创伤后骨髓炎的诊治进展

Abstract

Post-traumatic osteomyelitis is one of the most common disorders of bone infection, which is secondary to open fracture caused by machinery injury, traffic accident, and it is also the main manifestation in the postoperative infection of open fracture. After trauma, bacteria invade bone tissue and reproduce rapidly in large quantities, which easily leads to osteomyelitis. Patients are often complaint of pain at the affected limb, loss of function, or even amputation due to deteriorated infection, resulting in loss of labor capability and poor quality of life. Because the diagnosis and treatment are not timely and standard, the treatment for post-traumatic osteomyelitis is often delayed, resulting in the difficulty of clinical cure. It also makes patients and their families bear a serious financial burden. However, the diagnosis and treatment for this disease is difficult for orthopedic physicians. In recent years, imaging methods (such as CT and MRI) combined with immune techniques have significantly improved the diagnostic accuracy and early diagnosis ability. The application of new diagnostic technologies (such as gene chip and second-generation sequencing) also makes the diagnosis more convenient and sensitive. The novel reconstruction and repair surgery (such as Ilizarov technology and Orthofix LRS technology) provides new treatment direction for orthopedic surgeons and patients.

创伤后骨髓炎(post-traumatic osteomyelitis，PTO)是骨感染最常见的形式之一^[1]，多继发于机械损伤、交通意外等造成的开放性骨折，也是开放性骨折术后感染的主要表现形式。严重外伤或手术无菌操作不规范，细菌可侵入骨组织并大量繁殖，导致骨髓炎的发生^[2]。患者常表现为患肢肿痛、窦道及死骨形成，甚至因病截肢、致残，造成劳动能力丧失，生活质量降低。骨髓炎可由于诊断与治疗上的不及时导致感染慢性化^[3]。相对于急性骨髓炎，慢性骨髓炎缺乏典型炎症的症状、体征及血清学指标改变，更加依赖穿刺活检及影像学检查。同时，由于感染慢性化导致炎症反复发作，患肢常有肌肉萎缩、病理性骨折、肢体挛缩畸形，此时需要以骨及软组织重建为主的手术治疗，加大了临床治愈的难度，也使得患者背负沉重的经济负担。因此，PTO的诊断、治疗及预后是骨科医师关注的难点。

1. PTO的诊断

1.1. PTO的非影像学检查

及早发现感染灶是PTO治疗成功的关键所在。在疾病早期，与其他急性炎症类似，PTO可表现出局部红肿热痛、功能受限、发热的症状与体征，临床上可通过这些症状、体征来辅助PTO急性期的诊断。然而感染慢性化后，PTO的典型炎症症状与体征可逐渐不典型^[4]，容易导致误诊与漏诊。随着疾病进展与感染慢性化，部分患者可出现与骨组织或内置物相通的瘘管、窦道和死骨排出等临床表现，结合外伤或手术史，可对PTO的诊断起提示作用^[5]；部分患者也可在术中发现内固定周围有脓液而确诊^[6]。

血清学中白蛋白、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、白细胞介素-10(interleukin 10，IL-10)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等生化、免疫学指标及外周血WBC升高都可以为PTO的诊断提供依据，其中开放性骨折患者围手术期CRP及白蛋白的动态变化，尤其是术后第1天CRP显著升高或术后第4天白蛋白显著降低，对于PTO的发生有良好的预测价值，因此CRP与白蛋白可作为PTO早期诊断与预防的重要指标^[7]。除此之外，血清PCT在PTO的早期诊断中也有重要价值，其在健康情况下水平极低，在机体发生全身性细菌感染时显著上升，且在体内外稳定性均较高，具有作为PTO急性期观察指标的潜力^[8]。但值得指出的是，这些血清学指标缺乏良好的特异度与灵敏度，在感染慢性化后意义进一步下降，在某些情况下甚至无法为诊断提供有效的帮助^[9]。骨组织活检与骨髓细菌培养是诊断的金标准^[10]，在超声引导下进行局部软组织脓肿及骨膜下分层穿刺是常用的取样手段^[11]。但由于取样困难和生物膜的存在，该种检查假阳性率偏高，据报道可达40%^[12]。因此该方法需要采取多点取样，同时与其他诊断手段相结合以降低误差^[12]。除了常规细菌培养的方法，目前一系列分子生物学方法如基因芯片技术、二代测序技术等直接检测细菌核酸水平，对于PTO的诊断也有重要的意义，较之常规细菌培养具有快速、灵敏度高的优点^[13]。

