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. 2021 Feb 28;46(2):189–194. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2021.190616

一个早老素2基因突变导致的早发家族性阿尔茨海默病家系

Early-onset familial Alzheimer’s disease in a family with mutation of presenilin 2 gene

LI Chenping 1,2, XIAO Xuewen 1, WANG Junling 1, SHEN Lu 1, JIAO Bin 1,✉
Editor: 彭 敏宁
PMCID: PMC10929775  PMID: 33678657

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is the most common senile neurodegenerative disease characterized by progressive cognitive dysfunction, psychological and behavioral abnormalities, and impaired ability of activities of daily living. A family with a total of 3 patients were admitted to the Department of Neurology of Xiangya Hospital, Central South University in 2018. The proband showed memory decline as the presenting symptoms, and subsequently showed psychological and behavioral abnormalities, personality changes, seizures, and motor retardation. Definite diagnosis of early-onset familial AD (EOFAD) with missense mutation of presenilin 2 (PSEN2) (c.715A>G p.M239V) was established by whole exome sequencing (WES) technology. We reported the mutation in Chinese Han population for the first time, which expanded the mutation spectrum ofPSEN2 gene and aid to enrich the characterization of clinical phenotype in EOFAD associated to PSEN2 mutations. Patients with early onset age and complex clinical manifestations of AD can be diagnosed with the help of genetic testing to avoid misdiagnosis.

Keywords: Alzheimer’s disease, early-onset, family, gene mutation

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是最常见的老年痴呆类疾病，占所有痴呆患者的50%~60%[1]。根据发病年龄(65岁为界限)分为早发AD和晚发AD[2]，其中前者占所有AD患者的1%~2%[3]。5%~10%的AD患者具有家族史，另90%~95%患者为散发性AD[4]。目前已明确的AD常染色体显性遗传的致病基因为早老素1(presenilin 1，PSEN1)、早老素2(presenilin 2，PSEN2)和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)[5-7]。1995年，首次报道的PSEN2突变引起的家族性AD是一个德国早发性AD家系[8]。后续十多年发现的相关PSEN2突变均为非亚裔人群[9]。直到2014年，中国才报道PSEN2突变导致的AD[10]。至今国内已报道10个PSEN2突变位点，其中3个位点为致病性突变，余7个位点致病性不明(https://www.alzforum.org/mutations)。现将中南大学湘雅医院神经内科(以下简称我科)收治的1例PSEN2突变导致的早发家族性AD先证者及其家系报告如下。

1. 临床资料

1.1. 一般资料

先证者，女，汉族，49岁，公司职员，大专文化。因“渐起记忆力下降4年，精神行为异常3年，行动迟缓一年余”于2018年就诊于我科。患者2014年无明显诱因逐渐出现近期记忆力下降，表现为忘记刚刚发生的事情、刚刚说过的话，买东西算错账、找错钱等。2015年出现精神行为异常，表现为怀疑同事害她、偷她东西，怀疑丈夫外遇等，伴有性格改变，表现为敏感、多疑、情绪不稳、易怒等，偶有幻视、幻听等现象。之后家属多次送其至当地精神病专科医院就诊，诊断为“精神病性抑郁”，予“奥氮平10 mg，每天1次；文拉法辛50 mg，每天1次；西酞普兰40 mg，每天1次”等治疗。2017年患者反应迟钝及精神行为异常较前加重，并逐渐出现运动迟缓。2018年2月出现2次四肢抽搐，伴有意识障碍，每次持续数分钟后自行缓解，当地医院诊断为“癫痫”，使用“德巴金0.25 g，每天2次”治疗，停用文拉法辛。2018年3月开始出现木讷、缄默、少动及静止性震颤，伴有尿频、尿急症状，夜间出现梦魇，日常生活需人照料。2018年6月20日患者入住我科，予以停用奥氮平，使用喹硫平、盐酸美金刚、多奈哌齐、多巴丝肼等治疗改善帕金森症状。2018年10月30日因上述症状加重再次就诊于我科。

既往史、个人史、婚育史、月经史无特殊。家族史：先证者(II꞉1)的父亲(I꞉1)已故，母亲(I꞉2)健在，母亲有“帕金森样表现”病史，表现为右侧肢体不自主抖动、行动迟缓4~5年，服用多巴丝肼治疗，目前症状控制可；先证者的弟弟(II꞉2)20岁时出现精神行为异常，表现为被害妄想、情绪低落，当地医院诊断为“精神分裂症”，服用“氯氮平”治疗，目前可与人交流，无明显幻觉、妄想等症状(图1)。

图1.

