Abstract
目的
探讨儿童嗜酸粒细胞性胃肠道疾病（eosinophilic gastrointestinal disease, EGID）的临床表现、内镜下改变、病理组织学改变、治疗及预后特点，以提高儿科医师对该疾病的认识。
方法
前瞻性收集2019年1月—2022年7月江西省儿童医院、湖南省儿童医院、河南省儿童医院确诊的267例EGID患儿资料，观察其发病年龄、症状、体征、实验室检查、内镜下改变、病理组织学改变及治疗的预后情况。
结果
267例EGID患儿中，临床分度以轻度（164例，61.4%）和中度（96例，35.6%）为主。各年龄均可发病，以学龄期儿童（178例）为主。婴儿期主要表现为呕吐、呕血，幼儿期主要表现为呕吐、便血，学龄前期和学龄期主要表现为腹痛、呕吐。血常规示近一半（49.4%）患儿出现血小板升高，但轻、中、重度EGID患儿血小板计数比较差异无统计学意义（P>0.05）。EGID患儿消化道内镜下无显著特异性改变，组织病理亦无特异性结构损伤。其中85.0%（227例）予以抑酸治疗，34.5%（92例）予以饮食回避，20.9%（56例）予以抗过敏药物治疗，少部分（24例，9.0%）使用泼尼松治疗。治疗后患儿临床症状均得到缓解，3例以消化性溃疡为表现者停药后症状出现反复。
结论
儿童EGID以轻、中度多见，内镜下改变无明显特异性，饮食回避及抑酸、抗过敏药物为主要治疗方法，预后良好。
Keywords: 嗜酸粒细胞性胃肠道疾病, 临床特征, 儿童
Abstract
Objective
To explore the clinical manifestations, endoscopic findings, histopathological changes, treatment, and prognosis of eosinophilic gastrointestinal disease (EGID) in children, with the aim of enhancing awareness among pediatricians about this condition.
Methods
Data of 267 children with EGID were prospectively collected from January 2019 to July 2022 at Jiangxi Children's Hospital, Hunan Children's Hospital, and Henan Children's Hospital. The age of onset, symptoms, physical signs, laboratory examination results, endoscopic findings, histopathological changes, and treatment outcomes were observed.
Results
Among the 267 children with EGID, the majority had mild (164 cases, 61.4%) or moderate (96 cases, 35.6%) clinical severity. The disease occurred at any age, with a higher prevalence observed in school-age children (178 cases). The main symptoms in infants were vomiting and hematemesis, while in toddlers, vomiting and bloody stools were prominent. Abdominal pain and vomiting were the primary symptoms in preschool and school-age children. Nearly half (49.4%) of the affected children showed elevated platelet counts on hematological examination, but there was no significant difference in platelet counts among children with mild, moderate, and severe EGID (P>0.05). Endoscopic findings in EGID children did not reveal significant specificity, and histopathological examination showed no specific structural damage. Among them, 85.0% (227 cases) received acid suppression therapy, 34.5% (92 cases) practiced dietary avoidance, 20.9% (56 cases) received anti-allergic medication, and a small proportion (24 cases, 9.0%) were treated with prednisone. Clinical symptoms were relieved in all patients after treatment, but three cases with peptic ulcers experienced recurrence after drug discontinuation.
Conclusions
Mild and moderate EGID are more common in children, with no specific endoscopic findings. Dietary avoidance, acid suppression therapy, and anti-allergic medication are the main treatment methods. The prognosis of EGID is generally favorable in children.