1.2. PTO的影像学检查

影像学检查在PTO的诊断中占有重要的地位，常用的手段包括X线平片、CT、MRI、三相骨显像(three-phase bone scan，TPBS)、WBC显像和氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描显像(FDG-PET)^[14-15]。

X线平片与CT作为运动系统常规影像学检查手段，能够清楚地显示病变区域软组织的肿胀、骨质破坏、骨膜反应和死骨形成，在评估骨折移位与复位、骨质破坏与愈合和金属内固定位置等方面具有良好的作用。但对于PTO的早期诊断，X线影像学表现存在一定的滞后性。在起病后14 d内(疾病早期)，X线检查常难以发现病变，如若患者疾病期间使用抗生素治疗，那么X线影像学表现出现的时间可延至1个月后^[16]。MRI对于感染的识别具有前两者所不具备的优势，其对水分子变化敏感，能更早地发现组织的病变，并能通过观察炎症累及的范围与软组织炎症反应的程度来合理分期，具有较高的早期诊断价值^[17]，且在感染慢性化后对与骨肉瘤及骨样骨瘤的鉴别诊断有较出色的价值^[18]。近年来有研究人员^[19]利用IL-13r2靶向金属富勒烯磁共振成像探针，通过过表达的IL-13r2受体检测小鼠胫骨PTO，该实验将免疫学技术与MRI结合，为MRI在PTO临床检测上的应用开辟了新的路径。然而，由于临床上开放性骨折治疗常用的内固定为金属材质，影像学结果常容易被伪影干扰，使得MRI在PTO的诊断上受到影响^[20-21]。

骨感染发生时，骨代谢改变常早于解剖学改变。因此当怀疑肌肉、骨骼感染时，TPBS可作为第一筛查工具，它使用^99mTc偶联的二磷酸盐(MDP)为骨显像的放射性药物，这些药物可在代谢活跃区选择性聚集于骨矿物基质表面，由此显示成骨细胞的代谢活力。在显像过程中，骨组织代谢活动增加、血管增多往往提示PTO的发生^[22]。^99mTc-HMPAO标记的WBC显像与^99mTc-MDP TPBS比较有相近的敏感性和更高的特异性，但其局限性在于对中轴骨的诊断特异性低于四肢骨，且在WBC减少症患者中应用特异性较差^[23]。FDG-PET是一种相对快捷的全身成像手段，可用于检测全身多处病灶。其缺点是新近的骨折和金属固定物的存在可能会降低FDG-PET的准确性，因为FDG在发生炎症反应的部位摄取会增加^[24]。

总而言之，在诊断PTO时，应当充分利用不同检查手段的优势，合理地对各种手段进行综合分析，从而提高PTO诊断的准确性和敏感性，以便及早治疗。

2. PTO的治疗

PTO的治疗原则为局部彻底清创、有效的抗感染治疗、利用外科手术完成骨与软组织的重建。急性炎症期的治疗以充分引流、减轻感染症状且防止感染慢性化为主要目的，而慢性炎症期的治疗以坏死及感染组织的清除和软组织及骨组织重建为主要内容。在患肢感染严重且保肢治疗风险较大时可实施截肢手术。

2.1. 局部彻底清创

局部微生物的大量繁殖需要一定的生存环境，因此彻底清除局部感染病灶处坏死组织和异物可以阻止适宜微生物生长的环境形成，是PTO治疗中必不可少的重要环节^[21]。对于创面清理，目前认为应积极清除局部的坏死骨组织和软组织及感染慢性化后形成的窦道等。对于内固定物的处理存在不同的观点。Hogan等^[25]认为清创边界需达到正常骨组织与软组织边界5 mm以上，同时金属内固定也必须拆除，因其表面可形成细菌生物膜，导致抗生素难以控制的感染。而目前国内专家共识指出：骨感染后内固定的拆除与否应依据病情确定，感染2周以内的急性期患者在骨折复位固定良好、感染控制稳定的情况下应尽可能保留，感染2周以上的迁延期及慢性期患者仅在复位固定良好、感染控制稳定且有良好软组织覆盖时保留内固定，慢性期患者骨折已愈合时应取出内固定^[6]。持续负压引流技术可促进创面愈合，改善局部血液循环^[26]，对于清创后伤口的预后有积极作用，也有利于在清创基础上进行抗感染治疗及手术重建^[27]。马力等^[28]在利用负压封闭引流技术治疗PTO的同时合用糜蛋白酶，结果显示在保证引流和控制感染等方面表现良好，对疾病预后产生了积极作用。总之，感染局部的彻底清创是整个PTO治疗过程中的基石。

