Abstract
目的
探讨人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin, hCG）激发试验在诊断不同分型性发育异常（disorder of sexual development, DSD）患儿中的价值。
方法
回顾性分析132例DSD患儿，按染色体核型分为46,XX组（n=10）、46,XY组（n=87）、性染色体异常组（n=35），比较各组患儿hCG激发试验前后的性激素水平，分析形态学上是否存在睾丸组织对hCG激发试验结果的影响。
结果
3组患儿激发试验后睾酮（testosterone, T）增加倍数比较差异无统计学意义（P>0.05）。46,XY组中，5α-还原酶2缺乏症患儿激发试验后的T与双氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT）比值高于其他46,XY DSD患儿（P<0.05）。形态学上，有睾丸组织的DSD患儿激发试验后T增加倍数高于无睾丸组织患儿（P<0.05）。
结论
hCG激发试验对于评估不同类型的DSD患儿的睾丸间质细胞存在和功能均具有重要价值，对于性腺性质不明确的DSD患儿，均建议行hCG激发试验。
Keywords: 性发育异常, 人绒毛膜促性腺激素激发试验, 睾丸间质细胞, 睾酮, 儿童
Abstract
Objective
To investigate the value of the human chorionic gonadotropin (hCG) stimulation test in the diagnosis of disorder of sexual development (DSD) in children.
Methods
A retrospective analysis was conducted on 132 children with DSD. According to the karyotype, they were divided into three groups: 46,XX group (n=10), 46,XY group (n=87), and sex chromosome abnormality group (n=35). The above groups were compared in terms of sex hormone levels before and after hCG stimulation test, and the morphological manifestation of the impact of testicular tissue on the results of the hCG stimulation test was analyzed.
Results
There was no significant difference in the multiple increase of testosterone after stimulation among the three groups (P>0.05). In the 46,XY group, the children with 5α-reductase type 2 deficiency had a testosterone-to-dihydrotestosterone ratio higher than that of the 46,XY DSD children with other causes. Morphological analysis showed that DSD children with testicular tissue demonstrated a significantly higher multiple increase in testosterone after stimulation compared to children without testicular tissue (P<0.05).
Conclusions
The hCG stimulation test has an important value in assessing the presence and function of testicular interstitial cells in children with different types of DSD, and it is recommended to perform the hCG stimulation test for DSD children with unclear gonadal type.
Keywords: Disorder of sexual development, Human chorionic gonadotropins stimulation test, Testicular interstitial cell, Testosterone, Child