Keywords: Eosinophilic gastrointestinal disease, Clinical characteristic, Child
嗜酸粒细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis, EG）是由于胃肠道不同程度嗜酸性粒细胞（eosinophils, EOS）浸润引起的异质性疾病。但近期国际专家共识［1］建议使用嗜酸粒细胞性胃肠道疾病（eosinophilic gastrointestinal disease, EGID）取代EG，以“EGID”作为无继发性原因的胃肠道嗜酸粒细胞性炎症疾病的首选总称。随着儿童无痛胃镜、结肠镜检查的普及，儿童EGID的诊断率逐渐升高。但EGID病因尚不明确，可能与遗传因素、免疫反应和环境因素有关［2］。其临床表现与EOS浸润部位及深度有关，包括吞咽困难、恶心、呕吐、呕血、腹痛、腹胀、腹泻、便血、营养不良、贫血、水肿等。以往有关EGID研究多是小样本或单中心为主，可能缺乏代表性［3-5］。本研究通过分析多中心共267例EGID儿童的临床资料，探讨儿童EGID的临床表现、内镜下改变、病理组织学改变、治疗及预后特点，以提高儿科医师对EGID的认识。
1. 资料与方法
1.1. 研究方法
本研究为多中心前瞻性研究，收集2019年1月—2022年7月在江西省儿童医院、湖南省儿童医院、河南省儿童医院确诊的EGID病例数据。本研究获得江西省儿童医院伦理委员会审批（审批号：JXSETYY-YXKY-2019-093），且获研究对象监护人知情同意，并签署知情同意书。
纳入标准：（1）年龄1个月至14岁；（2）有胃肠道症状（包括反复腹痛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐、伴/不伴消化道出血等）；（3）完成消化道内镜检查；（4）行多点取胃肠黏膜病理学检查；（5）符合Talley诊断标准［6］。排除标准：（1）家属拒绝配合治疗者；（2）治疗无效再次评估不符合上述诊断标准者；（3）其他不可抗因素。
最终纳入267例（江西省儿童医院183例，湖南省儿童医院49例，河南省儿童医院35例）患儿临床资料。根据文献［7］对EGID进行病情严重程度分度（表1），然后依据分度进行治疗。对于轻度EGID患儿，首先予饮食回避，无效后或复发者予孟鲁司特钠（或西替利嗪、氯雷他定）口服治疗；对于中度EGID患儿，予孟鲁司特钠（或西替利嗪、氯雷他定）口服治疗，无效者予小剂量泼尼松口服；对于重度EGID患儿，予泼尼松口服和/或饮食回避，无效者再次评估明确是否存在其他原因，明确诊断者予泼尼松联合孟鲁司特口服，无效者改用硫唑嘌呤口服治疗。于初诊及第2、4、6、8、12周进行跟踪随访、动态评估及疗效观察。
表1.
EGID严重程度分度依据［7］
| 项目 | 轻度 | 中度 | 重度 |
|---|---|---|---|
| 临床表现 | |||
| 腹痛 | 轻度 | 中度 | 重度 |
| 呕吐 | <3次/d | 3~7次/d | >7次/d |
| 腹泻 | <6次/d | 6~12次/d | >12次/d |
| 体重下降情况 | 不显著 | 1周内，1.0%~2.0% | 1周内，>2%；1月内，>5%；3月内，>7.5%；6月内，>10% |
| 实验室检查 | |||
| 白蛋白（g/L） | >30 | 25~30 | <25 |
| 血红蛋白（g/L） | 95~110 | 80~95 | <80 |
| 外周血嗜酸性粒细胞计数（×109/L） | <1.5 | 1.5~5.0 | >5.0 |
| 影像学检查 | |||
| 腹水 | 无或少量 | 中量 | 大量 |
| 肠壁增厚（cm） | 1~2 | >2 | 部分梗阻、扩张 |
| 内镜下黏膜炎症 | 正常或轻度红斑 | 中度 | 严重假性息肉/出血 |
| 组织结构损伤 | 微小 | 中度 | 重度 |
1.2. 数据收集
收集267例患儿临床资料，包括血常规、肝功能、免疫球蛋白测定、食物特异性过敏原特IgE、粪便常规及寄生虫结果，以及影像学检查、消化道内镜检查、病理检查结果及其治疗经过与转归情况。
1.3. 统计学分析
采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析。计数资料以例数和百分率（%）表示，非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）［M（P 25，P 75）］表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1. 一般情况
267例EGID患儿中，男193例，女74例。其中轻度164例（61.4%，男、女例数分别为108、56），中度95例（35.6%，男、女例数分别为78、17），重度8例（3.0%，均为男性）。中度及重度患儿中以男性患儿占比更高，轻中重度患儿性别比比较差异有统计学意义（ =11.059，P=0.040）。年龄为1.2~192个月，中位年龄为93个月，其中婴儿（<1岁）31例，幼儿（1~<3岁）11例，学龄前儿童（3~<6岁）47例，学龄期儿童（6~≤14岁）178例。
2.2. 临床表现情况
不同年龄EGID患儿主要临床表现有所不同，婴儿期以呕吐、呕血为主；幼儿期以呕吐、便血为主；学龄前期和学龄期以腹痛、呕吐为主。见表2。
表2.