2.2. 抗感染治疗

有效的抗生素应用对于PTO的治疗至关重要，也与疾病进展的控制和预后的改善密切相关^[29]。研究^[30]表明PTO病灶感染的复杂化可导致患者截肢率升高。这与细菌耐药日趋严重有关。依据细菌耐药特点选择敏感抗生素成为了PTO抗感染治疗环节中的关键。邱旭升等^[31]的研究表明：金黄色葡萄球菌仍是PTO感染的首要菌株，但广泛耐药的鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等也成为了院内感染的重要病原菌。检出菌中鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌对亚胺培南敏感性最高，对头孢他啶耐药最严重；而金黄色葡萄球菌对青霉素耐药严重，但对万古霉素、利奈唑胺100%敏感。因此，在治疗PTO时我们应当利用细菌培养及药敏试验的结果合理使用敏感抗生素。对革兰氏阳性菌感染的患者首选万古霉素，而革兰氏阴性菌感染推荐使用泰能，与此同时，还应关注抗生素在骨组织中分布的浓度，在治疗常规细菌感染时也要兼顾厌氧菌。总之，在目前耐药菌株显著增加的背景下，需要制订行之有效的个体化抗感染治疗方案，必要时联合用药。

2.3. 骨与软组织的重建与修复

2.3.1. 游离骨移植与皮瓣移植

目前游离骨移植的主要手段有自体或同种异体游离骨移植术等，其中自体骨移植具有易获取、骨传导性良好和骨诱导性高的优点，不存在免疫排斥及移植所带来的传染病播散风险，在临床上已经广泛应用^[21]。自体骨移植又分为带血运与不带血运的骨移植，二者各有优劣。其中带血运骨移植有再血管化和创口愈合较快的优势，但对手术条件要求较高，需要考虑血管蒂吻合情况的影响；不带血运骨移植则不需要考虑上述问题，手术条件要求相对较低，远期效果较好^[32]。有研究^[33]认为单纯骨移植的骨愈合周期较长，且有较高的植骨吸收的风险，影响治疗效果。故目前多采用自体松质骨联合富血小板血浆^[34]或联合骨髓干细胞^[35]的治疗方法，较之单纯骨移植提高了骨折愈合率，缩短了骨愈合时间。

PTO患者行开放性骨移植术后恢复较慢，继发感染的风险也较高，尤其伴有骨、关节、肌腱、神经、血管暴露者需要及早进行皮瓣移植等方式进行局部软组织的修复^[36]。周世强等^[37]采用松质骨移植与封闭植皮的手段治疗PTO，取得了创面愈合快、继发感染率低等优良疗效。与目前临床上其他皮瓣修复的方法如游离皮瓣、带蒂皮瓣相比，穿支血管筋膜蒂皮瓣有血运供应良好、供区血管神经等组织保留较好的特点^[38]，在临床软组织修复领域具有相当广泛的前景，如汤玉泉等^[39]采用旋股外侧动脉降支嵌合穿支皮瓣治疗胫骨PTO患者，获得了满意的效果。

2.3.2. Ilizarov技术

在PTO患者发生大段骨组织坏死时，采用骨移植的方式进行治疗难免遇到取材受限的瓶颈，尤其是胫骨PTO并发大段骨组织坏死时，常规的自体松质骨移植的可行性大大降低，而此时Ilizarov技术得到了施展拳脚的舞台。该项技术的基本操作是保留骨膜和髓质血管的骨皮质进行截骨，人工构造一个微骨折从而启动骨痂愈合过程，同时采用外固定支架固定患肢，随着时间的推移，在持续稳定的牵张与应力作用下，骨组织与局部软组织得以再生，直至填充缺损^[21]。朱安礼等^[40]和王顺利等^[41]的研究显示：Ilizarov技术在治疗胫骨PTO伴骨缺损时，可明显缩短愈合时间，且在感染控制和患肢功能改善方面具有优越性。当然，Ilizarov技术也存在钉孔感染、固定钉松动、关节僵硬和骨折移位等并发症^[42]，这往往需要骨科医师细致认真地操作和积极地随访管理来减少并发症。

2.3.3. 带血管游离腓骨移植技术

带血管游离腓骨移植技术适用于发生较大部分骨组织缺损的PTO患者。该项技术通过在同侧或对侧截取合适长度的腓骨节段及其皮瓣，以克氏针或者空心螺钉固定于缺损的骨槽内，腓骨瓣上软组织则填塞于缺损的死腔内，最后吻合腓骨瓣与创伤处健康的营养血管，并以外固定架固定^[43]。Ren等^[44]的研究表明：带血管蒂腓骨游离移植能有效修复感染骨，改善骨缺损部位的血供，有助于控制感染。这对于软组织条件差或血管供血不足的感染性骨缺损，尤其是缺损长度较长的PTO患者，是一种可行、有效的治疗方法。但与Ilizarov技术相比，其对术者显微手术的能力和患者对显微手术的承受能力有较高要求，且术后再骨化时间较长，因此应结合具体情况来选择合适的治疗手段^[43-44]。

