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. 2023 Nov 16;77(10):229–239. [Article in Spanish] doi: 10.33588/rn.7710.2023063
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Diferencias y similitudes entre la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. Un estudio de casos y controles

Ana González-Celestino 1, Yésica González-Osorio 2, Cristina García-Iglesias 1, Ana Echavarría-Íñiguez 2, Álvaro Sierra-Mencía 2, Andrea Recio-García 2, Javier Trigo-López 2, Álvaro Planchuelo-Gómez 5, M Luisa Hurtado 1, Leticia Sierra-Martínez 1, Marta Ruiz 1, María Rojas-Hernández 1, Carolina Pérez-Almendro 1, Marina Paniagua 1, Gabriela Núñez 1, Marta Mora 1, Carol Montilla 1, Cristina Martínez-Badillo 1, Ana G Lozano 1, Ana Gil 1, Miguel Cubero 1, Ana Cornejo 1, Ismael Calcerrada 1, María Blanco 1, Ana Alberdi-Iglesias 1, César Fernández-de-las-Peñas 4, Ángel L Guerrero-Peral 2,✉, David García-Azorín 2,3
PMCID: PMC10831766  PMID: 37962534

Abstract

Introducción.

La cefalea es un síntoma frecuente en la fase aguda de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y también uno de los efectos adversos más comunes tras la vacunación. En ambos casos, la fisiopatología de la cefalea parece estar relacionada con la respuesta inmunitaria del huésped y podría presentar similitudes. Nuestro objetivo fue comparar el fenotipo clínico y la frecuencia de los síntomas asociados y los síntomas de inicio en pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19.

Sujetos y métodos.

Se realizó un estudio de casos y controles. Se incluyó a pacientes con infección confirmada por COVID-19 y receptores de la vacuna de la COVID-19 que experimentaron un nuevo inicio de cefalea. Se administró un cuestionario estandarizado que incluyó variables demográficas, antecedentes previos de cefaleas, síntomas asociados y variables relacionadas con la cefalea. Ambos grupos se emparejaron por edad, sexo y antecedentes previos de cefaleas. Se realizó un análisis de regresión multivariante.

Resultados.

Un total de 238 pacientes cumplieron con los criterios de elegibilidad (143 pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y 95 sujetos con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19). Los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 presentaron una mayor frecuencia de artralgia, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, anosmia, mialgia, odinofagia, rinorrea, tos y disgeusia. Además, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 experimentaron una duración diaria más prolongada de la cefalea y describieron la cefalea como la peor que habían experimentado. Los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 experimentaron con más frecuencia dolor en la región parietal, fonofobia y empeoramiento de la cefalea por movimientos de la cabeza o de los ojos.

Conclusión.

La cefalea causada por la infección por el SARS-CoV-2 y la cefalea relacionada con la vacunación de la COVID-19 presentan más similitudes que diferencias, lo que respalda una fisiopatología compartida y la activación de la respuesta inmunitaria innata. Las principales diferencias estuvieron relacionadas con los síntomas asociados.

Palabras clave: Cefalea, COVID-19, Enfermedades virales, Inmunidad, SARS-CoV-2, Vacunación

Introducción

La cefalea es un síntoma común que experimenta el 93-99% de las personas en algún momento de su vida [1]. Los trastornos de cefalea primaria, como la cefalea de tipo tensional y la migraña, son condiciones prevalentes [2]. Los trastornos de cefalea secundaria son altamente prevalentes, y las infecciones y las sustancias son algunas de las causas más frecuentes. En casos de infecciones sistémicas, los pacientes pueden desarrollar cefalea en el 32-60% de los casos [3,4].

En 2019, el síndrome respiratorio agudo grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2) surgió como un patógeno emergente, que causó millones de casos y muertes. La cefalea es uno de los síntomas más frecuentes en la fase aguda de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que ocurre en el 20-70% de los pacientes [5-7]. La medida más efectiva para el control de la pandemia fue la vacunación universal de la población. En 2021, varias vacunas demostraron eficacia en la prevención de formas graves de COVID-19 [8-10]. Desafortunadamente, también se informó de algunos efectos adversos después de la vacunación para prevenir la COVID-19, la mayoría de los cuales eran infrecuentes [11]. La cefalea también es uno de los síntomas más frecuentes notificados después de las vacunas contra la COVID-19, descrita en el 39-59% de los pacientes en estudios clave [8-10]. Una revisión sistemática reciente de ensayos clínicos aleatorizados de fase III de vacunas que no estaban relacionados con la COVID-19 informó de una tasa media de cefalea del 15,6% (rango intercuartílico: 9,6-37,6%), una tasa menor que el 39% (rango intercuartílico: 28-50%) descrito después de las vacunas relacionadas con la COVID-19 [12]. En un estudio que evaluó 314.610 eventos adversos neurológicos notificados al Sistema de Informes de Eventos Adversos de Vacunas de Estados Unidos, de un total de 306.907.697 dosis de vacuna de la COVID-19 administradas, la cefalea fue el efecto adverso más notificado [13].

Hasta la fecha, varios estudios han caracterizado el fenotipo clínico de la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacunación de la COVID-19, sin poder identificar ninguna característica única o altamente específica. Se ha planteado la hipótesis de que tanto la cefalea relacionada con la COVID-19 como la cefalea postinmunización podrían ser una manifestación de la respuesta inmunitaria. En el presente estudio, nuestro objetivo fue comparar el fenotipo clínico y los síntomas asociados de la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacunación de la COVID-19 para proponer pistas clínicas que puedan ayudar en su diferenciación.

Sujetos y métodos

Diseño del estudio

Se realizó un estudio analítico observacional con un diseño de casos y controles. La población del estudio estaba compuesta por pacientes que experimentaron cefalea durante la fase aguda de la COVID-19 y pacientes que experimentaron cefalea después de la vacunación relacionada con la COVID-19. El estudio se llevó a cabo siguiendo la iniciativa de fortalecimiento en la presentación de estudios observacionales en epidemiología (STROBE) [14].

Configuración del estudio y período de estudio

El estudio se llevó a cabo en la unidad de cefaleas, una clínica externa del Departamento de Neurología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, un hospital universitario público de tercer nivel, con una zona de referencia que abarca una población de 261.000 habitantes. El período del estudio fue entre el 8 de marzo y el 11 de abril de 2020 en el caso de los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 [5], y entre el 12 de diciembre de 2021 y el 30 de enero de 2022 en el caso de los receptores de la vacuna relacionada con la COVID-19. Los datos de los pacientes con COVID-19 se recopilaron en mayo de 2020. En ambos grupos, la evaluación se realizó al menos dos semanas después del inicio de la cefalea, para garantizar que se pudieran manifestar todos los posibles síntomas asociados.

Participantes

Los casos fueron pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y el grupo comparativo incluyó a pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. Ambos grupos se emparejaron en cuanto a sexo, edad y antecedentes previos de cefalea. Los criterios de elegibilidad se basaron en estudios previos [5,15,16]. Se incluyeron casos si tenían: a) una cefalea de inicio reciente, presentada durante la fase aguda de la COVID-19; b) una infección confirmada por el SARS-CoV-2 mediante ensayo de reacción en cadena de la polimerasa y/o anticuerpos IgM anti-SARS-CoV-2; y c) una edad de 18 años o más. El grupo comparativo incluyó a sujetos si tenían: a) una cefalea de inicio reciente, presente después de la vacunación de la COVID-19; y b) una edad de 18 años o más. Tanto los casos como los controles fueron excluidos si: a) la cefalea se podía explicar mejor mediante otro criterio de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea [17]; b) tenían una afección médica inestable; c) tenían antecedentes de deterioro cognitivo; d) tenían trastornos del habla o el lenguaje; e) habían sido hospitalizados, o f) se negaron a participar.

