, with epilepsy and previous normal brain magnetic resonance imaging, who were taking the drug at correct doses. Pseudoatrophy manifests subacutely with symptoms and images of cerebral and/or cerebellar atrophy, reversible after drug withdrawal.
Discussion and conclusions.
This is a type of VPA-related encephalopathy, different from dose-dependent toxic encephalopathy, hyperammonaemic encephalopathy or encephalopathy related to liver failure. In children, it causes cognitive, motor, mood and behavioral deterioration, and may be accompanied by epileptic decompensation. Withdrawing the drug leads to complete clinical-radiological recovery, and reducing the dose leads to improvement.
Valproic acid (VPA) is a widely used antiepileptic drug in children with focal and generalized epilepsies and epileptic encephalopathies. Although generally well-tolerated, multiple adverse reactions have been associated with VPA [1].
Cerebral and cerebellar pseudoatrophy is one of the lesser-known side effects of VPA due to its low prevalence. However, awareness of this adverse effect is very important to avoid unnecessary further testing, and early diagnosis allows rapid drug withdrawal, resulting in improvements in clinical and imaging abnormalities [2-5].
We present the cases of three epileptic children with no previous abnormal findings on brain magnetic resonance imaging (MRI). All developed subacute symptoms of diffuse cerebral atrophy, two with cerebellar involvement. When VPA was withdrawn, complete resolution of symptoms was achieved within 1.5-4 months followed by reversal of pseudoatrophic changes on MRI in 1-3 years.
Case reports
Patient 1
A 9-year-old female with no history of neurological disorders and normal psychomotor and cognitive development was diagnosed with Landau-Kleffner syndrome at 6 years of age. A high-resolution brain MRI scan performed in the initial diagnostic workup revealed normal findings (Fig. 1: 1a, 1b, 1c); an electroencephalogram (EEG) showed electrical status epilepticus in sleep (ESES). Different therapeutic approaches failed to achieve any improvement in the electroencephalographic pattern, even for a limited time. Throughout the course of the disease, she only experienced one clinical seizure at 8 years of age, consisting of focal status epilepticus with impairment of consciousness.
Magnetic resonance imaging findings for patient 1. Baseline images showing no evidence of disease. a) Images revealing pseudoatrophy. b) Images obtained five months after discontinuation of valproic acid (VPA) showing partial recovery. c) Full recovery evidenced on images obtained 16 months after withdrawal of VPA.
After three years of treatment with VPA at a therapeutic dose (32 mg/kg/day) and serum concentration of 118 mg/L, combined with clobazam and lamotrigine, the patient presented acute intermittent left eyelid ptosis, experienced a generalized seizure, and reported excessive daytime sleepiness.
A blood test, including analyses of kidney and liver function, thyroid profile, and electrolyte levels showed no alterations. Findings from an EEG revealed evidence suggestive of continued ESES, and presence of diffuse cortical/subcortical atrophy was observed on an MRI scan, predominantly in the supratentorial gray matter and without focal lesions (Fig. 1: 2a, 2b, 2c). Magnetic resonance spectroscopy also showed a moderate decrease in the N-acetylaspartate peak. A study of intermediary metabolism in blood, urine, and cerebrospinal fluid was also normal, and a muscle biopsy was negative for mitochondrial disorders.
VPA was withdrawn due to suspected VPA-related pseudoatrophy. After 1.5 months, the patient presented normal eyelid opening, absence of seizures, and disappearance of hypersomnia.
A follow-up MRI scan performed 4.5 months after discontinuation of the drug therapy showed significant improvement in cortical/subcortical atrophy (Fig. 1: 3a, 3b, 3c), and 16 months after, the initial findings had normalized completely (Fig. 1: 4a, 4b, 4c); a spectroscopy evidenced normalization of the N-acetylaspartate peak.