2.3.4. Orthofix LRS技术

由于Ilizarov技术使用的环形外固定架常导致患者不适，故研究人员开发出了Orthofix LRS技术来改善其缺点^[45]。与Ilizarov技术不同，该项技术采用单轨外固定架而非环形外固定架，从而克服了前者存在的环形固定架操作繁琐、体积偏大和不利于患者长期护理与康复训练等缺点^[46]。Yilihamu等^[47]的研究表明：与Ilizarov技术的环形外固定器相比，Orthofix LRS具有应用简捷、佩戴方便、对患者生活方式的负面影响小、术后并发症少，患者关节功能恢复优，患者满意度较高等优点。但Orthofix LRS的费用较高，因而需要结合患者经济条件综合制定最合适的个体化方案。

2.3.5. Masqulet技术

该技术的机制为利用假膜诱导新骨再生。手术分为两个阶段：第一阶段即利用骨水泥对骨组织缺如部分进行填充，充分包裹骨折断端以诱导假膜形成；第二阶段即于填充6~8周，将自体松质骨植入由假膜包裹的软组织包壳中，促进骨骼重建^[48]。汪小华等^[49]的研究显示：采用Masqulet技术治疗PTO，可以取得满意疗效，尤其在治疗大段骨组织缺损的患者时，优势较为明显。但值得注意的是，Wang等^[50]的研究提示：Masqulet技术容易面临感染复发的风险，其反复的手术操作、一期内固定的存在都是重要的风险来源。因此，高质量的围手术期护理对于降低Masqulet手术继发感染风险、促进创口愈合非常关键^[51]。

3. 展 望

PTO的治疗是一个复杂而艰巨的过程，尤其发生在长骨及存在大面积软组织缺损的患者，尽管进行了一系列修复治疗，其症状仍难以完全缓解^[52]。较长的治疗周期和修复手术中皮瓣移植及外固定器材高昂的价格往往给患者带来较重的经济负担^[53-54]。当然，目前也有许多改善疾病预后的新方法问世，如Fosco等^[11]认为利用细菌的荚膜抗原对机体进行主动免疫刺激，能对慢性骨髓炎的治疗产生积极效果并改善预后。Zhao等^[55]研究表明IFN-γ+874 t/a多态性可能增加PTO的易感性。Wagner等^[56]研究发现：在PTO小鼠模型中，通过调节NF‐κB信号通路，骨和成骨细胞的形成增加，而破骨细胞的形成减少，这对于感染后骨缺损再生能力的恢复有重要意义，有利于改善PTO的预后。王雷等^[57]报道负载克林霉素的硫酸钙联合林可霉素注射液治疗PTO的临床疗效良好，这类载体对新骨的生长有积极作用，且具有较好的生物相容性，能够在人体内降解吸收，不易给周围组织带来炎症和异物反应，在充当骨组织缺损充填材料的同时，也承担抗生素载体的角色，具有良好的应用前景。除此之外，中医药在PTO的治疗过程中也有一定的潜力，如郭峭峰等^[58]研究表明：利用五味消毒饮加减与常规西医治疗手段相结合，较之常规手术治疗，能加速症状的改善，提高PTO的治愈率和患者的生活质量。值得一提的是，尽管目前PTO修复手术方法已经逐渐成熟，但PTO外科修复与固定器材的缺点仍然需要解决^[53]，这也将成为广大临床与科研工作者探索的方向。

作为一种继发于各种开放性骨折及其手术的骨组织感染性疾病，PTO常由于诊断困难而发生感染的慢性化，继而导致截肢等不良结局。因此，在基于患者临床症状、体征及血清学指标的基础上，结合基因芯片等生物学技术和各种影像学检查手段有助于提高疾病诊断的准确度与灵敏度，对疾病早期的治疗意义重大。骨科医师应当依据个体化原则，为患者选择最佳的治疗方案。随着科学研究的深入，我们相信，未来PTO的诊断与治疗水平会有更长足的进步，患者截肢等不良预后的发生率将大大降低。

基金资助

湖南省自然科学基金(2018JJ2590)。

This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province of China (2018JJ2590).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2021111290.pdf