Variables

Se recopilaron una serie de variables predefinidas, basadas en estudios previos [5,15,16]. Las variables del estudio incluyeron datos demográficos, antecedentes previos de cefaleas, síntomas asociados y variables relacionadas con la cefalea. Las variables demográficas incluyeron la edad en el momento del inicio de la cefalea y el sexo. Las variables relacionadas con los antecedentes incluyeron antecedentes previos de cefaleas, antecedentes familiares de cefaleas y presencia de comorbilidades médicas. Los síntomas asociados incluyeron artralgia, astenia, debilidad, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, fiebre, anosmia, mareos, mialgia, odinofagia, erupción cutánea, rinorrea, tos, vómitos, síncope y disgeusia. En cuanto al fenotipo de la cefalea, se evaluó la duración diaria de la cefalea, la intensidad de la cefalea en una escala numérica del 0 al 10 (0: sin dolor; 10: dolor máximo posible) y el grado de discapacidad causado por la cefalea evaluado en una escala del 0 al 100 (0%: sin discapacidad; 100%: discapacidad absoluta). En cuanto a la topografía de la cefalea, los participantes describieron si la cefalea era holocraneal o hemicraneal. Se evaluó la presencia de dolor en diferentes regiones. Se evaluó la presencia de dolor punzante y/o pulsátil. Los pacientes informaron sobre la presencia de fotofobia, fonofobia, osmofobia, náuseas o vómitos. Se evaluó el empeoramiento de la cefalea por actividad física, movimientos de cabeza y movimientos oculares. También se evaluó sistemáticamente la presencia de señales de alarma relacionadas con la cefalea [16], que incluían cefalea al despertar, empeoramiento progresivo de la cefalea, resistencia al tratamiento agudo, la peor cefalea jamás experimentada, inicio súbito de la cefalea, confusión, alteración del nivel de conciencia y precipitación de la cefalea por la tos.

Fuentes de datos

Los datos de los casos se obtuvieron de un estudio previo que incluyó a 351 pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 [5]. En resumen, se examinó a todos los pacientes consecutivos con infección confirmada por el SARS-CoV-2 (n = 1.525) para determinar su elegibilidad. Los datos se recopilaron mediante una entrevista clínica realizada por un médico, que administró un cuestionario predefinido. Debido al diseño del estudio, los entrevistadores no estaban cegados a la presencia de cefalea. El grupo comparativo se obtuvo de los estudiantes y el personal de la facultad de medicina de la Universidad de Valladolid a través del correo electrónico institucional. El cuestionario del estudio se adaptó como una encuesta en línea que incluyó las mismas variables del estudio [5,15,16] y se autoadministró.

Gestión de sesgos

A pesar de que se utilizó el mismo cuestionario de estudio en ambos grupos, los datos relacionados con la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 se obtuvieron de una encuesta en línea. Para minimizar el sesgo de detección, la población estudiada estaba compuesta por estudiantes y profesores de ciencias de la salud. En ambos grupos, la evaluación se realizó dos semanas después del inicio de la cefalea para minimizar el sesgo de recuerdo. Ambas muestras se seleccionaron en un entorno ambulatorio, por lo que la población más grave no pudo estar representada en el estudio.

Muestra del estudio

No se realizó un cálculo formal del tamaño de la muestra. El número de casos se adaptó para emparejarlos con los controles comparativos en términos de edad, sexo y antecedentes previos de cefalea. Dadas la mayor edad y la mayor frecuencia de antecedentes de cefalea en pacientes con COVID-19 [5], la proporción final de receptores de la vacuna de la COVID-19 emparejados fue de 1,5:1 para garantizar la comparabilidad de los dos grupos.

Análisis estadístico

Las variables cualitativas y ordinales se presentan como frecuencias y porcentajes. Las variables cuantitativas se informan como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico, cuando la distribución no era normal. La normalidad de las variables se evaluó con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para probar hipótesis entre variables cuantitativas y variables categóricas cualitativas, se utilizaron la prueba de χ2 y la prueba exacta de Fisher. En el caso de variables cuantitativas se utilizaron la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, según la prueba de normalidad. Para evaluar las variables asociadas con la cefalea relacionada con la COVID-19 se realizó un análisis de regresión logística. En primer lugar, se evaluaron todas las variables en un análisis de regresión univariable, con la cefalea relacionada con la COVID-19 como variable dependiente. Todas las variables que tenían un valor de p < 0,1 se incluyeron en un análisis de regresión multivariante. En todos los casos, los valores de p se ajustaron para comparaciones múltiples con la tasa de descubrimiento falso (FDR), según el procedimiento de Benjamini-Hochberg [18]. El análisis estadístico se realizó con el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (IBM Corp. Versión 26.0. Armonk, Nueva York: IBM Corp).

Ética

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Ética del Este de Valladolid (PI-GR-COVID-20-1881 y PI-21-2471).

Disponibilidad de datos

Todas las hojas de datos están disponibles para otros investigadores previa solicitud razonable al autor correspondiente.

Resultados

Participantes

La figura 1 muestra el diagrama de flujo del estudio. Se inscribieron 238 pacientes, incluyendo 143 pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y 95 receptores de cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. La cefalea relacionada con la vacuna ocurrió después de la primera dosis en 57/95 (60%) casos y después de la segunda dosis en 38/95 (40%) casos. La vacuna utilizada fue Pfizer en 56/95 (58,9%), Moderna en 21 (22,1%), AstraZeneca en 15 (15,8%) y Janssen en tres (3,2%).

Figura 1.

Figura 1

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Diagrama de flujo de pacientes seleccionados, incluidos y excluidos.

Datos descriptivos

La tabla I resume las características demográficas y los antecedentes previos. Los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 presentaron con mayor frecuencia antecedentes familiares de cefalea en comparación con los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 (el 47,4% frente al 23,1%; p < 0,001).

Tabla I.

Variables relacionadas con las características demográficas y los antecedentes de los pacientes.

Muestra completa del estudio (n = 238) Cefalea relacionada con la COVID-19 (n = 143) Cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 (n = 95) Valor de p corregido por FDR
Mediana de edad, (DE) 35,5 (10,6) 36,2 (8,6) 30 (13) 0,438
Sexo femenino, n (%) 180 (75,6%) 105 (73,4%) 75 (78,9%) 0,478
Antecedentes de cefalea, n (%) 32 (13,4%) 20 (14%) 12 (12,6%) 0,903
Antecedentes familiares de cefalea, n (%) 78 (32,8%) 33 (23,15) 45 (47,4%) <0,001
Antecedentes familiares de migraña, n (%) 67 (28,2%) 33 (23,1%) 34 (35,8%) 0,214
Hipertensión arterial, n (%) 7 (2,9%) 2 (1,4%) 5 (5,3%) 0,387
Diabetes, n (%) 7 (2,9%) 2 (1,4%) 5 (5,3%) 0,309
Tabaquismo, n (%) 27 (11,3%) 19 (11,3%) 8 (8,4%) 0,557
Trastornos cardiológicos, n (%) 7 (2,9%) 4 (2,8%) 3 (3,2%) 0,999
Trastornos pulmonares, n (%) 9 (3,8%) 7 (4,9%) 2 (2,1%) 0,525
Trastornos oncológicos, n (%) 6 (2,5%) 3 (2,1%) 3 (3,2%) 0,89
Trastornos neurológicos, n (%) 9 (3,8%) 5 (3,5%) 4 (4,2%) 0,999
Inmunosupresión, n (%) 3 (1,3%) 0 (0%) 3 (3,2%) 0,287
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DE: desviación estándar; FDR: tasa de descubrimiento falso.