Patient 2
A 5-year-old male patient was diagnosed with Lennox-Gastaut syndrome with non-structural etiology at age 4.5 years. After one year of treatment with VPA at a therapeutic dose (46 mg/kg/day) and blood concentration in the normal range (95 mg/L) in combination with clobazam and levetiracetam, the patient presented progressive cognitive and behavioral worsening with conspicuous irritability, motor restlessness, impulsiveness, and inattentive behavior. Regarding motor function, the patient had become increasingly slow and clumsy and had developed ataxia and dysarthria over the preceding months. In addition, he complained of hyperphagia and very marked daytime sleepiness (more than 14 hours a day). The frequency of common seizures (generalized tonic-clonic) had also worsened.
A blood test revealed slightly elevated ammonia levels (42 µmol/L). An MRI scan showed diffuse atrophy of the subthalamus and cerebral cortex, and on spectroscopy, a decrease in the N-acetylaspartate peak was found; these findings were not present on the previous MRI, which was normal. The electroencephalogram did not show significant changes. A neuropsychological evaluation showed cognitive decline –total intelligence quotient (IQ) 63 on Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPS)-III test–. Presence of mitochondrial and lysosomal disorders was ruled out based on the findings of an etiological study using muscle and skin biopsy specimens.
After reducing the dose of VPA by 24% (to 35 mg/kg/day), significant clinical improvement was evidenced in behavior, motor function, and drowsiness, including good seizure control. A follow-up MRI scan showed very slow resolution of brain atrophy (three years after onset of symptoms, no brain involvement was in evidence), although the patient continued to show discrete cerebellar atrophy. The N-acetylaspartate peak was also normal at this time. Since the symptoms resolved and VPA was essential to control the epilepsy, complete withdrawal of the drug was not considered (Fig. 2).
Magnetic resonance imaging of patient 2. a) Findings at baseline, showing no evidence of disease. b) Images revealing presence of brain pseudoatrophy. c) Images suggesting improvement of the cerebral volume loss obtained eight years after valproic acid dose reduction.
Patient 3
A female patient, aged 5 years and 11 months, was diagnosed with focal epilepsy with onset at age 18 months due to a mutation in the PCDH19 gene. At the time of presentation, she had a two-year history of delayed psychomotor development and acute disseminated encephalomyelitis secondary to the presence of anti-MOG antibodies.
After three years of treatment with VPA at recommended doses, maintaining blood concentration at the correct levels (78 mg/L), she developed progressive cognitive deterioration, instability and gait alteration, dysarthria, and episodes of absent gaze during which she showed little interaction with her surroundings.
On admission, ammonia levels in blood were slightly elevated (49 mg/dL), though there were no other relevant laboratory findings. An MRI scan showed signs of mild cortical/subcortical atrophy with prominent sulci of the bilateral cerebral convexity and of the cerebellar foliae associated with a very slight increase in the size of the lateral ventricles compared to the study from the previous year, which was normal. A video-EEG revealed no evidence of epileptic activity.
A neuropsychological evaluation revealed evident cognitive decline with a fall in total intelligence quotient (47 at the time of admission) contrasting with her early intellectual disability, which was mild (total IQ of 66 on the WPPS-V scale). An etiological study using muscle biopsy and a study of neurotransmitters in cerebrospinal fluid and intermediary metabolism were normal.
Given the suspicion, VPA was replaced with levetiracetam.
Five months later, the symptoms had resolved, and an MRI scan performed 1 year after the change in drug therapy was completely normal. A repeat neuropsychological assessment performed one year after the episode showed cognitive recovery, with a total IQ of 61 (WPPS-V) (Fig. 3).
Findings of magnetic resonance imaging for patient 3. a) Baseline scan revealing no abnormalities. b) Scan obtained during the period of pseudoatrophy. c) Image obtained 16 months after withdrawal of valproic acid, showing complete recovery.
The characteristics of the three reported cases are summarized in the table.
Table.
Epidemiologic, clinical, laboratory, and imaging findings in the study patients presenting cerebral pseudoatrophy associated with valproic acid, as well as the disease course in these patients.
