肺泡蛋白沉积症的临床特征

Abstract

Objective

Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare disease with non-specific and various clinical manifestations, often leading to misdiagnosis. This study aims to raise the awareness of this disease via summarizing the clinical characteristics, diagnosis, and therapy of PAP.

Methods

We retrospectively analyzed clinical data of 25 hospitalized cases of PAP during 2008 and 2019 in the Department of Respiratory and Critical Care Medicine of the Second Xiangya Hospital of Central South University.

Results

Cough with unkown reason and dyspnea were common clinical manifastations of PAP. Five patients had a history of occupational inhalational exposure. Sixteen patients had typical image features including ground-glass opacification of alveolar spaces and thickening of the interlobular and intralobular septa, in typical shapes called crazy-paving and geographic pattern. Fourteen patients underwent pulmonary function tests, revealing a reduction in the diffusing capacity for carbon monoxide. The positive rate of transbronchial biopsy was 95%. Five patients received the whole lung lavage and the symptoms and imaging fcauters significantly relieved after five-years follow-up.

Conclusion

PAP is characterized by radiographic pattern and pathology. Transbronchial lung biopsy is effective to make diagnosis of PAP. The whole lung lavage remains a efficient therapy.

肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一种少见的肺弥漫性疾病，其病理特征表现为肺泡腔内过碘酸希夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色阳性的无定型蛋白样物质沉积，该病理学特征引起肺弥散功能下降的一系列临床表现^[1]。PAP的临床表现无特异性且个体差异很大，患者可无明显症状或轻度咳嗽，重症可出现呼吸衰竭甚至危及生命。目前临床医生对本病的诊断和治疗认识尚不足，易造成误诊。本研究对PAP的临床特点、诊断和治疗进行回顾性分析，以期提高临床医生对该病的认识和诊断水平。

1. 对象与方法

1.1. 对象

收集2008至2019年中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科收治的确诊且临床资料完整的PAP患者25例，均为病理确诊病例。入选标准：病变部位肺组织病理活检可见肺泡及终末呼吸性细支气管内大量的表面活性蛋白质及脂质沉积，对PAS染色阳性(图1)。排除肺炎、肺泡细胞癌、过敏性肺泡炎等其他疾病。

图1.

PAP典型病理改变

Figure 1 Classic cytologic appearance of pulmonary alveolar proteinosis

A: Confirmatory biopsy shows alveolar spaces filled with eosinophilic proteinaceous matter (HE, ×100); B: Proteinaceous matter is PAS-positive (×100).

1.2. 方法

回顾性分析25例PAP患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、职业吸入暴露史、基础疾病、临床症状、实验室检查、影像学资料、确诊途径、治疗方法及随访结果，进行临床分析及讨论。临床资料的收集均经患者或家属口头知情同意。

1.3. 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差( $\overline{x}$ ±s)，计数资料用频数和/或构成比表示。

2. 结 果

2.1. 基本资料和临床症状

在25例PAP患者中，男16例，女9例，男女比例为1.78꞉1，患者年龄37~63(中位数47.28)岁。有基础疾病者14例，均无PAP相关基础疾病。13例(52%)有吸烟史。5例(20%)有职业吸入暴露史，其中1例有挖煤史，1例有挖钨矿史，1例为泥工，1例有金属灰尘接触史，1例从事仓管工作，接触油漆。临床症状主要有咳嗽、气促、咳痰、胸痛等，分别为咳嗽13例，气促12例，咳痰8例，胸痛2例，咯血2例，发热1例。5例患者无明显症状，因体检或外伤后发现。入院体格检查肺部体征无明显异常17例，湿啰音7例，velcro啰音1例。临床初步诊断为感染性疾病5例(肺炎2例，结核2例，卡氏肺孢子菌肺炎1例)，肺癌3例，结缔组织疾病相关肺间质病变3例，过敏性肺炎1例，特发性间质性肺炎2例，肺挫伤1例，无倾向性诊断1例，另9例初始诊断即考虑PAP。