Síntomas asociados

Después de ajustar para comparaciones múltiples, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 tenían una frecuencia más alta de artralgia, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, anosmia, mialgia, odinofagia, rinorrea, tos y disgeusia. La figura 2 compara la frecuencia de los síntomas asociados en los que hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

Figura 2.

Figura 2

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Frecuencia de síntomas asociados.

Fenotipo de la cefalea

Las variables relacionadas con el fenotipo de la cefalea y sus síntomas asociados se enumeran en la tabla II, y las señales de alarma relacionadas con la cefalea se presentan en la tabla III. Después de ajustar para comparaciones múltiples, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 tenían una duración diaria de la cefalea más prolongada y describieron con más frecuencia la cefalea como la peor cefalea experimentada. Por otro lado, los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 experimentaron con más frecuencia dolor en la región parietal (el 30,5% frente al 11,9%; p = 0,005); fonofobia (el 54,7% frente al 30,1%; p < 0,001), empeoramiento por movimientos de cabeza (el 60% frente al 31,5%; p < 0,001) y empeoramiento por movimientos oculares (el 41,1% frente al 16,8%; p < 0,001),

Tabla II.

Características de la cefalea y síntomas relacionados con la cefalea.

Muestra completa del estudio (n = 238) Cefalea relacionada con la COVID-19 (n = 143) Cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 (n = 95) Valor de p corregido por FDR
Duración de la cefalea (horas), mediana [RIC] 7 [3-24] 12 [3-24] 6 [2-12] 0,007
Intensidad de la cefalea, mediana [RIC] 7 [6-8] 7 [6-8] 7 [5-7] 0,191
Discapacidad de la cefalea, mediana [RIC] 50% [20-70%] 50% [20-70%] 60% [20-70%] 0,446
Cefalea holocraneal, n (%) 197 (82,8%) 117 (81,8%) 80 (84,2%) 0,902
Cefalea hemicránea, n (%) 53 (22,3%) 26 (18,2%) 27 (28,4%) 0,189
Localización frontal, n (%) 109 (45,8%) 66 (46,2%) 43 (45,3%) 0,999
Localización temporal, n (%) 79 (33,2%) 45 (31,5%) 34 (35,8%) 0,77
Localización parietal, n (%) 46 (19,3%) 17 (11,9%) 29 (30,5%) 0,005
Localización occipital, n (%) 33 (13,9%) 21 (14,7%) 12 (12,6%) 0,919
Localización periocular, n (%) 29 (12,2%) 22 (15,4%) 7 (7,4%) 0,194
Localización de vértices, n (%) 15 (6,3%) 7 (4,9%) 8 (8,4%) 0,508
Localización cervical, n (%) 13 (5,5%) 8 (5,6%) 5 (5,3%) 0,999
Calidad de opresiva, n (%) 181 (76,1%) 110 (76,9%) 71 (74,7%) 0,953
Calidad pulsátil, n (%) 33 (13,9%) 20 (14,0%) 13 (13,7%) 0,999
Fotofobia, n (%) 78 (32,8%) 39 (27,3%) 39 (41,1%) 0,116
Fonofobia, n (%) 95 (39,9%) 43 (30,1%) 52 (54,7%) <0,001
Osmofobia, n (%) 9 (3,8%) 6 (4,2%) 3 (3,2%) 0,999
Náuseas, n (%) 30 (12,6%) 18 (12,6%) 12 (12,6%) 0,856
Vómitos, n (%) 11 (4,6%) 7 (4,9%) 4 (4,2%) 0,999
Empeoramiento con la actividad física, n (%) 172 (72,3%) 97 (67,8%) 75 (78,9%) 0,203
Empeoramiento por el movimiento de la cabeza, n (%) 102 (42,9%) 45 (31,5%) 57 (60%) <0,001
Empeoramiento por movimientos oculares, n (%) 63 (26,5%) 24 (16,8%) 39 (41,1%) <0,001
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FDR: tasa de descubrimiento falso; RIC: rango intercuartílico.

Tabla III.

Señales de alerta relacionadas con la cefalea.

Muestra completa del estudio (n = 238) Cefalea relacionada con la COVID-19 (n = 143) Cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 (n = 95) Valor de p corregido por FDR
Cefalea al despertar, n (%) 50 (21%) 35 (24,55) 15 (15,8%) 0,306
Empeoramiento progresivo, n (%) 24 (10,15) 10 (7%) 14 (14,7%) 0,192
Resistencia aguda al tratamiento, n (%) 52 (21,8%) 20 (20,3%) 23 (24,2%) 0,787
La peor cefalea, n (%) 48 (20,2%) 39 (27,3%) 9 (9,5%) 0,006
Aparición súbita, n (%) 14 (5,9%) 6 (4,2%) 8 (8,4%) 0,487
Confusión, n (%) 35 (14,7%) 20 (14%) 15 (15,8%) 0,89
Alteración del nivel de conciencia, n (%) 1 (0,4%) 1 (0,7%) 0 (0%) 0,999
Desencadenada por tos, n (%) 42 (17,6%) 31 (21,7%) 11 (11,6%) 0,21
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FDR: tasa de falsos descubrimientos.

Variables asociadas con la presencia de cefalea

En el análisis de regresión logística univariante, las variables que estaban asociadas con la cefalea relacionada con la COVID-19 eran la artralgia, la diarrea, la disnea, el dolor torácico, la expectoración, la anosmia, la mialgia, la odinofagia, la rinorrea, la tos, la disgeusia, la intensidad de la cefalea, la peor cefalea jamás experimentada y la precipitación de la cefalea por la tos. Las variables que estaban asociadas con la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 eran los antecedentes familiares de cefalea, la localización parietal del dolor, la fotofobia, la fonofobia y el empeoramiento de la cefalea con la actividad física, los movimientos de cabeza o los movimientos oculares (Tabla IV).

Tabla IV.

Análisis de regresión logística-variables asociadas a la cefalea relacionada con la COVID-19.