图1

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先证者(II꞉1)的家系图

Figure 1 Family diagram of the proband (II:1)

The box represents male, the circle represents female, the oblique lines mean passed away, and affected members are filled by different patterns. The proband (II:1) is indicated by black arrow and question mark indicates at-risk members carrying the M239V mutation

体格检查：内科体查未见明显异常。神经专科体查示神清，言语含糊，步态迟缓，面部表情少，记忆力、注意力、计算力、理解力、定向力、执行力、视空间能力均减退。双侧瞳孔等大等圆，直径 3 mm，对光反射灵敏。双侧眼球活动到位，未见眼震。鼻唇沟对称无变浅，口角无歪斜，伸舌居中，悬雍垂居中，咽反射正常。余颅神经检查未见明显异常。双上肢肌力5级，左下肢肌力4级，右下肢肌力4-级，四肢肌张力增高、腱反射活跃，双侧掌颌反射(-)，双侧巴氏征(+)。余无特殊。

1.2. 实验室检查

三大常规、肝肾功能、血脂、血糖、电解质、维生素全套、肿瘤7项、输血前4项均未见异常。脑脊液β淀粉样蛋白42(42 amino acid form of amyloid-β，Aβ42)为440.3 pg/mL[同年龄段参考值(792±182) pg/mL]，总tau蛋白(total tau，t-tau)为126.6 pg/mL[同年龄段参考值(136±89) pg/mL]，高度磷酸化tau蛋白(hyperphosphorylated tau，p-tau)为24.28 pg/mL(同年龄段参考值35.84~66.26 pg/mL)。血液及脑脊液自身免疫性脑炎抗体均为阴性。

脑电图：轻度异常脑电图(基本节律欠佳，双侧各区可见稍多θ波)。

1.3. 神经心理评估

2018年6月对家系中3例患者进行认知评估，评估内容主要包括简明精神状态量表(Mini-mental State Examination，MMSE)、日常生活能力量表(Activities of Daily Living，ADL)、神经精神评定量表(Neuropsychiatric Inventory，NPI)、临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating Scale，CDR)，结果详见表1。

表1.

家系中患者(I꞉2，II꞉1，II꞉2)的神经心理评估结果

Table 1 Neuropsychological assessment of the family (II꞉1，I꞉2，II꞉2)

项目 I꞉2 II꞉1 II꞉2
性别 女 女 男
是否患病 是 是 是
发病年龄/岁 65 45 20
MMSE评分 27 8 28
NPI评分 ― 26 ―
ADL评分 ― 65 ―
CDR评分 ― 2 ―
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MMSE：简明精神状态量表；NPI：神经精神评定量表；ADL:日常生活能力量表；CDR：临床痴呆评定量表。

2018年12月对患者进行帕金森病相关评分，其中帕金森病评分综合评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)评分为38(总分199)，MMSE评分为11(总分30)，Hoehn-Yahr分期2.5期，非运动症状评定量表(Non-Motor Symptom Scale，NMSS)评分为92(总分336)，非运动症状其他相关量表：汉密尔顿抑郁量表评分为18(总分53)，爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)评分为0(总分24)，嗅觉减退量表(Hyposphraesia Scale，HRS)评分为24(总分24)。

1.4. 影像学检查

头部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示脑萎缩，脑白质疏松，双侧海马萎缩(图2)。头部正电子发射断层摄影术(positron emission tomography，PET/CT)：11C-2β-甲氧甲酰-3β-(4-氟苯基)托烷[2-beta-carbomethoxy-3-beta-(4-fluorophenyl)tropane，CFT]-PET提示双侧壳核及尾状核多巴胺能神经功能基本正常；双侧额顶叶18F-2脱氧-D葡萄糖正电子发射断层摄影术(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG-PET)提示代谢减低；全大脑皮质匹兹堡复合物B正电子发射断层扫描(Pittsburgh compound B positron emission tomography，PiB-PET)摄取弥漫性增高，提示全脑皮质弥漫性β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积(图3)。

图2.