不同年龄段EGID患儿的常见临床表现 （例）
| 临床表现 | 婴儿期(n=31) | 幼儿期(n=11) | 学龄前期(n=47) | 学龄期(n=178) |
|---|---|---|---|---|
| 腹痛 | 0 | 3 | 30 | 124 |
| 呕吐 | 13 | 6 | 9 | 34 |
| 呕血 | 17 | 2 | 4 | 17 |
| 便血 | 6 | 4 | 6 | 25 |
| 腹泻 | 5 | 1 | 3 | 12 |
| 贫血 | 0 | 0 | 2 | 12 |
| 纳差 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| 水肿 | 0 | 0 | 1 | 3 |
| 体重下降 | 1 | 0 | 0 | 2 |
| 腹腔积液 | 1 | 1 | 5 | 20 |
| 便秘 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| 腹胀 | 0 | 0 | 1 | 2 |
2.3. 实验室及影像学检查结果
实验室检查结果：近一半患儿（131/265，49.4%）血小板计数（platelet count, PLT）升高（>300×109/L），最高者为746×109/L。轻度［279.0（233.0，358.0）］、中度［318.0（236.0，380.0）］、重度［321.5（292.5，342.0）］患儿血小板计数比较差异无统计学意义（ =3.291，P=0.193）。
大多数患儿（239/267，89.5%）肝功能正常，4例（4/267，1.5%）出现白蛋白降低（<35 g/L），最低者为23.7 g/L；11例（11/267，4.2%）出现丙氨酸氨基转移酶升高，范围为（52~253 U/L）；3例（3/260，1.2%）出现胆红素升高，均以间接胆红素升高为主，分别为53.0 μmol/L、63.4 μmol/L、66 μmol/L。免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）升高36例（36/156，23.0%），最高为4 834 IU/mL；过敏原特异性IgE检测结果异常34例（34/91，37.4%），以尘螨（10/34，29.4%）、牛奶（9/34，26.5%）、鸡蛋（6/34，17.6%）为主，均未出现严重过敏反应。完成骨髓细胞学检查26例（26/267，9.7%），均未见明显异常骨髓象。所有患儿大便化验均未发现寄生虫虫体及虫卵，粪便潜血阳性或镜检红细胞大于5个/高倍视野（high-power field, HPF）共33例（33/267，12.4%），提示可能为消化道慢性失血。
影像学检查结果：完成腹部超声检查136例（136/267，50.9%），腹部CT检查28例（28/267，10.5%），提示腹腔积液27例（少量积液10例，适量15例，大量2例），提示胃壁、肠壁增厚24例（胃4例，十二指肠9例，小肠5例，结肠11例）。
2.4. 内镜下改变情况
完成胃镜检查251例（251/267，94.0%），其中表现为食管炎7例，慢性浅表性胃炎164例，胃溃疡7例，十二指肠球炎29例，十二指肠球部溃疡41例，合并上消化道狭窄6例，见图1A~C。完成结肠镜检查54例（54/267，20.2%），全结肠黏膜未见明显异常15例，末端回肠表现有糜烂、溃疡、大量滤泡增生12例，结肠表现有溃疡10例，糜烂5例，颗粒样隆起5例，见图1D~E。
图1. EGID不同部位内镜下改变 A：食管可见条索状白苔及红斑（箭头所示）；B：胃窦可见散在溃疡（箭头所示），附着黄白苔并可见血痂，前壁可见点状糜烂；C：十二指肠球部后壁及小弯侧可见洁净白苔（箭头所示），大弯侧可见红斑；D：结肠可见散在颗粒样隆起（箭头所示）及少许红斑；E：结肠可见散在点状溃疡（箭头所示），表面附着黄白苔。.