性发育异常（disorder of sexual development, DSD）是指一类先天性染色体、性腺和表型性别发育异常或不匹配的遗传异质性疾病［1］。根据染色体核型不同，DSD可分为性染色体异常DSD、46,XY DSD及46,XX DSD［2］。在DSD患儿中，性腺功能的评估将为诊断、制定治疗方案和指导性别选择提供关键信息。然而青春期前儿童的下丘脑-垂体-性腺轴功能未完全启动，传统的基础性激素检测无法准确反映患儿睾丸间质细胞功能［3］。此时人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin, hCG）激发试验可为青春期前男性儿童睾丸间质细胞功能评估提供重要诊断依据［4］。尽管国内外已有一些关于hCG激发试验应用于DSD患儿睾丸间质细胞功能评估的报道，但这些研究主要聚焦于hCG对46,XY DSD患儿的诊断价值［2，5］，对于不同分型DSD儿童hCG激发试验结果报道较少，且部分有诊断意义的阈值多基于西方国家的数据。为更深入了解我国不同染色体核型DSD儿童的hCG激发试验相关数据，本研究对广州市妇女儿童医疗中心DSD多学科诊疗（multidisciplinary team, MDT）门诊的患儿进行回顾性研究，测定hCG激发试验前后睾酮（testosterone, T）水平，通过分析睾酮与双氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT）比值（T/DHT），评价hCG激发试验在不同分型DSD中的差异。同时结合遗传学及生殖性腺活检的病理形态学结果，对不同分型的DSD患儿进行分析比较，为评估儿童睾丸功能及性别选择提供依据。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
回顾性选择2018年8月—2022年4月广州市妇女儿童医疗中心DSD-MDT门诊接诊的0~18岁且接受hCG激发试验的132例患儿为研究对象。排除诊断为先天性肾上腺皮质增生症及特纳综合征的病例。所有DSD患儿均行染色体核型分析，按染色体核型分为46,XX组（10例，7.6%）、46,XY组（87例，65.9%）、性染色体异常组（35例，26.5%）。
所有患儿的监护人均签署知情同意书，本研究已得到我院医学伦理委员会批准，批准号：穗妇儿科伦批字［2022第042A01号］。
1.2. 资料收集
（1）患儿的出生史、三代内家族史，母亲的孕产史；（2）患儿的面部、肢体和外生殖器畸形等；（3）外生殖器专科检查结果，包括阴毛、阴茎牵长及直径、尿道开口位置、睾丸容积的测量、阴囊等，由DSD-MDT专家进行检查；（4）腹部、盆腔和性腺等的超声检查或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）结果；（5）64例患儿因治疗需要［6］进行生殖性腺手术活检，收集病理学结果。
1.3. hCG激发试验
hCG激发试验采用多次注射法：根据患儿年龄选择相应剂量的hCG（婴幼儿期500 U/次，儿童期1 000 U/次，青春期前1 500 U/次）［7］，每天肌内注射1次，连续3 d，在第1次注射前及第3次注射后次日早晨进行血液采集，检测T、DHT等水平，并计算激发试验后T/DHT。根据国际共识，hCG激发试验后T低于特定阈值，则被认为是睾丸间质细胞功能不足。这一阈值在不同的指南中略有差异，通常界定在0.38~0.52 nmol/L之间［8］。而T的增加倍数标准为：婴儿期2~10倍，儿童期5~10倍，青春期2~3倍以上［9-11］。本研究中，婴儿期和青春期患儿hCG激发试验后T增加倍数低于2倍，儿童期患儿T增加倍数低于5倍，作为睾丸功能不足的阈值。
1.4. 血清激素水平测定
采用德国西门子公司的ADVIA Centaur XP免疫分析系统，通过全自动化学发光法测定患儿血清黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）、雌二醇（estradiol, E2）、T水平，试剂由西门子公司提供。采用免疫检测法测定血清DHT水平，试剂盒由安徽国科仪器科技有限公司提供。
1.5. 统计学分析
数据分析采用SPSS 25.0软件。非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P 25，P 75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，多重比较采用Dunn-Bonferroni检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，率的比较采用 检验、校正 检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 临床特征
共纳入132例DSD患儿，中位年龄2.96（1.50，7.29）岁，主要来自华南地区，其中广东111例（84.1%），广西8例（6.1%），湖南和江西各3例（2.3%），海南2例（1.5%），其他省份（黑龙江、河南、福建、重庆、贵州）各1例（0.8%）。初诊时抚养性别为男性者108例（81.8%），女性者24例（18.2%）。最常见的临床表现为外生殖器异常（120例，90.9%），包括小阴茎、尿道下裂、隐睾、阴蒂肥大等，其他表现包括身材矮小10例（7.6%），青春期延迟、阴道出血各1例（0.8%）。除上述临床表现外，2例（1.5%）合并语言发育落后，2例（1.5%）合并运动发育迟缓，4例（3.0%）合并智力落后、读书成绩差。
2.2. 病因分析