图2

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先证者(II꞉1)的头部MRI影像

Figure 2 Head MRI image of the proband (II꞉1)

A: Axial MRI shows brain atrophy (red arrows) and leukocytosis (blue arrows); B: Coronal MRI shows bilateral hippocampus atrophy (red arrow).

图3.

图3

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先证者(II꞉1)的PET/CT影像

Figure 3 PET/CT image of the proband (II꞉1)

A: FDG-PET shows metabolic reduction in both bilateral frontal lobe (red arrow) and parietal lobe (black arrow); B: PiB-PET shows uptake diffuse increase, indicating diffuse Aβ protein deposition in the whole cerebral cortex; C: CFT-PET shows dopamine uptake is basically normal in bilateral putamen and caudate nucleus (red arrows)

1.5. 基因诊断

2018年9月患者行全基因组外显子检测，具体步骤为：提取患者外周血，按照标准流程提取基因组DNA。利用Covaris LE220超声波打断仪(Massachusetts，USA)将基因组DNA打断成200~250 bp的片段，将打断后的DNA片段进行纯化、末端修复、加“A”以及其他接头反应，从而完成单个样本的DNA建库。利用SureSelect Human All Exon V6(Agilent，USA)捕获芯片进行杂交，然后将洗脱后的文库进行扩增。扩增后的文库经Agilent 2100 Bioanalyzer和ABI StepOne质检，合格后使用Illumina HiSeq X Ten Analyzers (Illumina，SanDiego，USA)高通量测序仪进行PE150测序，用Illumina Pipeline软件读取原始测序数据。使用AfterQC[11]对原始测序数据进行质量评估，并去除低质量及被接头污染的读长(reads)。将过滤后的数据使用BWA(Burrows Wheeler Aligner)软件[12]与人类hg19参考基因组进行序列比对，而后对捕获效果进行评估。使用GATK软件(Genome Analysis Toolkit)分析基因组中单核苷酸变异(single nucletide variant，SNV)和插入缺失(insertion and deletion，Indel)。随后使用千人基因组(1000 Human Genome Dataset，1000 Genomes)数据库、基因组聚集数据库(Genome Aggregation Database Dataset，Genome AD)及外显子组整合数据库(Exome Aggregation Consortium Dataset，ExAC)对分析得到的SNV及Indel进行筛选；使用dbNSFP[13]数据库对错义突变及剪切突变的致病性进行预测；使用人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database，HGMD)及Clinvar数据库对已报道的突变进行筛查。将所有突变位点使用美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)遗传变异分类标准与指南[14]进行分类。最后对致病位点使用Sanger测序法进行验证。发现先证者(II꞉1)携带AD致病基因PSEN2 (NM:_000447.2)错义突变c.715A>G p.M239V，该家系中患者弟弟(II꞉2，精神行为异常)及女儿(III꞉1，未发病)携带该突变，帕金森表型的母亲未携带该突变(图4)。

图4.

图4

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先证者(II꞉1)的家系基因测序图示PSEN2 M239V突变

Figure 4 Sequencing diagram of family gene detection of the proband (II꞉1) shows M239V mutation in PSEN2

1.6. 诊治及随访

根据2014年国际工作组(International Working Group，IWG)-2诊断标准，该患者可诊断为典型AD。结合患者(II꞉1)的临床资料及基因分析，其最终被诊断为由PSEN2突变引起的早发家族性AD。根据2016年国际帕金森病及运动障碍学会制定的临床诊断标准，患者(II꞉1)和患者母亲(I꞉2)可诊断为帕金森综合征。