Odds ratio Límite inferior del intervalo de confianza al 95% Límite superior del intervalo de confianza al 95% Valor de p
Sexo 0,737 0,397 1,366 0,332
Edad 1,016 0,991 1,042 0,202
Antecedentes de cefalea 1,125 0,522 2,424 0,764
Antecedentes familiares de cefalea 0,333 0,19 0,584 <0,001
Presencia de artralgia 2,137 1,242 3,677 0,006
Astenia 1,074 0,558 2,066 0,831
Debilidad 1,52 0,893 2,588 0,123
Diarrea 4,833 2,158 10,827 <0,001
Disnea 19,337 4,553 82,123 <0,001
Dolor en el pecho 5,787 1,963 17,06 0,001
Expectoración 6,815 2 23,22 0,002
Fiebre 1,376 0,816 2,321 0,232
Anosmia 78,333 10,626 577,461 <0,001
Mareo 1,302 0,721 2,352 0,382
Mialgia 2,335 1,374 3,967 0,002
Odinofagia 11,909 3,564 39,797 <0,001
Sarpullido 3,875 0,839 17,892 0,083
Rinorrea 10,789 3,734 31,171 <0,001
Tos 24,117 10,374 56,066 <0,001
Vómitos 1,236 0,441 3,464 0,687
Síncope 0,327 0,029 3,663 0,365
Disgeusia 60,506 8,199 446,53 <0,001
Intensidad de la cefalea 1,208 1,041 1,401 0,013
Cefalea al despertar 1,728 0,884 3,379 0,11
Empeoramiento progresivo 0,435 0,185 1,025 0,057
Resistencia al tratamiento 0,796 0,428 1,483 0,473
La peor cefalea de todos los tiempos 3,583 1,644 7,81 0,001
Aparición repentina 0,476 0,16 1,42 0,183
Confusión 0,867 0,419 1,793 0,701
Localización holocraneal 0,844 0,421 1,693 0,632
Localización hemicránea 0,56 0,302 1,036 0,065
Topografía frontal 1,037 0,616 1,745 0,893
Topografía temporal 0,824 0,476 1,425 0,488
Topografía parietal 0,307 0,157 0,599 0,001
Topografía occipital 1,191 0,556 2,551 0,654
Topografía periocular 2,286 0,935 5,587 0,07
Topografía de vértices 0,56 0,196 1,599 0,278
Topografía cervical 1,067 0,338 3,365 0,912
Calidad de prensado 1,127 0,616 2,062 0,699
Calidad palpitante 1,026 0,483 2,176 0,947
Fotofobia 0,538 0,311 0,933 0,027
Fonofobia 0,356 0,207 0,61 <0,001
Osmofobia 1,343 0,328 5,506 0,682
Clinofilia 0,562 0,307 1,03 0,062
Precipitación por tos 2,114 1,005 4,447 0,049
Empeoramiento al caminar 0,507 0,274 0,94 0,031
Empeoramiento por el movimiento de la cabeza 0,306 0,178 0,526 <0,001
Empeoramiento por el movimiento de los ojos 0,29 0,159 0,527 <0,001
Náuseas 0,996 0,456 2,176 0,992
Vómito 1,171 0,333 4,115 0,806
Antecedentes de hipertensión arterial 0,255 0,048 1,344 0,107
Antecedentes de diabetes 0,255 0,048 1,344 0,107
Tabaquismo 1,666 0,698 3,979 0,25
Antecedentes de trastornos cardíacos 0,882 0,193 4,035 0,872
Antecedentes de trastornos pulmonares 2,393 0,486 11,777 0,283
Antecedentes de trastornos oncológicos 0,657 0,13 3,327 0,612
Antecedentes de trastornos neurológicos 0,824 0,216 3,152 0,778
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En el análisis de regresión multivariante, las variables que permanecieron estadísticamente significativas fueron la disnea, la rinorrea, la tos, el dolor periocular, la fonofobia y el empeoramiento por movimientos oculares (p sin corrección < 0,05). Después de ajustar para múltiples comparaciones, sólo la tos (odds ratio: 21,316; intervalo de confianza al 95%: 4,298-105,725; p = 0,0002) y la rinorrea (odds ratio: 15,433; intervalo de confianza al 95%: 3,104-76,721; p = 0,012) permanecieron asociadas con la cefalea relacionada con la COVID-19.

Discusión

En el presente estudio se compararon pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19. Para asegurar la comparabilidad de ambos grupos, se eligió un diseño de casos y controles, en el que los casos se emparejaron con controles según la edad, el sexo y la historia previa de cefalea de los pacientes. Ambos grupos eran similares en cuanto a variables demográficas y la historia previa de los pacientes, excepto por los antecedentes familiares de cefalea, que eran un 13% más frecuentes en los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19. Como era de esperar, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 informaron con más frecuencia de síntomas asociados. En cuanto al fenotipo de la cefalea y los síntomas asociados, los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 experimentaron más a menudo dolor en la región parietal, y padecieron fonofobia y un empeoramiento de la cefalea con movimientos de cabeza y oculares con más frecuencia. Por el contrario, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 tenían una cefalea más prolongada y describían la cefalea como la peor que habían experimentado en más casos.

No existe un fenotipo clínico específico de la cefalea relacionada con la COVID-19 o de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19. En el primer caso, la mayoría de los pacientes informan de una cefalea bilateral, con localización frontotemporal, intensidad moderada a grave, calidad de presión y acompañada de síntomas asociados aproximadamente en un tercio de los pacientes [5,19]. En el caso de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, el fenotipo clínico también era en su mayoría una cefalea bilateral, de intensidad moderada a grave, con localización predominantemente frontal-temporal, calidad de presión y no frecuentemente acompañada de síntomas asociados, y empeoraba con la actividad física rutinaria [20-22]. Las diferencias entre los dos grupos no son llamativas y podrían estar relacionadas con la población estudiada, que incluye la edad de los pacientes, el sexo, la frecuencia de antecedentes de cefalea [23], la gravedad de la COVID-19 [7], los antecedentes de COVID-19 en el caso de los receptores de la vacuna contra la COVID-19 [22] y, quizás, el tipo de vacuna contra la COVID-19 administrada [24,25].

Por lo tanto, si el fenotipo de la cefalea no parece ser distinto, la diferenciación entre estos trastornos de la cefalea podría hacerse en función de los síntomas asociados, como observamos en nuestro estudio. La COVID-19 es una enfermedad sistémica que causa múltiples síntomas respiratorios y sistémicos [19]. En el caso de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, los síntomas sistémicos más comúnmente descritos fueron disnea, fiebre o sensación de fiebre, artralgia o mareos [20-22]. En los ensayos clínicos de las vacunas contra la COVID-19, se informó de eventos adversos en un 27-55% [8-10]. En otro estudio transversal que comparó la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 y la cefalea relacionada con la COVID-19 en los mismos pacientes, los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 tenían más frecuentemente cefalea hemicraneal y tenían menos frecuentemente síntomas asociados, como anosmia, ageusia, agravamiento por la actividad física o náuseas. La mayoría de las diferencias estaban en el rango del 10-20% entre los grupos, excepto para la anosmia y la ageusia, que eran un 50% más frecuentes en el grupo de la COVID-19 [22]. Es importante destacar que los casos de COVID-19 incluidos en este estudio se infectaron durante la primera ola, sin infecciones previas o vacunación, por lo que la frecuencia de los síntomas asociados podría ser más alta de lo esperado en un individuo adecuadamente vacunado en la actualidad.

En marzo de 2021 se informó de casos de trombosis en ubicaciones inusuales, que se asociaron con trombocitopenia grave en individuos vacunados con vacunas basadas en vectores de adenovirus no replicantes [26]. El síndrome de trombosis con trombocitopenia inducida por vacunas está causado por la activación y el consumo de plaquetas, desencadenado por anticuerpos antifactor-4 de plaquetas [27]. La cefalea es el síntoma más frecuente de este síndrome y puede incluso preceder a la trombosis [28,29]. La característica más específica para diferenciar entre la cefalea inducida por vacuna convencional y la cefalea relacionada con el síndrome de trombosis con trombocitopenia es el inicio retrasado de la cefalea, necesario para producir los anticuerpos responsables [30]. Además, en el síndrome de trombosis con trombocitopenia, los pacientes muestran trombocitopenia y niveles elevados de dímero-D; sin embargo, en caso de características atípicas o señales de alarma relacionadas con la cefalea, se debe investigar a los pacientes y se debe descartar una trombosis del seno venoso cerebral [30].