10例46,XX DSD患儿均行染色体微阵列检测及全外显子组测序，其中1例（10%）存在CYP21A2基因突变，考虑为21-羟化酶缺乏症；1例（10%）存在SOX3基因重复变异；2例（20%）存在NR5A1基因突变；其余6例（60%）未检测出明确变异。
87例46,XY DSD患儿均行Y染色体性别决定区SRY基因检测，结果均正常。52例（60%）通过遗传物质检测明确了性发育异常的遗传学病因，其中18例（21%）检出5α-还原酶2缺乏症（5α-reductase type 2 deficiency, 5α-RD2）SRD5A2基因异常；9例（10%）检出雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome, AIS）AR基因异常；其他病因25例（29%），包括23例通过全外显子组测序提示单基因异常（引起低促性激素性腺功能减退症的FGFR1、PROKR2、CHD7基因，引起46,XY性转变综合征的DHX37、NR5A1基因，以及CCDC22、DVL3、GLI2、HSD3B2、LSS、SAMD9、TBX22等基因）和2例通过染色体微阵列检测发现常染色体微缺失（9号染色体短臂微缺失、10号染色体长臂微缺失）。35例（40%）通过上述遗传物质检测未发现任何变异，病因未知。
35例性染色体异常DSD患儿存在5种染色体核型，其中25例（71%）为45,X/46,XY核型，46,XX/46,XY、47,XXY核型患儿各3例（9%），45,X/47,XYY、46,XY/47,XXY核型患儿各1例（3%），46,XY/47,XXY合并AR基因突变、47,XXY合并NR5A1基因突变患儿各1例（3%）。
2.3. 3组DSD患儿hCG激发试验前后性激素水平比较
132例DSD患儿hCG激发试验前后T水平分别为0.38（0.24，0.76）、8.17（3.61，13.71）nmol/L，T增加倍数为14.06（4.74，41.50）倍，激发试验前后DHT水平分别28.52（18.80，51.39）、94.40（51.85，186.51）pg/mL，激发试验后T/DHT比值为21.08（11.34，34.91）。3组患儿激发试验前LH、FSH、T、DHT水平，以及激发试验后T增加倍数、DHT、T/DHT比较，差异无统计学意义（P>0.05）。3组间hCG激发试验后T水平比较差异有统计学意义（P<0.05），多重比较显示，46,XY组激发试验后T水平高于性染色体异常组（P<0.05）。见表1。
表1.
3组DSD患儿hCG激发试验前后性激素水平比较 ［M（P 25，P 75）］
| 指标 | 46,XX组 (n=10) | 46,XY组 (n=87) | 性染色体异常组 (n=35) | H值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 激发前LH (IU/L) | 0.09(0.07, 0.31) | 0.07(0.07, 0.47) | 0.07(0.07, 0.15) | 1.689 | 0.430 | |
| 激发前FSH (IU/L) | 0.84(0.30, 1.59) | 0.90(0.30, 1.95) | 1.24(0.55, 4.17) | 1.100 | 0.577 | |
| T | ||||||
| 激发试验前 (nmol/L) | 0.43(0.24, 0.86) | 0.38(0.24, 0.73) | 0.35(0.24, 0.71) | 0.316 | 0.854 | |
| 激发试验后 (nmol/L) | 7.11(4.21, 11.89) | 9.16(4.43, 15.07) | 6.04(1.64, 8.34)a | 6.856 | 0.032 | |
| 增加倍数 | 16.87(6.01, 39.86) | 17.49(4.52, 45.41) | 10.75(4.03, 33.64) | 2.378 | 0.304 | |
| DHT (pg/mL) | ||||||
| 激发试验前 | 41.63(25.32, 76.91) | 28.01(18.27, 52.05) | 28.87(24.10, 47.92) | 1.829 | 0.401 | |
| 激发试验后 | 176.87(88.79, 516.92) | 98.47(50.28, 184.23) | 74.94(44.03, 140.87) | 5.802 | 0.055 | |
| 激发试验后T/DHT | 11.91(7.40, 25.93) | 22.66(13.00, 37.78) | 17.83(7.32, 30.49) | 5.769 | 0.056 | |
注：［DSD］性发育异常；［LH］黄体生成素；［FSH］卵泡刺激素；［T］睾酮；［DHT］双氢睾酮。a示与46,XY组比较，P<0.05。
10例46,XX DSD患儿中9例激发试验后T水平增加5.57~39.96倍；1例T水平增加不明显，仅为1.09倍，全外显子组测序提示为CYP21A2基因突变。
46,XY DSD患儿按病因分为4个亚组：5α-RD2组、AIS组、其他病因组及病因未知组，4组间的激发试验后T水平、T增加倍数及T/DHT比较差异有统计学意义（P<0.05）。多重比较显示，5α-RD2组激发试验后T水平高于其他病因组，T增加倍数高于AIS组及其他病因组，T/DHT高于其他3组（P<0.05）。见表2。
表2.