2.2. 影像学及其他检查

25例患者均进行了肺部CT检查，具有典型影像学表现的有16例(64%)，病变分布以胸膜下为主者5例，内中带分布为主1例，其余为散在弥漫分布。病变特征性改变：高分辨CT显示10例两肺弥漫性斑片状阴影，病变边界与周围正常肺组织分界清晰，呈地图样分布(图2A)；16例两肺弥漫性分布的斑片状磨玻璃影和实变影与小叶间隔增厚交织，形成铺路石样改变(图2B)。病变形态有斑片状磨玻璃影者16例，弥漫多发网格影6例，支气管充气征3例，纵隔淋巴结肿大4例，胸膜增厚1例，合并纵隔淋巴结钙化1例。

图2.

肺泡蛋白沉积症典型影像学表现

Figure 2 Typical radiological characteristics of pulmonary alveolar proteinosis

A: Geographic pattern: Air-space filling with a variable and patchy distribution sharply demarcated from surrounding normal lung tissue. B: Crazy-paving: Intralobular and interlobular septa typically show thickening often in polygonal shapes.

20例进行了动脉血气分析检查，PaO₂为62~98(75.86±9.91) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PCO₂为32~44(37.56±3.75) mmHg。16例患者行癌胚抗原检查，结果为0.77~11.2(3.85±2.85) ng/mL。11例患者行乳酸脱氢酶检查，结果为187.7~433.6(285±72.50) U/L。1例血标本外送医疗机构行血清抗粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)抗体浓度测定，结果为25.6 μg/mL(参考值范围0~4 μg/mL)。14例PAP患者接受肺功能检查，结果显示：用力肺活量占预计值百分比(forced vital capacity per predicted，FVC%pred)为89.69%±11.27%(参考值为>80%)，第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(forced expired volume in one second per predicted，FEV₁/pred%)为90.88%±12.51%(参考值为>80%)，一氧化碳弥散量占预计值的百分比(carbon monoxide diffusing capacity per predicted，DLCO/pred%)为68.31%±13.88%(参考值为≥80%)。以上指标提示肺通气功能正常，弥散功能下降。23例行支气管镜下肺泡灌洗，部位分别为右中叶19例，左舌叶3例，右下叶1例，灌洗液外观分别为乳白色液体14例，浑浊液体8例，淡红色液体1例。19例患者进行了肺泡灌洗液细胞分类计数，其中巨噬细胞计数为87.63%±15.39%(参考值范围28.8%~97.5%)，淋巴细胞计数为10.34%±15.48%(参考值范围0.4%~69.7%)，中性粒细胞计数为1.29%±1.21%(参考值范围0.4%~4.4%)。

21例患者行自身免疫抗体筛查以排除免疫疾病继发的PAP，其中11例患者存在抗体阳性，其中类风湿因子IgM阳性4例，抗Ro-52阳性2例，抗核抗体低滴度阳性2例，抗增殖蛋白1阳性1例，IgG4含量升高1例，髓过氧化物酶弱阳性1例。以上患者进行详细结缔组织疾病的诊疗后均排除诊断。

2.3. 诊断方法

诊断方法包括经支气管镜肺活检(transbrochial lung biopsy，TBLB)、外科肺活检、经皮肺活检和经支气管镜冷冻肺活检。在25例患者中，22人次行TBLB，阳性率为95%，1例出现术后气胸，经胸腔闭式引流后好转拔管，1例结果假阴性，后经过经皮穿刺肺活检明确诊断。2例由经皮肺穿刺活检明确诊断，1例行外科胸腔镜肺活检明确诊断，1例经支气管镜冷冻肺活检明确诊断。

2.4. 治疗及随访

所有患者接受支气管镜下分段肺泡灌洗术，5例患者符合行全肺灌洗术(whole lung lavage，WLL)指征，均建议于外院行WLL。其中1例患者治疗前肺部CT显示双肺弥漫分布斑片影和磨玻璃影(图3A~3C)，行全身麻醉下分期单侧大容量WLL后复查肺部CT，示双肺病变较前吸收(图3D~3F)，5年后随访，患者无明显症状，肺部CT示双肺散在磨玻璃影，病变较前减少(图3G~3I)。在随访的15例患者中，最长随访时间6年，其中13例患者均无明显不适，1例患者仍有活动后气促，1例于诊断5年后因消化道出血死亡。

图3.