En el caso de la cefalea relacionada con la COVID- 19 y la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, la fisiopatología parece estar asociada con la respuesta inmunológica. Los pacientes con cefalea durante el curso de la COVID-19 tienen un mejor pronóstico [15,31], con niveles más altos de citocinas antiinflamatorias y niveles más bajos de citocinas proinflamatorias que los pacientes sin cefalea, lo que sugiere una respuesta inmunológica más eficiente [32]. En el caso de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, la respuesta inmunológica desencadenada por la vacunación causa la cefalea y otros síntomas sistémicos, aunque la cefalea puede ser más frecuente y prominente en pacientes con antecedentes de COVID-19 [22].

Nuestro estudio tiene limitaciones importantes. En primer lugar, el tamaño de la muestra es modesto y algunos análisis estadísticos fueron restrictivos, lo que podría implicar resultados falsos negativos. Los participantes eran estudiantes y personal de la universidad, por lo que podría haber factores de confusión debidos al nivel educativo y podría ser más fácil para ellos identificar las características fenotípicas de su cefalea. La muestra no podría ser representativa de otros grupos étnicos y pacientes graves, para garantizar la comparabilidad de casos y controles, aunque los pacientes hospitalizados por COVID-19 han sido previamente analizados en otros artículos del grupo de investigación [7,15,16, 32]. Además, los pacientes con COVID-19 se inscribieron durante la primera ola de la pandemia, por lo que la mayoría de ellos se infectó con la variante de Wuhan, antes de las campañas de vacunación. Los instrumentos que se utilizaron diferían, desde una entrevista clínica hasta un cuestionario en línea, lo que podría causar cierto grado de sesgo de detección, a pesar de que el cuestionario se adaptó e incluyó las mismas variables.

Conclusión

En el presente estudio, los fenotipos clínicos de la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 fueron similares, y la presencia de síntomas sistémicos es la diferencia más específica entre ambos grupos. La cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 afectó con mayor frecuencia a la región parietal y empeoró con los movimientos de cabeza y ojos en más casos. En contraste, la cefalea relacionada con la COVID-19 duró más tiempo y fue descrita como la peor cefalea jamás experimentada por más pacientes.

Funding Statement

Financiación: El estudio recibió financiación pública competitiva y fue respaldado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), código 07.04.467804.74011, y la Administración de Salud Regional, Gerencia Regional de Salud, Castilla y León (SACYL), código GRS: 2289/A/2020. La fuente de financiación no tuvo un papel en el diseño o interpretación del estudio.

Rev Neurol. 2023 Nov 16;77(10):229–239. [Article in English]

Differences and similarities between COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related-headache. A case-control study

Ana González-Celestino 1, Yésica González-Osorio 2, Cristina García-Iglesias 1, Ana Echavarría-Íñiguez 2, Álvaro Sierra-Mencía 2, Andrea Recio-García 2, Javier Trigo-López 2, Álvaro Planchuelo-Gómez 5, M Luisa Hurtado 1, Leticia Sierra-Martínez 1, Marta Ruiz 1, María Rojas-Hernández 1, Carolina Pérez-Almendro 1, Marina Paniagua 1, Gabriela Núñez 1, Marta Mora 1, Carol Montilla 1, Cristina Martínez-Badillo 1, Ana G Lozano 1, Ana Gil 1, Miguel Cubero 1, Ana Cornejo 1, Ismael Calcerrada 1, María Blanco 1, Ana Alberdi-Iglesias 1, César Fernández-de-las-Peñas 4, Ángel L Guerrero-Peral 2,✉, David García-Azorín 2,3

Abstract

Introduction.

Headache is a frequent symptom at the acute phase of coronavirus disease 2019 (COVID-19) and also one of the most frequent adverse effects following vaccination. In both cases, headache pathophysiology seems linked to the host immune response and could have similarities. We aimed to compare the clinical phenotype and the frequency and associated onset symptoms in patients with COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related-headache.

Subjects and methods.

A case-control study was conducted. Patients with confirmed COVID-19 infection and COVID-19-vaccine recipients who experienced new-onset headache were included. A standardised questionnaire was administered, including demographic variables, prior history of headaches, associated symptoms and headache-related variables. Both groups were matched for age, sex, and prior history of headache. A multivariate regression analysis was performed.

Results.

A total of 238 patients fulfilled eligibility criteria (143 patients with COVID-19 related-headache and 95 subjects experiencing COVID-19 vaccine related-headache). Patients with COVID-19 related-headache exhibited a higher frequency of arthralgia, diarrhoea, dyspnoea, chest pain, expectoration, anosmia, myalgia, odynophagia, rhinorrhoea, cough, and dysgeusia. Further, patients with COVID-19 related-headache had a more prolonged daily duration of headache and described the headache as the worst headache ever experienced. Patients with COVID-19 vaccine-related headache, experienced more frequently pain in the parietal region, phonophobia, and worsening of the headache by head movements or eye movements.

Conclusion.

Headache caused by SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination related-headache have more similarities than differences, supporting a shared pathophysiology, and the activation of the innate immune response. The main differences were related to associated symptoms.

Key words: COVID-19, Headache, Immunity, SARS-CoV-2, Vaccination, Virus diseases

Introduction

Headache is a common symptom that is experienced by 93-99% of people during their life [1]. Primary headache disorders, such as tension-type headache and migraine, are prevalent conditions [2]. Secondary headache disorders are highly prevalent, with infections and substances being some of the most frequent causes. In cases of systemic infections, patients may develop headache in 32-60% of the cases [3,4].

In 2019, severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) arose as an emergent pathogen, causing millions of cases and deaths. Headache is one of the most frequent symptoms experienced at the acute phase of the coronavirus disease 2019 (COVID-19), occurring in 20-70% of patients [5-7]. The most effective measure for pandemic control was the universal vaccination of the population. In 2021 several vaccines proved efficacy in the prevention of severe forms of COVID-19 [8-10]. Unfortunately, some adverse effects were also reported following vaccination to prevent COVID-­19, being most of them infrequent [11]. Headache is also one of the most frequent symptoms reported after COVID-19 vaccines, described in 39-59% of patients in pivotal studies [8-10]. A recent systematic review of phase III vaccine randomized clinical trials not related to COVID-19 reported a median rate of headache of 15.6% –interquartile range (IQR): 9.6-37.6%–, a lower rate than the 39% (IQR: 28-50%) reported following COVID-19 related-vaccines [12]. In a study that evaluated 314,610 neurological adverse events reported to the United States Vaccine Adverse Events Reporting System, out of 306,907,697 COVID-19 vaccine doses administered, headache was the most frequently reported adverse effects [13].

To date, multiple studies have characterized the clinical phenotype of COVID-19 related- headache and COVID-19 vaccination related-headache, failing to identify any unique or highly specific feature. It has been hypothesized that both COVID-19 related-headache and headache post-immunization could be a manifestation of the immune response. In the present study, we aimed to compare the clinical phenotype and associated symptoms of COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccination related-headache, to propose clinical clues that may help on its differentiation.

Subjects and methods

Study design

An observational analytic study with a case-control design was conducted. The study population were patients who experienced headache during the acute phase of COVID-19, and patients who experienced headache following COVID-19 related vaccination. The study was performed following the Strengthening in the Reporting in Observational Studies in Epidemiology (STROBE) initiative [14].

