儿童急性肝衰竭的诊治进展

Abstract

儿童急性肝衰竭（pediatric acute liver failure, PALF）是一种罕见、病情进展迅速的临床综合征，预后较差，病死率非常高。PALF病因复杂，临床表现多样且不典型，基于年龄的病因诊断、肝性脑病的早期识别、预防及精准的对因支持治疗对改善结局和预后至关重要。该文主要总结PALF诊断及治疗的相关进展，以期为临床工作提供帮助。

急性肝衰竭（acute liver failure, ALF），是一种以急性起病、无基础肝病史、2周内出现Ⅱ度以上肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）为特征的肝衰竭症候群^［1］。鉴于儿童的特殊性，随着对儿童急性肝衰竭（pediatric acute liver failure, PALF）的深入研究以及难以准确识别儿童HE的现实问题，不将HE作为PALF诊断的必要条件已成为共识，从而尽早识别有不良预后风险（如死亡或肝移植）的严重急性肝损伤患儿。目前国际公认的PALF诊断标准^［2］为：（1）有急性肝损伤的证据，但无已知的慢性肝病。（2）具备严重肝功能障碍的生化和/或临床证据。（3）注射维生素K无法纠正的凝血功能障碍：有HE，注射维生素K后，国际标准化比率（international normalized ratio, INR）≥1.5或凝血酶原时间（prothrombin time, PT）≥15 s；无HE，注射维生素K后，INR≥2.0或PT≥20 s。

国内近几年研究中，有近半数ALF患儿不能明确病因，同国外既往数据相似^［3-5］。然而，北美一项多中心研究在采用系统的标准化病因评估后，不明病因PALF的比例从48%显著下降至30.8%^［6］。这提示国内目前可能仍存在PALF诊断评估不完善、查找病因经验不丰富等问题。而且相较于其他病因，不明病因PALF患儿存在自愈性更低、生存率更低、预后结局更差的特点。目前国内PALF患儿整体诊治现状及预后尚不乐观，精准的临床诊治需得到重视及改善。

1. 临床表现

PALF的临床表现因年龄和病因各异。通常前驱期有疲乏、恶心、腹胀和腹痛等非特异性表现，偶有发热。新生儿可仅表现为精神反应差、发育停滞、喂养困难、呕吐等。婴儿或年长儿童的典型症状包括前驱期症状加重、尿色深黄、大便稀溏和/或灰白、黄疸进行性加重、凝血功能异常、肝脾大、腹水、四肢水肿等。严重者在短时间内发生多器官系统功能障碍：（1）若尿量减少、无尿提示肝肾综合征；（2）肝肺综合征表现为呼吸困难、呼吸衰竭；（3）并发HE时可出现异常精神及神经症状，然而，受年龄和表述能力限制，PALF合并HE的临床表现可能并不典型。

2. 诊断

国际儿童急性肝衰竭研究小组（Pediatric Acute Liver Failure Study Group, PALFSG）提出^［2］，所有ALF患儿一旦确立诊断都应进行全面系统的检查，以准确评估病因及病情严重程度。并建议从以下四方面对PALF进行综合管理：（1）基于年龄和临床表现的病因诊断策略；（2）评估肝功能损伤程度的特异性检查；（3）评估其他系统脏器功能受损的初步检查；（4）定时监测反映HE或其他并发症的体征和实验室指标。

2.1. 不同年龄儿童病因诊断

PALF病因多样，且因地区、年龄而异^［7-8］。欧美国家病因明确的PALF患儿中，药物/毒物性肝损伤占首位为16.5%；而亚洲地区以急性病毒性肝炎为主。不同年龄儿童，PALF的病因也有所差异，0~3月龄以病毒感染和遗传代谢性疾病为主，而4~17岁儿童主要是药物性肝损伤。