PAP患者行WLL前后肺部CT表现

Figure 3 Thoracic computed tomography scan of PAP before and after WLL treatment

A-C: Bilateral gound-glass opacification of alveolar spaces and thickening of the interlobular and intralobular septa before treatment (2015-05-15); D-F: Reduced bilateral infiltration after treatment (2015-05-19); G-I: Reduced bilateral patchy opacity and intralobular septa on follow-up visit (2019-05-30).

3. 讨 论

PAP于1958年由Rosen等 ^[1]首次报道，发病率为3.7/100万^[2]，发病年龄可见于各年龄段，以20~50岁为多，男性多于女性。本研究中患者平均年龄47岁，男女比例为1.78∶1，与国内既往研究^[3]报道相近。PAP起病隐匿，进展缓慢，主要临床症状为咳嗽、呼吸困难及咳痰，也可表现为咯血、乏力、胸痛等不典型症状，部分患者无明显不适，仅为意外或体检时发现。

PAP发病机制尚不明确。肺泡表面活性物质在降低液气界面张力，防止呼气末肺泡塌陷方面起重要作用。成人PAP主要是由肺泡巨噬细胞功能受损导致的肺泡表面活性物质稳态被破坏所致，而GM-CSF可调节肺泡巨噬细胞成熟，从而促进肺泡表面活性物质降解。根据肺表面活性物质在肺内积累机制的不同，PAP可分为先天性、自身免疫性和继发性3类。其中约90%为自身免疫性，主要机制为体内产生GM-CSF抗体，导致GM-CSF对巨噬细胞的作用被削弱。继发性PAP可继发于血液系统疾病、感染、吸入粉尘(灰尘、铝钛、二氧化碳、面包粉、氯、汽油、塑料、油漆烟雾)、药物或者医源性因素。本研究中的患者无PAP相关基础疾病，5例患者有职业吸入暴露史。既往研究^[4]显示26%的自身免疫性PAP患者有职业吸入暴露史；而在另一项研究^[5]中职业吸入暴露比例高达48%。一项前瞻性研究^[6]观察到自身免疫性PAP患者中34.2%有职业吸入暴露史，职业吸入暴露相关非自身免疫性PAP患者的临床特征、动脉血气、肺功能、胸部高分辨CT特征与自身免疫性PAP患者相比具有显著差异，且有职业吸入暴露史的PAP患者GM-CSF抗体滴度更低，具体机制尚不清楚。遗传性PAP则被认为是因编码GM-CSF受体或表面活性物质的基因突变所致，如GM-CSF受体α亚基(GM-CSF receptor alpha subunit，CSF2RA)和GM-CSF受体β亚基(GM-CSF receptor beta subunit，CSF2RB)基因。

PAP的实验室检查指标无特异性。本研究中11例患者部分自身免疫抗体筛查阳性，尽管部分抗体特异性低或滴度低，结合临床尚无法诊断结缔组织疾病，但PAP已被证实与自身免疫性疾病关系密切，包括血管炎^[7]、系统性红斑狼疮^[8]、类风湿关节炎^[9]等。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。Seymour等^[10]回顾410例PAP患者，其中1.7%可能合并自身免疫疾病或者自身免疫疾病相关血清学抗体阳性。Inoue等^[4]回顾分析的212例PAP患者中有3例合并其他自身免疫疾病(多发性肌炎、血管炎、自身免疫溶血性贫血)，但患者存在自身免疫疾病抗体阳性的比例高。自身免疫疾病抗体阳性易干扰疾病的诊断和治疗，需仔细鉴别，同时也需要对该结果进行动态复查，PAP与其他自身免疫疾病之间是否存在共同的发病机制需要更深入的研究。此外，多种生物标志物，如II型肺泡表细胞表面抗原6、表面活性蛋白A、表面活性蛋白D、癌胚抗原及乳酸脱氢酶在PAP患者中均显著升高，且与疾病严重程度相关^[4]；但这些标志物的灵敏度和特异度尚未被证明。IgG抗体、GM-CSF抗体检测灵敏度及特异度均较高，且具有快捷、简便、无创的优势，可作为诊断PAP的手段之一，研究^[11]显示GM-CSF抗体诊断PAP的灵敏度高达100%，显著高于TBLB及肺泡灌洗液细胞病理学检查。因本医疗机构内尚未能完善GM-CSF抗体检测，故本研究中仅1例患者同意外送标本行GM-CSF抗体检测，其结果支持PAP的诊断。该血清学指标对于严重低氧或因其他心肺疾病而不能耐受有创检查的患者明确诊断尤为重要，同时可避免因取材部位及操作者熟练程度不同而对活检结果产生影响。