46,XY DSD患儿不同亚组hCG激发试验结果比较 ［M（P 25，P 75）］
| 指标 | 5a-RD2组 (n=18) | AIS组 (n=9) | 其他病因组 (n=25) | 病因未知组 (n=35) | H值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| T | ||||||
| 激发试验前 (nmol/L) | 0.35(0.24, 0.49) | 0.52(0.24, 0.88) | 0.45(0.24, 0.73) | 0.37(0.24, 0.92) | 2.546 | 0.902 |
| 激发试验后 (nmol/L) | 11.27(8.48, 19.28) | 9.11(3.19, 12.07) | 4.23(0.76, 11.31)a | 8.97(4.44, 16.415) | 15.466 | 0.003 |
| 增加倍数 | 38.56(22.94, 67.11) | 13.76(2.85, 20.60)a | 8.29(2.90, 17.46)a | 21.44(6.30, 47.38) | 18.434 | <0.001 |
| DHT (pg/mL) | ||||||
| 激发试验前 | 25.01(16.76, 39.49) | 47.11(20.21, 76.99) | 23.82(17.21, 35.27) | 28.01(23.51, 49.53) | 2.924 | 0.403 |
| 激发试验后 | 81.87(45.47, 179.51) | 108.91(75.21, 204.37) | 74.24(26.20, 151.36) | 109.52(53.48, 219.27) | 4.653 | 0.199 |
| 激发试验后T/DHT | 39.57(37.02, 45.00) | 25.17(15.38, 32.67)a | 13.53(10.88, 18.26)a | 21.41(13.87, 30.79)a | 20.256 | 0.001 |
注：［DSD］性发育异常；［LH］黄体生成素；［FSH］卵泡刺激素；［hCG］人绒毛膜促性腺激素；［T］睾酮；［DHT］双氢睾酮；［AIS］雄激素不敏感综合征；［5α-RD2］5α-还原酶2缺乏症。a示与5α-RD2组比较，P<0.05。
2.4. 不同类型性腺形态学患儿的hCG激发试验结果分析
132例DSD患儿均完成超声检查，15例（11.4%）完成盆腔MRI检查。114例（86.4%）存在睾丸组织（含隐睾症），包括8例46,XX DSD患儿、83例46,XY DSD患儿及23例性染色体异常患儿；余18例（13.6%）未发现睾丸组织。有睾丸组织的患儿激发试验后T水平、T增加倍数高于无睾丸组织患儿（P<0.05）。见表3。
表3.
不同类型性腺形态学患儿hCG激发试验前后T水平比较 ［M（P 25，P 75）］
| 组别 | 例数 | 激发试验前 (nmol/L) | 激发试验后 (nmol/L) | 增加倍数 |
|---|---|---|---|---|
| 影像学检查 | ||||
| 有睾丸组织 | 114 | 0.42(0.24, 0.74) | 8.71(5.02, 14.22) | 17.22(6.00, 45.21) |
| 无睾丸组织 | 18 | 0.35(0.24, 0.73) | 1.64(0.75, 3.77) | 3.30(1.30, 11.49) |
| U值 | 998.000 | 381.500 | 503.000 | |
| P值 | 0.620 | <0.001 | 0.001 | |
| 病理形态学 | ||||
| 有睾丸组织 | 58 | 0.37(0.24, 0.66) | 7.75(3.54, 13.40) | 13.35(5.57, 43.25) |
| 无睾丸组织 | 6 | 0.52(0.24, 1.08) | 0.90(0.24, 1.44) | 1.27(1.00, 1.94) |
| U值 | 153.000 | 22.000 | 23.000 | |
| P值 | 0.537 | <0.001 | <0.001 |
64例患儿进行生殖性腺手术活检，其中58例（91%）病理结果显示存在睾丸组织。有睾丸组织的患儿激发试验后T水平、T增加倍数高于无睾丸组织患儿（P<0.05）。见表3。
3. 讨论