2.1.1. <3月龄

妊娠同族免疫性肝病（gestational alloimmune liver disease, GALD）被认为是新生儿期PALF最常见的病因，若存在妊娠期甲胎蛋白升高、血清铁蛋白升高、转铁蛋白饱和度升高伴低水平转铁蛋白、高胆红素血症、INR显著升高、肝脏转氨酶水平正常或轻度升高（通常<100 U/L），高度提示该病可能。GALD的确诊依赖于新生儿肝外组织铁沉积（磁共振成像检查或口腔活检）和肝组织膜攻击复合物C5b-9阳性证据^［9］。然而，将这2种检测结果作为GALD的特异性诊断标准并不完全可靠，研究显示在其他原因所致肝衰竭病例中也有类似表现^［10-11］。同时考虑到凝血功能障碍患儿进行有创操作的出血风险，因此目前GALD的诊断通常是结合既往异常孕产史及上述异常指标进行经验性临床诊断。

新生儿时期PALF的感染性病因主要与肝炎病毒、疱疹病毒、肠道病毒（埃可病毒、柯萨奇病毒等）、腺病毒、细小病毒有关，最常见的是单纯疱疹病毒1型和2型^［12］。由于婴幼儿感染病毒后通常没有相应的典型症状，因此所有PALF患儿都建议完善与肝损伤相关的常见病毒血清抗原抗体和病毒聚合酶链反应检测。

3个月以内婴幼儿出现PALF，若存在反复发作的代谢失调（如低血糖、高氨血症、酸中毒）、呕吐、喂养困难、母亲多次晚期流产史、婴儿早期死亡或发育迟缓的病史，需高度警惕遗传代谢性疾病。血遗传代谢性疾病串联质谱以及尿有机酸的筛查，能够尽早发现该类疾病（如酪氨酸血症、半乳糖血症、脂肪酸氧化障碍、尿素循环障碍、线粒体肝病等）。目前，全基因组与全外显子组测序仍然是最有力的诊断工具，更多导致PALF的遗传代谢性疾病（如遗传性果糖不耐受、肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏、尼曼匹克病C型等）能够被准确诊断^［13］。

2.1.2. 3月龄至18岁

药物性肝损伤（drug induced liver injury, DILI），尤其是对乙酰氨基酚（acetaminophen, APAP）所致肝损伤，是儿童和青少年ALF的主要原因。目前对药物所致PALF的诊断主要基于临床病史采集及排除性诊断，诊断的准确性取决于患儿及监护人对药物服用史的详细回忆。血清中高水平APAP蛋白质加合物浓度的检出，可印证该类药物诱导的肝损伤。相较于APAP，APAP蛋白质加合物半衰期更长，可提供更长检测时间窗^［14］。Chiew等^［15］的研究提示，初次就诊时APAP蛋白质加合物浓度>0.58 nmol/L的患者，后续极有可能发生ALF，该预测模型的灵敏度为100%，特异度为91%，但此方法在儿童中的应用尚缺乏循证证据支持。除此之外，抗生素、抗癫痫药物、抗结核药物、中草药、毒蕈等也是导致PALF的非罕见病因，需详细了解该类药物、毒物接触史。

肝豆状核变性（Wilson disease, WD）是5岁以上儿童中最常见的与PALF相关的代谢性疾病，若存在角膜色素环（K-F环），同时抗人球蛋白（Coombs'）试验阴性、高胆红素血症、24 h尿酮显著升高，血清铜蓝蛋白<10 mg/dL、血清铜显著升高（>200 mg/dL）及血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）正常或降低，应高度怀疑此病^［16］。肝组织铜含量>250 μg/g干重是WD诊断的金标准，但由于等待检测结果耗时长、凝血功能障碍不宜行肝穿刺活检术等问题，成人指南建议使用ALP/总胆红素（total bilirubin, TB）<4.0联合谷草转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）/谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）>2.2作为WD-ALF的预测指标，灵敏度和特异度均高达100%，但该指标在儿童中的灵敏度仅为49%^［17］。另一项WD相关的PALF研究显示，当AST/ALT>2.03时，诊断PALF的灵敏度升高至62.5%，特异度可达87%；当ALP/TB<8.69时，其灵敏度与特异度也稍有提高（分别为55.6%、94.8%）^［18］。因此使用ALP/TB联合AST/ALT在儿童中准确诊断WD-ALF还有待更多研究。