2018年6月治疗方案为：多奈哌齐10 mg，每晚1次；盐酸美金刚10 mg，每天2次(改善认知功能)；多巴丝肼0.125 g，每天3次(改善运动迟缓)；喹硫平 100 mg，每晚1次(改善精神行为异常及睡眠)；西酞普兰25 mg，每天2次；碳酸锂0.25 g，每天3次(改善情绪障碍)。2018年12月门诊随访：患者认知障碍、运动障碍较前稍平稳，但精神症状及情绪控制欠佳。2019年7月电话随访：患者卧床，完全无法与人交流，日常生活完全依赖家人照料。

2. 讨 论

APP、PSEN1、PSEN2突变引起的家族性AD占AD患者的1%~5%。其中最常见的突变基因为PSEN1，占70%~80%[15]，目前有200多个PSEN1突变位点被报道。本团队[16]曾报道中国汉族人群早发家族性AD患者致病基因突变频率，与国外报道的突变频率较为一致[17]。在早发家族性AD的3种常见常染色体基因突变中，PSEN2基因突变是最少见的，目前已有64个突变位点被发现，其中18个为致病位点(https://www.alzforum.org/mutations)。PSEN2基因位于1q31-q42，由12个外显子组成[8]。M239V突变最早是1995年在一个意大利早发AD家系中报道。该家系包含5代，有3位携带该突变的患者。长期随访发现：该家系发病年龄45~83岁，病程3~23年。患者有记忆力下降、注意力不集中、精神行为异常、失定向、视空间障碍、语言障碍、痉挛性四肢瘫，其中1例患者在疾病进展过程中出现了癫痫发作，伴有较强的攻击行为[18]。AD患者很少出现癫痫样发作，但在早发性AD病例中有报道[19]。与国内报道的PSEN2致病突变患者[20-21]临床表现不同的是，本家系中携带M239V突变的先证者有痉挛性四肢瘫、癫痫样发作、记忆力下降、精神行为异常、失定向、视空间障碍、语言障碍、运动迟缓及全面强直发作；先证者弟弟表现为精神行为异常。以上说明携带PSEN2基因突变的AD患者临床表型具有异质性，这为早期诊断AD带来了一定困难，也是被误诊为其他类型痴呆的重要原因。另外，即使在同一家系中携带同一PSEN2突变的患者，临床表型也有差异，提示可能有其他修饰因素参与。本例患者为PSEN2(c.715A>G p.M239V)杂合错义突变，该突变引起编码区第715号核苷酸由腺嘌呤变异为鸟嘌呤，导致第239号氨基酸由蛋氨酸变异为缬氨酸。在1000 Genomes数据库中未见该突变报道，但文献[8, 18, 22]报道了该位置突变。

本病例先证者记忆力明显下降，MRI示双侧海马萎缩；执行功能障碍、早期性格改变及情感淡漠或无兴趣等情绪改变，提示额叶及前颞叶受累，这在后来的头部MRI及PET/CT影像学中得到证实。此外，患者有被害妄想、易激惹表现，提示颞顶叶受损，与头部MRI及PET/CT结果相吻合。Marcon等[18, 22]报道的携带PSEN2错义突变(M239V)的意大利家系临床表现为记忆力下降，时间、地点定向力障碍，明显的精神行为异常及语言障碍，与本家系临床表现相符。以上说明PSEN2突变可能早期累及额颞叶及顶枕叶，而非内侧颞叶；也提示在临床上接诊到早期出现精神行为异常、语言障碍、视空间障碍、全面强直发作、运动迟缓及其他一些非典型AD症状的患者时，要考虑到PSEN2突变致AD的可能，从而及时完善影像学检查及基因检测，为患者提供早期而精准的诊治。遇到发病年龄小，临床表型复杂的AD表现的认知障碍或精神异常患者，一定要谨慎作出临床诊断，以免误诊和漏诊。目前该病无法治愈，只能通过药物缓解部分AD症状，而基因治疗可通过载体将DNA或RNA直接导入靶细胞，实现保护性或治疗性蛋白质的表达及某些致病基因的沉默，有望从根本上治疗AD[23]，但仍有待深入研究。

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

Funding Statement

国家自然科学基金(81701134)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81701134).

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202102189.pdf

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