hCG激发试验已成为评估隐睾、尿道下裂、46,XY DSD等疾病患儿睾丸间质细胞功能的重要临床工具［12］。传统观念认为拥有Y染色体的DSD患儿在接受hCG激发试验后，T水平增加显著［5，13-14］。然而，本研究发现，46,XX DSD、46,XY DSD和性染色体异常DSD患儿hCG激发试验后T增加倍数比较差异无统计学意义。这一现象可能与DSD遗传异质性、性腺发育状态等因素相关。
通过遗传物质分析，本研究揭示了DSD患儿遗传学的异质性。本研究中，3组患儿存在多种基因突变和染色体异常。具体来说，40%的46,XX DSD患儿和60%的46,XY DSD患儿存在遗传物质异常。性染色体异常DSD患儿中的染色体核型多样性进一步证实了DSD患儿的遗传异质性。遗传物质变异导致性别决定或性别分化过程调控异常，引发内外生殖器异常，从而影响患儿对药物或激素的反应［15-16］。例如在46,XX DSD中发现影响性别决定的调控基因，如SOX3、NR5A1基因异常，直接影响患儿胎儿期早期的性别决定［1］，导致睾丸组织形成，引起hCG激发试验后T水平显著升高。
此外，性腺发育和功能状态的差异也可能影响hCG激发试验的结果。本研究发现，具有睾丸组织的患儿在接受hCG激发试验后，T增加倍数更为显著。这一发现与既往研究［17］相呼应。超声和MRI的综合应用在确定DSD患儿性腺存在方面的准确率高达82.3%［17］。既往研究提示，DSD患儿的性腺病理形态学类型呈现为一个逐步发展和分化的过程，从性腺不发育至发育完全的睾丸［18-20］，本研究中表现为病理形态学不存在睾丸至睾丸发育良好，而病理形态学存在睾丸组织的患儿，hCG激发试验后T增加倍数更显著。然而，即使在相同病因且均存在睾丸组织的患儿中，hCG激发试验后T增加倍数存在差异，并呈现一个偏态分布的情况。这种差异可能是由于手术活检仅能获取性腺的一小部分组织，无法完全代表整个性腺情况。此外，即使性腺的形态和数量完全一致，性腺间质细胞的功能可能也存在差异，从而导致T升高程度不同。因此，hCG激发试验能够更准确地反映患儿性腺间质细胞的形态和功能，hCG激发试验的应用范围应扩展至不同类型的DSD患儿，以全面地评估和诊断睾丸功能。
hCG激发试验在诊断46,XY DSD患儿的不同病因中发挥着关键作用。根据共识［9］，正常男性在接受hCG激发试验后，T通常增加2~10倍。本研究中，87例46,XY DSD患儿hCG激发试验后中位T增加倍数达17.49，超过10倍。这一显著差异可能源于病因的异质性、患儿的个体差异以及不同地区人群生物学差异。本研究中，5α-RD2患儿在hCG激发试验后T增加倍数高于AIS组及其他病因组，由于5α-RD2患儿受体缺陷，无法有效将T转化为DHT，导致hCG激发试验后T增加倍数和T/DHT显著升高［21］。而AIS患儿由于AR基因突变导致雄激素受体缺乏，表现出雄激素不敏感，可能导致患儿hCG激发试验后T水平较正常男性相似或更高［5，22］，本研究结果与之一致。然而，与其他病因组及病因未知组相比，AIS患儿的T增加倍数无显著差异，这可能反映了样本量的局限性或其他病因组患儿雄激素敏感性的复杂性。hCG激发试验后T/DHT是辅助诊断5α-RD2的重要指标，这一比值的阈值范围为8.5~30.0［9，21，23-25］。本研究中5α-RD2患儿在hCG激发试验后T/DHT为39.57（37.02，45.00），显著高于其他3组，与预期一致。但此值超过国际8.5~30.0的阈值，可能与中国人群的遗传差异有关。hCG激发试验在诊断46,XY DSD患儿中具有重要价值，但其结果受多种因素影响，需要结合具体病因和个体差异进行综合评估。
综上所述，hCG激发试验对于评估不同类型DSD患儿的睾丸间质细胞存在和功能具有重要价值，对于性腺性质不明确的DSD患儿，均建议考虑行hCG激发试验。鉴于本研究样本量较小，研究时间较短，未来需更多大样本、多中心的高质量研究证据证实hCG激发试验在DSD患儿中的作用，以指导DSD患儿的诊治、预后评估及性别选择。
基金资助
中国儿童生长发育学术交流专项基金（Z-2019-41-2101-01）；广州市卫生健康科技项目（20231A010024）。
利益冲突声明
所有作者声明不存在利益冲突。
作者贡献
梁翠丽负责文章的撰写工作，刘国昌和程静共同负责研究设计，牛会林在数据分析方面提供了协助，伏雯、张丽瑜和贾炜参与数据的收集工作，张文和刘丽对研究提供了指导性的贡献。
参 考 文 献
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