对于>7月龄的儿童，应常规检测肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、流感病毒及冠状病毒感染情况。有文献报道，在年龄较大儿童中，ALF的感染性病因主要是甲、乙和戊型肝炎病毒，目前尚缺乏丙、丁型肝炎病毒的报道^［12］。此外，对非常见嗜肝病毒的忽视以及筛查不完整，可能导致部分患者病因诊断不明确。美国ALF研究小组对187例诊断为不明病因ALF患者的血清进行再次筛查后，明确了6例患者的病因，包括疱疹病毒、巨细胞病毒、细小病毒等^［19］。因此，联合免疫组化、原位杂交、聚合酶链反应等检测方法，可帮助临床医生在较短时间内更加准确、快速识别致病病原体。然而，即使血液中病毒检测结果呈阳性，也不能断定该病毒为PALF的直接病因。Jagadisan等^［20］对不明病因PALF中存在腺病毒血症的患儿进行肝穿刺活检，在肝脏组织中并没有找到病毒性肝炎的典型组织学特征，表明由病毒细胞毒性导致ALF的可能性很小，提示存在其他引起肝细胞损伤的首要病因。

任何新生儿期以后出现PALF的患儿，都应筛查自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）相关经典血清学标志物，免疫球蛋白IgG升高及肝组织活检发现界面型肝炎等病理改变均支持诊断^［21］。然而，临床中20%以上的AIH患儿自身抗体呈阴性^［22］，且由于PALF中行肝穿刺活检患儿比例少，可能导致部分AIH所致PALF病因诊断不清。近年来，在不明病因ALF患者的肝组织中发现有CD103⁺ CD8⁺ T细胞浸润表现，提示是由免疫失调介导的肝损伤^［23］。不明病因PALF患儿中高水平免疫激活标志物（可溶性白细胞介素-2受体、穿孔素表达阳性CD8⁺ T、颗粒酶表达阳性CD8⁺ T）的检出，也证实了这一观点^［24］。因此即使ALF患儿自身抗体等血清学检查呈阴性，若临床特征及病程符合AIH也不能完全除外AIH，同时应争取完善肝组织病理及免疫组化检查以协助诊断。

2.1.3. 全年龄段

缺血性肝损伤，如休克、败血症、Budd-Chiari综合征、肝窦阻塞综合征等均可导致各年龄段儿童发生ALF。隐匿起病或快速进展的肝脾大、腹水、腹壁静脉充盈等征象，以及影像学检查发现肝脏血管异常均提示该类疾病的可能^［7］。

若PALF患儿存在高热、外周血细胞异常、ALP及乳酸脱氢酶显著升高、肝脾大等症状，须完善骨髓检查和肝细胞活检以鉴别血液系统恶性疾病或神经母细胞瘤等肿瘤性疾病^［25］。

2.2. 肝功能及其他脏器功能损伤的评估

综合总胆红素/直接胆红素升高、血清总蛋白及白蛋白下降程度可以对肝功能损伤情况进行初步评估，同时，PT和INR的升高，是严重肝细胞功能障碍的标志。AST/ALT、谷氨酰转肽酶以及血清铁蛋白的升高是评估肝细胞损伤程度的特异性指标。PALF患儿在临床中应常规监测呼吸、心率、血压，检测血常规、血氨、乳酸、血糖、血气分析、电解质、尿量、血尿素氮、肌酐清除率、脂肪酶和淀粉酶等实验室指标，从而对多系统功能受累情况进行评估^［2］。

2.3. HE的评估

在完善初步检查的基础上，所有PALF患儿都需评估是否存在HE以及存在HE的严重程度。评估强调以HE分期为基础，对患者进行不同频率的临床动态监测，见表1。

表1.