Case
Age (years)
Sex
Previous diagnosis
Time receiving VPA (years)
Dose (mg/kg/day)
Monotherapy/polytherapy
VPA concentration (mg/L)
Ammonia (mg/mL)
Symptoms
Therapy reasessment
Time until resolution of symptoms (months)
Time until resolution of atrophy (months)
1
9
F
Landau- Kleffner syndrome
3
32
Polytherapy: VPA, CLB, LCM
118
38
Epileptic exacerbation. Excessive drowsiness. Ptosis of the left eye
Although VPA is generally well-tolerated, it can cause serious side effects in the nervous system, including acute or subacute encephalopathy, which may take the form of encephalopathy due to a dose-dependent toxic effect, hyperammonemic encephalopathy, or encephalopathy related to fulminant liver failure or liver dysfunction. In addition, a fourth type of VPA encephalopathy associated with cerebral and cerebellar atrophy, termed ‘reversible cerebral and cerebellar pseudoatrophy’, has been described in recent decades [6].
The most common symptoms of cerebral and cerebellar pseudoatrophy in adults are parkinsonism and cognitive impairment with loss of brain volume, thus resembling findings in dementia [6]. In patients with epilepsy, VPA decreases the volume of white matter and causes thinning of the parietal cortex [7]. Manifestations described in these patients include ataxia, parkinsonism, tremor, dysmetria, dysdiadochokinesia, cognitive impairment, stupor, bradylalia, slowed motor speed, decreased memory and abstract thinking, amimia and a purposeless smile, and even hallucinations and disorientation. [2,5,8,9].
In the few cases reported in children, the primary symptoms are cognitive, motor, and behavioral impairment and mood disturbances, including learning difficulties (literacy problems, language regression, inattention, memory impairment, apathy); behavior changes (irritability, impulsivity, emotional lability), and motor difficulties (clumsiness, tremor, ataxia) [3,4,6]. Our patients also presented exacerbation of their epilepsy, two had daytime drowsiness, and one presented intermittent ptosis, a symptom not previously described in the literature.
Discontinuation of treatment with VPA completely reverses the symptoms and abnormal findings of imaging studies. In the pediatric cases reported, symptoms disappeared two days to 19 months after drug withdrawal, and neuroimaging signs of brain and/or cerebellar atrophy reversed between four months and two years after discontinuation [2-6,9]. In our series, clinical normalization occurred in a matter of months, both in the two patients in whom VPA was withdrawn entirely and in the one child in whom the dose was reduced to 75% of the initial level.
Complete normalization of imaging findings occurred only with drug withdrawal. This suggests that before withdrawing the drug altogether, a dose reduction should be considered in those children in whom VPA is effective in controlling epilepsy. It can make us think of a possible dose-dependent effect effect. However, all patients were being administered the drug at doses within the recommended range. This finding is consistent with previous descriptions in the literature, where the levels were normal in most cases [2,6] or slightly elevated [3-5,9].
We believe that a genetic predisposition may exist for this condition, likely unrelated to the underlying disease, as each patient had a different baseline condition.
Conclusion
Cerebral and cerebellar pseudoatrophy should be suspected in patients treated with VPA who present acute or subacute cognitive, motor, or/and behavioral deterioration, exacerbation of epilepsy with no clear trigger, symptoms of cerebellar involvement and/or movement disorders, even in cases of prolonged, ongoing treatment administered at dose levels within therapeutic range and in the absence of other adverse effects. In such cases, it would be advisable to withdraw or reduce the VPA dose before carrying out invasive tests.
3.Guerrini R, Belmonte A, Canapicchi R, Casalini C, Perucca E. Reversible pseudoatrophy of the brain and mental deterioration associated with valproate treatment. Epilepsia. 1998;39:27–32. doi: 10.1111/j.1528-1157.1998.tb01270.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
4.Papazian O, Cañizales E, Alfonso I, Archila R, Duchowny M, Aicardi J. Reversible dementia and apparent brain atrophy during valproate therapy. Ann Neurol. 1995;38:687–91. doi: 10.1002/ana.410380423. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