2.5. 组织病理学结果
内镜下多点多部位活组织检查（活检）。（1）完成食管黏膜活检5例（5/267，1.9%），其中EOS计数升高2例，分别为35个/HPF、32个/HPF；（2）完成胃黏膜活检247例（247/267，92.5%），EOS计数范围为1~75个/HPF，≥20个/HPF 217例，如图2A所示，胃窦部组织病理每高倍镜下视野EOS计数大于20个，组织结构尚完整，腺体未见异型及化生。治疗后复查胃黏膜病理15例（15/247，6.1%），其中13例（13/15，86.7%）黏膜炎症表现有好转，EOS计数<20个/HPF；（3）完成十二指肠黏膜活检33例（33/267，12.4%），EOS计数范围为0~67个/HPF，≥20个/HPF 18例，治疗后复查十二指肠黏膜病理9例（9/18，50%），黏膜病变有好转，EOS计数<20个/HPF；（4）完成末端回肠、结肠黏膜活检53例（53/267，19.9%），EOS计数范围为4~112个/HPF，≥20个/HPF 49例，如图2B所示，结肠组织病理每高倍镜下视野EOS计数大于20个，未见隐窝炎、隐窝脓肿改变。治疗后复查末端回肠、结肠黏膜病理8例（8/49，16.3%），黏膜病变有好转，EOS计数<20个/HPF 5例。
图2. EGID不同部位组织病理学结果 苏木精-伊红染色（×400）。A：胃窦部黏膜上皮完整，固有层可见少量淋巴细胞和中等量嗜酸性粒细胞浸润；B：横结肠黏膜固有层中量淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。箭头所指为胞质红染的嗜酸性粒细胞。.
首次胃、肠黏膜组织EOS计数均≥20个/HPF 9例。首次食管、胃、肠黏膜组织EOS计数均≥20个/HPF 2例。合并幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, HP）感染125例。
2.6. 治疗及预后情况
267例EGID患儿中，饮食回避治疗92例（34.5%），剩余175例未进行严格饮食回避，单一经饮食回避治疗后好转6例；奥美拉唑抑酸治疗227例（227/267，85.0%），服用时间1~2周156例，3~4周51例，6~8周12例，8周以上5例。抗HP治疗82例（82/125，65.6%）；抗过敏口服用药（氯雷他定、西替利嗪）18例（18/267，6.7%），口服孟鲁司特38例（38/267，14.2%）；口服泼尼松片24例（24/267，9.0%），孟鲁司特联合泼尼松12例，无使用免疫抑制剂硫唑嘌呤者。患儿通过饮食回避、药物治疗后，临床症状均得到缓解，3例（3/267，1.1%）以消化性溃疡为表现患儿停药后症状出现反复。
3. 讨论
EGID是一组以胃肠道特定部位由EOS驱动的炎症反应为特征的疾病。目前具体机制尚不明确，但通常认为由食物反复过敏使胃肠道EOS聚集引起辅助性T细胞2介导的免疫反应，造成胃肠功能障碍［8-9］。Mansoor等［10］研究显示，EGID的发病率约为5.1/10万~5.3/10万，儿童EGID的诊断人数有逐渐上升趋势，且5岁以下儿童发病率最高，同时男性发病率略高于女性。本研究中，患儿男女比例为2.6∶1，男性占比明显高于女性，同时发病年龄中位数为93个月，以学龄期儿童为主，与国内一项小样本研究相符［11］；但Pesek等［12］的研究显示，其男性占比（54%）略高于女性，而发病平均年龄为87.6个月。国内外报道的差异，可能为EOS计数差异，与环境、遗传、食物过敏原和感染等因素相关［13］。