Study setting and study period

The study was conducted in the Headache Unit - an outpatient clinic of the Department of Neurology of Hospital Clínico Universitario de Valladolid, a third level, public, university hospital, with a reference area covering a 261,000 population. The study period was between March 8 and April 11, 2020, in the case of COVID-19 related-headache patients [5], and between December 12, 2021, and January 30, 2022, in the case of COVID-19 vaccine related-headache recipients. Data from COVID-19 patients were collected during May 2020. In both groups, the evaluation was done at least two weeks after the headache onset, to ensure that every possible associated symptom could be manifested.

Participants

Cases were patients with COVID-19 related-headache, and the comparative group included patients with COVID-19 vaccine related-headache. Both groups were matched regarding sex, age, and prior history of headache. The eligibility criteria were based on prior studies [5,15,16]. Cases were included if they had: a) new-onset headache, presented during the acute phase of COVID-19; b) confirmed SARS-CoV-2 infection by polymerase chain reaction assay and/or IgM anti SARS-CoV-2 antibodies; c) age of 18 years or older. Comparative group included subjects if they had: a) new-onset headache, present following COVID-19 vaccination; b) age of 18 years or older. Both cases and controls were excluded if: a) the headache was better accounted for by another International Classification of Headache Disorders criteria [17]; b) they had an unstable medical condition; c) had prior history of cognitive impairment; d) had speech or language disturbances; e) had been hospitalized; or, f) declined to participate.

Variables

A series of pre-specified variables were collected, based on prior studies [5,15,16]. Study variables included demographic data, prior history of headaches, associated symptoms and headache-related variables. Demographic variables included age at the moment of headache onset and sex. Variables related to prior history included prior history of headache, family history of headache, and presence of medical co-morbidities. Associated symptoms included arthralgia, asthenia, weakness, diarrhoea, dyspnoea, chest pain, expectoration, fever, anosmia, lightheadedness, myalgia, odynophagia, cutaneous rash, rhinorrhoea, cough, vomiting, syncope, and dysgeusia. Concerning headache phenotype, daily duration of headache, intensity of the headache in a 0-10 numerical rating scale (0: no pain, 10: worst possible pain), and the degree of disability caused by the headache (rated on a 0-100 scale, 0%: no disability, 100%: absolute disability). Regarding the topography of the headache, participants described whether the headache was holocranial or hemicranial. The presence of pain in the different regions was assessed. The presence of pressing and/or throbbing pain was evaluated. Patients reported the presence of photophobia, phonophobia, osmophobia, nausea, or vomiting. Worsening of the headache by physical activity, head movements and eye movements was evaluated. The presence of headache-related red flags [16] was also systematically evaluated, including wake-up headache, progressive worsening of the headache, acute treatment resistance, worst headache ever experienced, sudden onset of the headache, confusion, altered level of consciousness and headache precipitation by cough.

Data sources

Data from cases were obtained from a prior study that included 351 COVID-headache patients [5]. Briefly, all consecutive patients with confirmed SARS-CoV-2 infection (n = 1,525) were screened for eligibility. Data were collected by a clinical interview conducted by a physician, who administered a predefined questionnaire. Due to the study design, interviewers were not blinded to the presence of headache. The comparative group was obtained from the students and personnel of the Faculty of Medicine of the Universidad de Valladolid via institutional email. The study questionnaire was adapted as a web-based survey, that included the same study variables [5,15,16] and was self-administered.

Bias management

Despite the same study questionnaire being used in both groups, data from COVID-19 vaccine related-headache was obtained from a web-based survey. To minimize detection bias, the studied population was composed by healthcare degrees students and professors. In both groups, the evaluation was done two weeks after the headache onset, to minimize recall bias. Both samples were selected in an outpatient setting, so the most severe population could not be represented in the study.

Study size

No formal sample size calculation was done. The number of cases was adapted to match them with comparative controls in terms of age, sex, and prior history of headache. Given the older age and higher frequency of prior headache history of patients with COVID-19 [5], the final proportion of matched COVID-19 vaccine recipients was 1.5:1 to ensure the comparability of the two groups.

Statistical analysis

Qualitative and ordinal variables are presented as frequencies and percentages. Quantitative variables are reported as mean and standard deviation or median and interquartile range, when the distribution was not normal. Normality of the variables was assessed with the Kolmogorov-Smirnov test. For hypothesis testing between quantitative variables, qualitative categorical variables, χ2-test and Fisher’s exact test were used. In the case of quantitative variables, Student t test or Mann-Whitney U test were used, according to the normality test. To evaluate the variables associated with COVID-19 related-headache, a logistic regression analysis was done. First, all variables were assessed in an univariable regression analysis, with COVID-19 related-headache as a dependent variable. All variables that had a p-value < 0.1 were included in a multivariate regression analysis. In all cases, p values were adjusted for multiple comparisons with the False Discovery Rate (FDR), according to the Benjamini-Hochberg procedure [18]. The statistical analysis was done by the Statistical Package for Social Sciences (IBM Corp. Released 2019. IBM SPSS Statistics for Mac, Version 26.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Ethics

The study was approved by the Valladolid East Ethics Review Board (PI-GR-COVID-20-1881 and PI-21-2471).

Data availability

All data sheets are available for other researchers upon reasonable request to the corresponding author.

Results

Participants

Figure 1 shows the flow diagram of the study. A total of 238 patients were enrolled, including 143 COVID-19 related-headache patients and 95 COVID-19 vaccine related-headache recipients. Vaccine related-headache occurred after the first dose in 57/95 (60%) cases, and after the second dose in 38/95 (40%) cases. The employed vaccine was Pfizer in 56/95 (58.9%), Moderna in 21 (22.1%), AstraZeneca in 15 (15.8%), and Janssen in three (3.2%).

Figure 1.

Figure 1

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Flow diagram of screened, included, excluded and patient matching.

Descriptive data

Table I summarizes the demographic characteristics and prior history. Patients with COVID-19 vaccine related-headache presented prior family history of headache more frequently than COVID-19 related-headache patients (47.4% vs. 23.1%; p < 0.001).

Table I.

Variables related to demographic characteristics and prior history of patients.

Entire study sample (n = 238) COVID-19 related- headache (n = 143) COVID-19 vaccine related-headache (n = 95) FDR-corrected p-value
Median age, (SD) 35.5 (10.6) 36.2 (8.6) 30 (13) 0.438
Female sex, n (%) 180 (75.6%) 105 (73.4%) 75 (78.9%) 0.478
Prior history of headache, n (%) 32 (13.4%) 20 (14%) 12 (12.6%) 0.903
Family history of headache, n (%) 78 (32.8%) 33 (23.15) 45 (47.4%) <0.001
Family history of migraine, n (%) 67 (28.2%) 33 (23.1%) 34 (35.8%) 0.214
Hypertension, n (%) 7 (2.9%) 2 (1.4%) 5 (5.3%) 0.387
Diabetes. n (%) 7 (2.9%) 2 (1.4%) 5 (5.3%) 0.309
Smoking, n (%) 27 (11.3%) 19 (11.3%) 8 (8.4%) 0.557
Cardiological disorders, n (%) 7 (2.9%) 4 (2.8%) 3 (3.2%) 0.999
Pulmonary disorders, n (%) 9 (3.8%) 7 (4.9%) 2 (2.1%) 0.525
Oncological disorders, n (%) 6 (2.5%) 3 (2.1%) 3 (3.2%) 0.89
Neurological disorders, n (%) 9 (3.8%) 5 (3.5%) 4 (4.2%) 0.999
Immunosuppression, n (%) 3 (1.3%) 0 (0%) 3 (3.2%) 0.287
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FDR: false discovery rate; SD: standard deviation.