基于HE分期的动态监测^［2］

HE分期	q1h	q2h	q4h	q6h	q8h	q12h
0~1期	-	神经系统症状及体征	-	血压	-	血糖、血常规、电解质、血氨、肝功能损伤特异性检查
2期	神经系统症状及体征	-	血压	-	血糖、血常规、电解质、血氨	肝功能损伤特异性检查
3~4期	血压	-	血糖	血常规、电解质、血氨	-	肝功能损伤特异性检查

注：［HE］肝性脑病。-表示未说明。

目前对HE的临床评估更多依赖于医生的个人经验，部分无症状、非典型HE容易被漏诊，因此，HE的识别及判断迫切需要客观工具以协助。相较于临床辨别异常症状与体征的出现，脑电图能早期、准确识别脑电活动频率及节律的异常改变，因此利用脑电图协助诊断HE的方法已被广泛应用。一项关于成人研究显示，联合脑电图与血氨诊断HE的灵敏度和特异度（分别为92%、96%）均高于单一使用脑电图或血氨进行检测，同时准确率达94%，更有助于准确判断病情^［26］，但目前缺乏该检测在儿童中的研究数据。法国一项研究对出现HE的ALF患儿进行经颅多普勒超声检查，在所有预后不良患儿中均观察到大脑中动脉终末期血流速度降低与消失的现象，证实了使用该方法帮助临床医生评估PALF病情的可行性^［27］。此外，脑损伤中血清神经标志物的升高或许能帮助识别HE。一项多中心研究分析了82例并发HE的PALF患儿血清神经标志物浓度，结果显示钙结合蛋白S100β的升高与HE显著相关，S100β水平升高1倍，发生HE的概率增加16%^［28］。但另一项研究却显示S100β的血清水平与HE的严重程度无关，且在HE治疗前后无明显变化^［29］。因此试图通过简单的血清学检查的手段评估甚至预测HE和PALF结局还有待探索。

3. 治疗

PALF并发症越多提示预后可能越差，因此以针对病因治疗和预防并发症为重点的多学科临床综合管理策略有助于减缓疾病进展、改善预后以及减少肝移植。经临床诊断为PALF或不符合诊断标准但出现临床症状恶化的患者应立即转诊至具备肝移植经验的医疗中心，并启动PALFSG制定的常规管理流程^［2］：病程中若出现HE、多器官功能障碍、休克等，应立即送入重症病房，实施高级生命支持，并继续进行病因调查。

3.1. 一般治疗

PALF的内科治疗尚缺乏特效药物和手段，在密切监护基础上，应采取积极的基础支持治疗、预防并发症。肝衰竭的患儿需及时处理异常血糖、纠正电解质及酸碱失衡等内环境紊乱问题。为避免过重的液体负荷，不同于以往保持充足血容量的液体管理方法，目前建议限制静脉补液量，即补充生理维持液体量的90%左右^［30］。除此之外，PALF个体化的营养管理、肠内/外营养方式以及营养制剂的合理选择依赖营养科医生的密切协作。

3.2. 病因治疗

部分病因明确的患儿可进行对因治疗。确诊为APAP所致PALF，及时使用N-乙酰半胱氨酸治疗可得到良好预后。部分遗传代谢性疾病可通过特殊饮食控制疾病进展，如半乳糖血症选用无乳糖奶粉喂养，遗传性果糖不耐受需避免果糖饮食，酪氨酸血症则需限制饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的摄入；同时早期使用尼替西农将有助于改善远期预后^［31］。类固醇类药物在免疫介导肝炎中的使用能有效减轻肝脏损伤、改善预后。疱疹性病毒感染建议使用阿昔洛韦治疗；聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林是常用的戊型肝炎治疗药物，有研究显示布喹那、高三尖杉酯碱是戊型肝炎病毒的强效抑制剂^［32］，但此类药物在儿童中的运用尚缺乏循证证据支持。