本研究发现，近一半患儿（49.4%）出现PLT升高，但轻、中、重度3组间无显著差异。根据Huang等［14］的研究，EOS浸润参与的肠道炎症反应，可表现为PLT升高，尤其是肠道存在中重度炎症的患儿。该研究证实炎症细胞的聚集使降解胞内第二信使环磷酸腺苷的磷酸二酯酶4B表达升高，造成环磷酸腺苷的缺乏，导致肠道免疫微环境紊乱，使胞外核苷酸水解酶CD39在结肠上皮T淋巴细胞中表达下调，CD39表达缺失导致肠黏膜二磷酸腺苷浓度增加，促使血小板在肠黏膜聚集并释放5-羟色胺，最终诱导黏膜损伤。并且其通过双嘧达莫口服治疗的小样本探索性临床试验，发现患者的血小板、结肠镜评分和临床综合评分均发生了明显改善。由此可见，EGID是由EOS浸润参与的肠道炎症反应，并伴有PLT升高，但PLT的升高与疾病的严重程度无明显相关性。
目前，EGID无确定的诊断标准，仍以Talley诊断标准为主要参考。本研究显示，在不同分度的EGID患儿中，均可出现呕吐、腹痛、腹泻等非特异性胃肠道症状，但不同年龄患儿其主要临床表现有所不同，婴儿期以呕吐、呕血为主要表现，其他年龄段以腹痛、呕吐为主要表现。EOS广泛参与胃肠道的免疫反应，寄生虫感染、细菌感染、炎症性肠病均可造成EOS的浸润。然而EOS>20个/HPF是否能排除所有其他继发性因素的EOS浸润，不同部位鉴别原发性EOS浸润临界值是否统一，仍有待进一步研究。也有学者提出，将该诊断临界值设定为胃、十二指肠EOS>20个/HPF，回肠EOS>56个/HPF，盲肠及升结肠EOS>100个/HPF、横结肠及降结肠EOS>84个/HPF、直肠及乙状结肠EOS>64个/HPF，可考虑诊断为EGID［12，15-16］。同时有学者研究提出，在每高倍视野EOS数量达标的情况下，组织应包含腺体或隐窝结构的改变［17］。也有研究者通过对EGID患者的分子、内镜、组织学和循环生物标志物的多系统研究，提出了针对组织中18个高度失调基因表达水平的评分系统，以及针对血液中失调的细胞因子/趋化因子水平的评分系统，均能有效地排除继发因素所致的EOS浸润，准确诊断EGID［1，18］。因此，不管采用何种方法，均需进一步排除其他继发因素造成的消化道EOS浸润，减少误诊漏诊。
内镜下EGID可表现为黏膜正常、局部隆起、水肿、红斑、糜烂、溃疡等非特异性改变［19-20］。本研究中，有7例表现为胃溃疡，41例表现为十二指肠溃疡，其中有3例治疗好转停药后溃疡复发。所以对于胃溃疡或十二指肠溃疡，经正规治疗，长时间不愈合或停药后复发者，且黏膜组织EOS≥20个/HPF，需警惕EGID。目前饮食治疗被推荐为EGID的一线治疗方法。经验性饮食回避，包括牛奶、小麦、大豆、鸡蛋、坚果和贝类，在EGID的治疗中具有良好疗效，表明食物是这种典型嗜酸性疾病的主要抗原触发因素。除此之外，还可使用质子泵抑制剂、糖皮质激素、抗过敏药物进一步对症治疗，也有使用维得利珠单抗及IL-5Rα单抗治疗EGID的研究报道［21-22］，但尚无统一的EGID诊治标准。本研究中，EGID患儿大部分通过经验性饮食回避、抑酸及抗过敏治疗后，临床症状缓解，预后良好，仅9%需使用糖皮质激素治疗，极少数（1.1%）以消化性溃疡为表现患儿停药后症状出现反复。
综上所述，随着儿童内窥镜检查的普及，儿童EGID的诊断人数在不断升高，其临床表现、内镜下改变均无显著特异性，且以轻、中度改变多见，易被延误诊断，确诊仍需组织病理结果支持，治疗上以饮食回避、抑酸、抗过敏等为主，绝大部分无需激素治疗，预后良好。
基金资助
江西省科技计划项目重点研发计划（20192BBG70002）。
利益冲突声明
所有作者声明不存在利益冲突。
作者贡献
詹春雷参与研究设计、采集数据、统计分析数据、撰写文章，游洁云参与研究、采集和分析数据、修改文章，李小芹参与研究、采集和分析数据、修改文章，汪勇参与采集数据、修改文章，梅贤琴参与采集数据、修改文章，万盛华参与研究设计、修改和审阅文章内容、指导文章写作。
参 考 文 献
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