胸部高分辨CT的特征性改变对PAP的诊断具有重要意义。本组16例患者具有典型PAP影像学改变，既往研究^[12]显示铺路石征可见于83%的PAP患者，结果高于本研究，可能与本研究病例数较少有关。在继发性PAP中，铺路石征不常见，病变分布更广泛，而肺纤维化、胸腔积液、淋巴结肿大则更少见，提示可能存在其他疾病。对于影像学表现不典型的患者，需要提高对PAP的认识。

目前，确诊PAP常用的检查方法包括TBLB、经皮肺穿刺、外科胸腔镜等。本研究中有22例患者行TBLB，阳性率为95%。沈盼晓等^[13]报道104例PAP诊断方法中，TBLB阳性率为97.8%，充分说明TBLB仍是诊断PAP的首选方法。本组1例出现假阴性，与病变范围小，靠近外周有关，该例患者通过经皮肺穿刺检查后确诊。另1例患者经支气管镜冷冻肺活检明确诊断。Hetzel等^[14]于2008年将冷冻肺活检引入呼吸病学，目前已被用于间质性肺疾病、肺部肿瘤的诊断及肺移植后的检测。通过冷冻肺活检获取的标本大，肺泡组织多，确诊率高。目前尚无高质量研究证明经支气管镜冷冻肺活检与其他肺活检方法的优劣，仍需要更多循证医学证据来评估经支气管镜冷冻肺活检对PAP的诊断价值及安全性。

WLL治疗仍是PAP的经典治疗方法，其优点在于效果显著，疗效维持时间长；若无此医疗条件也可以选择在支气管镜下行分段肺泡灌洗术，此方法操作时间短，并发症少，但可能出现灌洗不彻底的情况，影响疗效。本组所有患者接受支气管镜下分段肺泡灌洗术，对部分符合指征的患者均建议其在外院接受WLL治疗，经随访，治疗有效。随着对PAP发病机制的了解，对于GM-CSF抗体阳性的PAP患者亦可采用外源性替代治疗，荟萃分析^[15]结果显示采用GM-CSF治疗的免疫性PAP患者有效率为59%，且吸入GM-CSF(76%)优于皮下注射GM-CSF(48%)。在最新的随机双盲安慰剂对照临床研究^[16]中，吸入GM-CSF可显著改善治疗组的肺泡动脉氧分压差。对于行WLL效果欠佳的自身免疫性PAP患者，采用GM-CSF雾化吸入治疗安全有效^[17]；但目前仍缺乏大规模随机对照试验验证单纯使用GM-CSF雾化吸入治疗与联用WLL治疗的效果。

综上所述，PAP的临床症状无特异性，对其影像学和病理学特征的掌握可以减少误诊、漏诊。PAP预后较好，WLL是经典且有效的治疗方法，新的外源性药物替代治疗也显示出良好的疗效和安全性。

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

Funding Statement

国家重点临床专科建设项目(2012-650)；国家自然科学基金(81800043)；国家重点研发计划(2016YFC0901502)。

This work was supported by the National Key Clinical Specialty Construction Project (2012-650), the National Natural Science Foundation (81800043), and the National Key Research and Development Program (2016YFC0901502), China.

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202102156.pdf