Associated symptoms

After adjusting for multiple comparisons, patients with COVID-19 related-headache had a higher frequency of arthralgia, diarrhoea, dyspnoea, chest pain, expectoration, anosmia, myalgia, odynophagia, rhinorrhoea, cough, and dysgeusia. Figure 2 compares the frequency of the associated symptoms where differences were statistically significant between both groups.

Figure 2.

Figure 2

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Frecuency of associated symptoms.

Headache phenotype

Variables related to the headache phenotype and its associated symptoms are listed in the table II, and headache-related red flags are presented in table III. After adjusting for multiple comparisons, patients with COVID-19 related-headache had a more prolonged daily duration of the headache and described the headache as the worst headache ever experienced more frequently. On the other hand, patients with COVID-19 vaccine-related headache, experienced more frequently pain in the parietal region (30.5% vs. 11.9%; p = 0.005); phonophobia (54.7% vs. 30.1%; p <0.001), worsening by head movements (60% vs. 31.5%; p < 0.001) and worsening by eye movements (41.1% vs. 16.8%; p < 0.001).

Table II.

Characteristics of the headache and headache-related symptoms.

Entire study sample (n = 238) COVID-19 related- headache (n = 143) COVID-19 vaccine-related headache (n = 95) FDR-corrected p-value
Duration of headache (hours), median [IQR] 7 [3-24] 12 [3-24] 6 [2-12] 0.007
Intensity of headache, median [IQR] 7 [6-8] 7 [6-8] 7 [5-7] 0.191
Disability of headache, median [IQR] 50% [20-70%] 50% [20-70%] 60% [20-70%] 0.446
Holocranial headache, n (%) 197 (82.8%) 117 (81.8%) 80 (84.2%) 0.902
Hemicranial headache, n (%) 53 (22.3%) 26 (18.2%) 27 (28.4%) 0.189
Frontal localization, n (%) 109 (45.8%) 66 (46.2%) 43 (45.3%) 0.999
Temporal localization, n (%) 79 (33.2%) 45 (31.5%) 34 (35.8%) 0.77
Parietal localization, n (%) 46 (19.3%) 17 (11.9%) 29 (30.5%) 0.005
Occipital localization, n (%) 33 (13.9%) 21 (14.7%) 12 (12.6%) 0.919
Periocular localization, n (%) 29 (12.2%) 22 (15.4%) 7 (7.4%) 0.194
Vertex localization, n (%) 15 (6.3%) 7 (4.9%) 8 (8.4%) 0.508
Cervical localization, n (%) 13 (5.5%) 8 (5.6%) 5 (5.3%) 0.999
Pressing quality, n (%) 181 (76.1%) 110 (76.9%) 71 (74.7%) 0.953
Throbbing quality, n (%) 33 (13.9%) 20 (14.0%) 13 (13.7%) 0.999
Photophobia, n (%) 78 (32.8%) 39 (27.3%) 39 (41.1%) 0.116
Phonophobia, n (%) 95 (39.9%) 43 (30.1%) 52 (54.7%) <0.001
Osmophobia, n (%) 9 (3.8%) 6 (4.2%) 3 (3.2%) 0.999
Nausea, n (%) 30 (12.6%) 18 (12.6%) 12 (12.6%) 0.856
Vomiting, n (%) 11 (4.6%) 7 (4.9%) 4 (4.2%) 0.999
Worsening by physical activity, n (%) 172 (72.3%) 97 (67.8%) 75 (78.9%) 0.203
Worsening by head movement, n (%) 102 (42.9%) 45 (31.5%) 57 (60%) <0.001
Worsening by eye movement, n (%) 63 (26.5%) 24 (16.8%) 39 (41.1%) <0.001
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FDR: false discovery rate; IQR: inter-quartile range.

Table III.

Headache-related red flags.

Entire study sample (n = 238) COVID-19 related- headache (n = 143) COVID-19 vaccine-related headache (n = 95) FDR-corrected p-value
Wake-up headache, n (%) 50 (21%) 35 (24.55) 15 (15.8%) 0.306
Progressive worsening, n (%) 24 (10.15) 10 (7%) 14 (14.7%) 0.192
Acute treatment resistance, n (%) 52 (21.8%) 20 (20.3%) 23 (24.2%) 0.787
Worst headache ever, n (%) 48 (20.2%) 39 (27.3%) 9 (9.5%) 0.006
Sudden onset, n (%) 14 (5.9%) 6 (4.2%) 8 (8.4%) 0.487
Confusion, n (%) 35 (14.7%) 20 (14%) 15 (15.8%) 0.89
Altered level of consciousness, n (%) 1 (0.4%) 1 (0.7%) 0 (0%) 0.999
Precipitated by cough, n (%) 42 (17.6%) 31 (21.7%) 11 (11.6%) 0.21
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FDR: false discovery rate; IQR: inter-quartile range.

Variables associated with the presence of headache

In the univariate logistic regression analysis, the variables that were associated with the COVID-19 related-headache were arthralgia, diarrhoea, dyspnoea, chest pain, expectoration, anosmia, myalgia, odynophagia, rhinorrhoea, cough, dysgeusia, intensity of the headache, worst headache ever, and precipitation by cough. The variables that were associated with COVID-19 vaccine related-headache were family history of headache, parietal localization of the pain, photophobia, phonophobia, and worsening of the headache by physical activity, head movements or eye movements (Table IV).

Table IV.

Logistic regression analysis – variables associated with COVID-19 related headache.