3.3. 并发症治疗

凝血功能障碍是PALF的典型特征之一，适当补充维生素K₁可有效改善继发于该元素缺乏的凝血功能异常。不推荐为改善凝血指标或降低出血风险而预防性输注血浆、凝血酶原复合物等血制品，除影响病情严重程度的观察及预后评估监测外，还可能导致输血相关肺损伤、输血相关循环过载和脑损伤等并发症。重组Ⅶ因子虽然具有起效快、用量小的特点，但价格昂贵且有血栓形成风险，在PALF中的使用需谨慎^［33-34］。存在高氨血症或已经出现HE的患儿，必须严格限制或暂停蛋白摄入，直至血氨得到控制；可使用精氨酸、L-鸟氨酸-L-天冬氨酸降血氨；此外，保持大便通畅、灌肠及微生态调节剂（如肠道微生态调节剂、乳果糖、拉克替醇）能减少肠道氨的生成及吸收^［35］。若出现脑水肿，甘露醇及高渗盐水的积极使用，不仅能有效降低颅内压，而且有利于延长肝移植的窗口期，提高生存率^［36］。研究表明短暂过度通气（PaCO₂维持20~30 mmHg），对维持颅内压、保持脑灌注有积极作用^［37］。当合并严重肾功能不全时需采用肾脏替代治疗。出现腹水时应立即纠正低蛋白血症、限制液体；过于积极的利尿可能会诱发肝肾综合征，因此只有难以纠正的腹水或治疗过程引发的液体超负荷才考虑使用利尿剂^［38］。伴有心血管功能障碍时，去甲肾上腺素是维持血压的首选药物。此外，PALF继发细菌感染的风险增高^［39］，建议使用广谱抗生素（如第三代头孢菌素）抗感染。

3.4. 人工肝支持治疗

目前常用的人工肝模式为血浆置换，通常联合血液滤过清除有害物质、改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，同时为肝移植提供桥梁^［40-41］；研究证实，低容量血浆置换的治疗效果与高容量血浆置换相当，不仅减少了血浆使用量，还降低了输血相关肺损伤风险^［42］。此外，有研究显示分子吸附再循环系统有助ALF患儿生化指标的改善，但该方法的确切益处还有待证实^［43］。

3.5. 肝移植

小儿肝移植技术的成熟发展，为PALF患儿提供了有效挽救生命的治疗方案。研究发现，死亡器官捐献与活体肝移植结合的方式，可使PALF患儿获得更高生存率^［44］。由于肝移植术后需终生服用免疫抑制剂，部分学者提出在已知病因的可逆性的ALF患儿中采取原位辅助性部分肝移植治疗，有望帮助部分患儿免受免疫抑制的长期影响^［45］。除此之外，目前缺乏针对PALF的准确预后模型^［46-47］，无法预测患儿的自然结局为自愈或是死亡，这意味着部分有自愈可能的PALF患儿或许接受了不必要的肝移植。因此建立一种准确可靠的PALF评估模型对避免不必要的肝移植及改善PALF整体预后及结局尤为重要。基于这一问题，侵入性小、治疗简单、免疫排斥风险低的肝细胞移植在促自身肝脏恢复/再生上更具优势，但目前研究显示仅1/3患者获益，此方法在儿童中的安全性及远期疗效还有待研究^［48-49］。

4. 总结

综上所述，PALF是儿童病死率极高的急危重症之一，病因和临床表现不尽相同。广泛、全面、完整的病因筛查降低了病因诊断不明患儿的比例，促使该部分患儿能及时接受精准诊治。以病因治疗为基础、早期识别HE和预防并发症为重点的临床管理策略将有效改善PALF患儿的预后及结局。安全可靠的PALF预后结局预测模型，以及有望替代肝移植的肝细胞移植治疗方法仍有待国内外多中心进一步研究论证。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突。

作者贡献

明慧负责文献检索及撰写；何怡负责文章修改；许红梅负责文章修改及审定。