Odds ratio 95% confidence interval lower bound 95% confidence interval upper bound p- value
Sex 0.737 0.397 1.366 0.332
Age 1.016 0.991 1.042 0.202
Prior history of headache 1.125 0.522 2.424 0.764
Family history of headache 0.333 0.19 0.584 <0.001
Presence of arthralgia 2.137 1.242 3.677 0.006
Asthenia 1.074 0.558 2.066 0.831
Weakness 1.52 0.893 2.588 0.123
Diarrhea 4.833 2.158 10.827 <0.001
Dyspnea 19.337 4.553 82.123 <0.001
Chest pain 5.787 1.963 17.06 0.001
Expectoration 6.815 2 23.22 0.002
Fever 1.376 0.816 2.321 0.232
Anosmia 78.333 10.626 577.461 <0.001
Lightheadedness 1.302 0.721 2.352 0.382
Myalgia 2.335 1.374 3.967 0.002
Odynophagia 11.909 3.564 39.797 <0.001
Rash 3.875 0.839 17.892 0.083
Rhinorrhea 10.789 3.734 31.171 <0.001
Cough 24.117 10.374 56.066 <0.001
Vomiting 1.236 0.441 3.464 0.687
Syncope 0.327 0.029 3.663 0.365
Dysgeusia 60.506 8.199 446.53 <0.001
Intensity of the headache 1.208 1.041 1.401 0.013
Wake-up headache 1.728 0.884 3.379 0.11
Progressive worsening 0.435 0.185 1.025 0.057
Treatment resistance 0.796 0.428 1.483 0.473
Worst headache ever 3.583 1.644 7.81 0.001
Sudden onset 0.476 0.16 1.42 0.183
Confusion 0.867 0.419 1.793 0.701
Holocranial location 0.844 0.421 1.693 0.632
Hemicranial location 0.56 0.302 1.036 0.065
Frontal topography 1.037 0.616 1.745 0.893
Temporal topography 0.824 0.476 1.425 0.488
Parietal topography 0.307 0.157 0.599 0.001
Occipital topography 1.191 0.556 2.551 0.654
Periocular topography 2.286 0.935 5.587 0.07
Vertex topography 0.56 0.196 1.599 0.278
Cervical topography 1.067 0.338 3.365 0.912
Pressing quality 1.127 0.616 2.062 0.699
Throbbing quality 1.026 0.483 2.176 0.947
Photophobia 0.538 0.311 0.933 0.027
Phonophobia 0.356 0.207 0.61 <0.001
Osmophobia 1.343 0.328 5.506 0.682
Clinophilia 0.562 0.307 1.03 0.062
Precipitation by cough 2.114 1.005 4.447 0.049
Worsening by walking 0.507 0.274 0.94 0.031
Worsening by head movement 0.306 0.178 0.526 <0.001
Worsening by eye movement 0.29 0.159 0.527 <0.001
Nausea 0.996 0.456 2.176 0.992
Vomiting 1.171 0.333 4.115 0.806
Prior history of hypertension 0.255 0.048 1.344 0.107
Prior history of diabetes 0.255 0.048 1.344 0.107
Smoking 1.666 0.698 3.979 0.25
Prior history of cardiac disorders 0.882 0.193 4.035 0.872
Prior history of pulmonary disorders 2.393 0.486 11.777 0.283
Prior history of oncological disorders 0.657 0.13 3.327 0.612
Prior history of neurological disorders 0.824 0.216 3.152 0.778
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In the multivariate regression analysis, the variables that remained statistically significant were dyspnoea, rhinorrhoea, cough, periocular headache, phonophobia and worsening by eye movements (uncorrected p < 0.05). After adjusting for multiple comparisons, only cough (odds ratio: 21.316; 95% confidence interval: 4.298-105-725; p = 0.0002); and rhinorrhea (odds ratio: 15.433; 95% confidence interval: 3.104-76.721; p = 0.012) remained associated with COVID-19 related-headache.

Discussion

In the present study, patients with COVID-19 related-headache and patients with COVID-19 vaccine related-headache were compared. To ensure the comparability of both groups, a case-control design was selected, where cases were matched with controls based on patients’ age, sex, and prior headache history. Both groups were similar regarding demographic variables and prior history of patients, except for family history of headache, that was 13% more frequent within patients with COVID-19 vaccine related-headache. As expected, associated symptoms were more frequently reported by patients with COVID-19 related-headache. Regarding the headache phenotype and symptoms associated, patients with COVID-19 vaccine related-headache experienced pain in the parietal region more often and suffered from phonophobia and worsening by head movements and eye movements more frequently. In contrast, patients with COVID-19 related-headache had a more prolonged headache and described the headache as the worst headache ever experienced in more cases.

There is no specific clinical phenotype of COVID- 19 related-headache or COVID-19 vaccine related-headache. In the first case, most patients report a bilateral headache, with frontotemporal location, moderate-to-severe intensity, pressing quality and accompanied by associated symptoms in approximately a third of patients [5,19]. In the case of COVID-19 vaccine related-headache, the clinical phenotype was also mostly a bilateral headache, of moderate-to-severe intensity, with predominantly frontal-temporal location, pressing quality, not frequently accompanied by associated symptoms, and aggravated by routine physical activity [20-22]. Differences between the two groups are not striking, and could be related to the studied population, including patients’ age, sex, frequency of prior history of headache [23], severity of COVID-19 [7], prior history of COVID-19 in the case of COVID-19 vaccine related headache recipients [22], and perhaps the type of COVID-19 vaccine that was administered [24,25].

Therefore, if the headache phenotype does not seem to be distinct, the differentiation between these headache disorders could be done based on the associated symptoms, as we observed in our study. COVID-19 is a systemic disease that causes multiple respiratory and systemic symptoms [19]. In the case of COVID-19 vaccine related-headache, the most frequently reported systemic symptoms were fatigue, fever or feverish sensation, arthralgia or dizziness [20-22]. In the COVID-19 vaccines randomized clinical trials, adverse events were reported by 27%-55% [8-10]. In another cross-sectional study that compared COVID-19 vaccine related-headache and COVID-19 related-headache in the same patients, patients with COVID-19 vaccine related-headache had hemicranial headache more frequently, and had less frequently associated symptoms, such as anosmia, ageusia, aggravation by physical activity, or nausea. Most differences were in the range of 10-20% between groups, except for anosmia and ageusia, which were 50% more frequent in the COVID-19 group [22]. Important to note, COVID-19 cases that were included in this study were infected during the first wave, with no prior infections or vaccination, so the frequency of associated symptoms could be higher than the expected in a properly vaccinated individual nowadays.

In March 2021, cases of thrombosis in uncommon locations, associated with severe thrombocytopenia were reported in individuals vaccinated with non-replicant adenovirus vector-based vaccines [26]. Vaccine-induced thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) is caused by the platelet activation and consumption, triggered by anti-platelet factor-4 antibodies [27]. Headache is the most frequent symptom of TTS, and may even precede thrombosis [28,29]. The most specific feature to differentiate between the conventional vaccine-induced headache and TTS-related headache is the delayed onset of the headache, needed to produce the responsible antibodies [30]. In addition, in TTS, patients exhibit thrombocytopenia and raised D-dimer levels, however, in case of atypical features or headache-related red flags, patients should be investigated, and a cerebral venous sinus thrombosis must be ruled out [30].

In the case of COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related headache, the pathophysiology seems associated with the immune response. Patients with headache during the course of COVID-19 have a better prognosis [15,31], with higher levels of anti-inflammatory cytokines and lower-levels of pro-inflammatory cytokines that patients without headache [32], suggesting a more efficient immune response. In the case of COVID-19 vaccine related-headache, the immune response triggered by the immunization causes the headache and the other systemic symptoms, while headache can be more frequent and prominent in patients with prior history of COVID-19 [22].

Our study has important limitations. First, the sample size is modest, and some statistical analyses were restrictive, which could imply false negative results. The participants were students and staff working at the university, so there might be confounding factors due to educational level and it might be easier for them to identify the phenotypic characteristics of their headache. The sample could not be representative of other ethnic backgrounds and severe patients, to guarantee the comparability of cases and controls, although patients hospitalized for COVID have been previously analyzed in other articles of the research group [7,15,16,32]. Also, COVID-19 patients were enrolled during the first wave of the pandemic, so most of them were infected by the Wuhan variant, prior to the vaccination campaigns. The instruments that were used differed, from a clinical interview to an online-based questionnaire, which could cause some degree of detection bias, despite the questionnaire was adapted and included the same variables.

Conclusion

In the present study, the clinical phenotypes of COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related-headache were similar, being the presence of systemic symptoms the most specific difference between both groups. COVID-19 vaccine related-headache was affected the parietal region more frequently and worsened by head and eye movements in more cases. In contrast, COVID-19 related-headache lasted longer and was described as the worst headache ever experienced by more patients.

Funding Statement

Funding: The study received public competitive funding and was supported by the Institute of Health Carlos III (ISCIII), code 07.04.467804.74011 and Regional Health Administration, Gerencia Regional de Salud, Castilla y Leon (SACYL), code: GRS: 2289/A/2020. The funding source had no role in the study design or interpretation.

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